CN1615125A - 与液体酸接触时能够产生二氧化碳的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种固体制剂，特别涉及一种当其与液体酸接触时能够以稳定速率产生CO2气体的小球型制剂。本发明的小球型制剂其特征在于该小球的制备包括如下步骤：通过将包括主要含量的碳酸钠(Na2CO3)、较小含量的凝胶和附加较小含量的几乎不与该酸发生反应的合成树脂的组合物挤压成型而制备小球；用几乎不与该酸发生反应的树脂涂覆所述小球；及在该小球中心形成凹穴或孔洞。本发明还涉及一种当其与液体酸接触时能够以稳定速率产生CO2气体的小球型制剂的制备方法。

Description

与液体酸接触时能够产生二氧化碳的固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种固体制剂，尤其是一种小球型制剂，其通过与酸的反应能够以稳定的速率产生CO2气体。特别地，本发明涉及一种小球型制剂，当其与液体有机酸接触时能够以稳定的速率产生CO2气体，并可通过如下方法制备：通过将包括主要含量的碳酸钠(Na2CO3)、较小含量的凝胶和附加较小含量的几乎不与该酸发生反应的合成树脂的组合物挤压成型而制备小球，用几乎不与该酸发生反应的树脂涂覆该小球，及在涂覆后的小球中心形成凹穴或孔洞。本发明还涉及一种制备小球型制剂的方法。
背景技术
韩国专利申请第2000-63790和2000-42128号及要求上述两件申请为优先权的国际申请第PCT/KR00/01530号(国际公布号WO 02/11791 A1)中公开了一种便携式液体供应装置，其用于在每单位时间和长时间内以稳定的量向患者持续注射药物，从而治疗特定疾病，在此引入这些申请的全部内容作为参考。为在每单位时间和长时间内以稳定的量持续注射药物，患者应该住院或待在家里。这对患者及其家庭而言造成了经济上和物质上的不便。因此，为消除这种不便并使患者得到长时间的治疗，上述的专利申请公开了一种改良的便携式液体供应装置，其能以稳定的速率注射药物。
在这种液体供应装置中，关键是在预定的时间内以每单位时间稳定的量持续注射药物。上述专利申请公开和提出的液体供应装置是以稳定的速率注射药物的装置，其中活塞是利用机械驱动或者以稳定速率产生的气体作用而被推动的。
用于通过产生气体来推动活塞的装置是一种可以使分别存储的固体和液体物质相互接触并发生反应而从中产生气体的装置。特别地，该固体物质由碳酸氢钠(NaHCO3)和溴化钾(KBr)组成；或由碳酸氢钠、凝胶和少量的滑石组成。该液体物质由L-酒石酸(C4H6O6)溶液组成。它们相互反应产生CO2气体，然后产生的气压推动活塞运动。
然而，上述专利申请中公开的装置不容易使气体(即通过固体和液体物质的相互反应而产生的CO2气体)的生成量持续保持在初始值，也不容易随后持续控制和保持气体的生成速率。
发明内容
综上所述，本发明意图解决现有技术中的上述问题。本发明的一个目的是提供一种新型可产生CO2气体的固体制剂，其能够在预定时间内通过与酸发生反应以稳定的速率产生CO2气体。
本发明的另一个目的是提供一种固体制剂，其被制备成在制剂中心具有凹穴或孔洞的小球型，从而在预定的时间内以稳定的速率产生CO2气体。
本发明的另一个目的是提供一种制备小球型制剂的方法。
本发明的另一个目的是提供一种通过使依照本发明制备的小球型制剂与液体酸发生反应从而在预定的时间内以稳定的速率产生CO2气体的方法。
为实现上述目的，本发明提供一种小球型制剂，当其与液体有机酸接触时能够以稳定的速率产生CO2气体，也提供制备该小球型制剂的方法，其中该小球型制剂通过如下方法制备：通过将包括主要含量的碳酸钠(Na2CO3)、较小含量的凝胶和附加较小含量的几乎不与该酸发生反应的合成树脂的组合物挤压成型而制备小球，用几乎不与该酸发生反应的树脂涂覆该小球，及在涂覆后的小球中心形成孔洞。
依照本发明的第一方面，提供一种小球型制剂，当其与酸接触时能够以稳定的速率产生CO2气体，该小球型制剂可通过如下方法制备：通过将包括主要含量的碳酸钠(Na2CO3)及较小含量的凝胶的组合物挤压成型而制备小球，用几乎不与该酸发生反应的树脂溶液涂覆该小球一次或多次，及在涂覆后的小球中心形成凹穴或孔洞。
在该小球型制剂中，碳酸钠(Na2CO3)作为构成小球的组合物的主要组分，并是一种可与酸反应而产生CO2气体的物质。例如，碳酸钠与作为产生CO2气体的酸的柠檬酸相互间的反应，可以用如下化学式表示：
Figure A0282708800091
优选通过将纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的轻苏打和重苏打按50∶50的比例相混合而制备碳酸钠。除了用作食品添加剂的轻苏打和重苏打以外，其它用途的轻苏打和重苏打也可用来通过与酸反应而制备CO2气体。然而，由于它们被用于便携式液体供应装置中，并按照与本发明优选实施例相同的方式在预定时间内向患者注射药物，所以考虑到安全的原因优选使用用作食品添加剂的轻苏打和重苏打。使用轻苏打和重苏打的混合物作为碳酸钠可使其很容易与作为固体制剂另一组分的凝胶相混合。因为凝胶的颗粒大，所以如果使用仅含有轻苏打的碳酸钠就不能得到均匀的混合物。
在小球型制剂中，凝胶具有接触水分时可吸水并膨胀的特性。因此，在小球与酸反应产生CO2气体的过程中，凝胶吸收酸中的水分并且在小球内部膨胀。膨胀的凝胶填补了小球内部由于与酸发生反应产生CO2气体而溶解掉的碳酸钠所占据的空间。由于凝胶的作用，即使形成于小球中产生气体的孔洞其尺寸随反应持续进行而逐渐增加，但小球内碳酸钠与酸的接触面积仍能保持在基本上稳定的水平。所以，尽管反应在预定的时间内持续进行，但每单位时间内产生的CO2气体量也能保持稳定。本发明者发现凝胶是起到这种作用的合适物质。然而，本发明不限于此。本领域所属技术人员很容易理解，如果存在其它种类的具有与凝胶一样也具有吸水膨胀但不与酸或构成小球的其它物质起反应的特性的赋形剂，那么这种赋形剂也可作为构成本发明小球的组分，从而达到与凝胶相同的目的。
至于凝胶，使用颗粒尺寸为30目或更小的凝胶，优选为50-100目的凝胶。如果凝胶的颗粒尺寸大于以上范围，那么凝胶将过度膨胀并会阻碍碳酸钠与酸的接触，而这种接触是产生高于预定水平量的CO2气体所必须的。因此由于顺利产生CO2气体遇到困难，所以每单位时间产生的CO2气体量可能会小于预期值。相反地，如果凝胶的颗粒尺寸小于以上范围，那么凝胶吸水膨胀后将不足以填充小球内部的空间。综上所述，由于碳酸钠与酸的接触面积可能逐渐增加，所以每单位时间产生的CO2气体量也会逐渐增加。
制备小球制剂的小球组合物优选含有450-550重量份的重苏打、450-550重量份的轻苏打和10-20重量份的凝胶。更特别地，其含有500重量份的重苏打、500重量份的轻苏打和20-30重量份的凝胶。
如果凝胶的含量超过以上范围，那么当小球与酸反应时，凝胶将过度膨胀，从而将阻碍小球内的碳酸钠与酸的反应。相反地，如果凝胶的含量低于以上范围，那么当小球与酸反应时，小球内的凝胶会溶解流失，从而将无法保持小球为适合的形状。综上所述，由于碳酸钠迅速与酸发生反应，所以每单位时间内不能产生稳定量的气体。此外，如果凝胶的含量非常大，那么将难于将凝胶与其它组分均匀混合。
通过在比例范围内调整重苏打、轻苏打和凝胶的组成比例，可以控制它们与酸接触时每单位时间内CO2气体的生成量。即如果在上述范围内提高轻苏打和重苏打的量，而凝胶的量固定，那么每单位时间内CO2气体的产生量将会增加。相反地，如果凝胶的组成比例提高，而轻苏打和重苏打的含量固定，那么每单位时间内CO2气体的产生量将会减少。
各组分在使用时以粉末状形式充分混合。可以用本领域已知的各种方法很容易地将各组分相互混合。尤其是通过用V型搅拌机等将它们充分搅拌约5分钟至1小时，优选约10-30分钟，从而可以很方便地将其混合。
通过与由上述组分组成的小球型制剂发生反应而能够产生CO2气体的酸包括任何种类的酸。然而，为将其应用在如上所述的用来向人体注射药物的便携式液体供应装置中，优选的酸是有机酸，如L-酒石酸或柠檬酸。然而，用于本发明小球制剂中的酸不限于此。
本发明的小球是通过将上述组分以上述的优选比例混合并将其混合物挤压成型而制成的。为制作小球型制剂，挤压成型操作可以运用已知方法并使用本领域所属技术人员公知的成型机来进行。优选地，挤压成型操作是通过成型机将混合物成型约5-10秒，优选约为8秒，并挤压约3秒来进行的，该成型机的使用温度范围约为100-150℃，其使用功率为15吨(125kg/cm2)。
尽管用这种挤压成型方法制备的小球通常是圆柱形，但优选将小球的上下表面或一个表面制成拱形的光滑曲面。这是为防止其后在小球中形成凹穴或孔洞时对小球的损坏。然而，小球的形状不限于圆柱形。本领域所属技术人员能够依据每单位时间内所需要的CO2气体的生成量来适当地改变和调节小球的形状和尺寸。
为制备本发明的小球型制剂，用上述方法制成小球后再用几乎不与酸发生反应的树脂溶液来涂覆。几乎不与酸发生反应的树脂包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)树脂、聚乙酸乙烯酯(PVAC；氯乙烯和醋酸乙烯酯的缩合物)树脂和聚苯乙烯(PS)树脂，这些树脂特别适用于通过延缓初始反应时间，从而在小球产生CO2气体之前将反应延缓预定时间，尽管小球会与酸发生反应。此外，就几乎不与酸发生反应或延缓与酸反应的时间的树脂而言，聚氨酯基树脂、硅基树脂、改性的硅基树脂、聚硫化物基树脂和丙烯酸乳液基树脂等也是公知的。然而，本发明不限于此。本领域所属技术人员能够根据其目的和效果选择应用适当种类的树脂。
这些树脂是固体树脂，因此可以在用适当的溶剂将其溶解成预定的浓度后再使用。尽管甲苯可以作为适当的溶剂被采用，但本发明不限于此。
将树脂溶解在适当的溶剂中，其后将小球浸泡在树脂溶液中，或者将树脂溶液喷溅在小球上，从而用树脂溶液来涂覆小球。为使小球型制剂能够以稳定的速率产生CO2气体，优选通过重复涂覆步骤和干燥步骤而将涂覆操作进行一次或多次。在将小球涂覆一次或多次的情况下，每次涂覆步骤可以用相同种类的树脂溶液，也可以用不同种类的树脂溶液。树脂溶液的干燥操作可以在低温干燥箱等中在预定时间内完成。
在涂覆后的小球中形成有可产生CO2气体的凹穴或孔洞。凹穴可以形成在小球的一面或两面中心处。可以从小球的顶部到底部一次穿过小球形成孔洞。然而，在小球的挤压成型过程中，为使小球能够容易地从成型机上释放下来，通常优选在成型机底部表面中心形成有突起，从而能够在成型后的小球中预先形成从球底中心延伸至小球内预定位置的凹陷。因此，在小球中形成有凹陷的情况下，小球被从其顶部钻孔通到预先形成的凹陷顶部，从而形成穿过小球中心的孔洞。可选择地，小球可被从其顶部向下钻孔，但所钻凹穴没有与凹陷顶部接触，从而形成凹穴。
尽管所形成的凹穴或孔洞其尺寸优选约占小球直径的1/20-1/3，但并不限于此。本领域所属技术人员可以理解，能够依据每单位时间内所需要的CO2气体生成量来调节孔洞或凹穴的形状和尺寸。在小球底部预先形成有凹陷的情况下，通常形成的凹陷其直径从小球底部至顶部逐渐减小。此时，优选从小球顶部所钻的孔洞其直径与凹陷顶部直径相近。
此外，在成型小球时预先在小球底部形成有凹陷的情况下，因为小球用几乎不与酸发生反应的树脂溶液所涂覆，而且小球从其顶部钻孔以形成凹穴或孔洞，所以用来构成预先形成的凹陷的内壁表面处于一种被几乎不与酸发生反应的涂覆溶液所涂覆的状态，而形成于涂覆操作之后的凹穴或孔洞上部的内壁表面没有被涂覆溶液所涂覆。所以当与酸接触时，从在小球顶部形成的凹穴或孔洞上部的内壁表面产生CO2气体，而从小球底部所形成的凹陷的内壁表面几乎不与酸发生反应，从而不能产生CO2气体，而仅作为主要由孔洞上部所产生的CO2气体的溢出通道。用这种方法形成凹穴或孔洞，能够控制CO2气体的产生量，并且可使CO2气体平稳流动。此外，可以理解，通过调节预先形成的凹陷的深度及凹穴或孔洞上部的尺寸可以控制每单位时间CO2气体的生成量。
依照本发明的第二方面，提供一种小球型制剂，当其与酸接触时能够以稳定的速率产生CO2气体，该小球型制剂可通过如下方法制备：通过将包括主要含量的碳酸钠(Na2CO3)、较小含量的凝胶和几乎不与酸发生反应的树脂的组合物挤压成型而制备小球，用几乎不与该酸发生反应的树脂溶液涂覆该小球一次或多次，及在涂覆后的小球中心形成凹穴或孔洞。
至于用来制备小球型制剂的小球组合物的各组分的组成比例，该组合物优选包括构成碳酸钠的450-550重量份的轻苏打和450-550重量份的重苏打、10-40重量份的凝胶和50-120重量份的几乎不与酸发生反应的树脂。更优选地，该组合物包括500重量份的轻苏打、500重量份的重苏打、20-30重量份的凝胶和60-100重量份的几乎不与酸发生反应的树脂。
依照本发明第二方面所述的小球型制剂与依照本发明第一方面所述的小球型制剂的不同之处在于，构成小球的组合物除了碳酸钠和凝胶外还含有几乎不与酸反应的树脂。如上所述，几乎不与酸发生反应的树脂包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)树脂、聚乙酸乙烯酯(PVAC；氯乙烯和醋酸乙烯酯的缩合物)树脂和聚苯乙烯(PS)树脂、聚氨酯基树脂、硅基树脂、改性的硅基树脂、聚硫化物基树脂和丙烯酸乳液基树脂等。尽管优选的是PMMA树脂，但本发明不限于此。
通过在比例范围内调整重苏打、轻苏打、凝胶和几乎不与酸发生反应的树脂的组成比例，可以控制它们与酸接触时每单位时间内CO2气体的生成量。即如果在上述范围内提高轻苏打和重苏打的量，而凝胶和几乎不与酸发生反应的树脂的量固定，那么每单位时间内CO2气体的产生量将会增加。相反地，如果凝胶和几乎不与酸发生反应的树脂的组成比例提高，而轻苏打和重苏打的含量固定，那么每单位时间内CO2气体的产生量将会减少。
通常有两种方法用来将几乎不与酸发生反应的树脂与构成小球的其它组分混合。第一种方法是将粉末状的树脂与其它组分直接混合，并将混合物挤压成型。第二种方法是将树脂溶于适当的溶剂(如甲苯)中制得溶液，并将溶液与小球的其它组分(即粉末状碳酸钠和凝胶的混合物)相混合。每种方法都可以适当地应用。将上述组分充分混合并制成小球的方法与本发明第一方面所述的相同。即通过使用诸如V型搅拌机等搅拌机将各组分搅拌适当的时间而可以方便地实施该方法，例如可搅拌约1分钟至1小时，优选约10-30分钟。
当树脂以溶液状态混合时，可将其余组分如重苏打、轻苏打和凝胶加入V型搅拌机并相互搅拌约30分钟，然后，将树脂溶于适当溶剂所制成的树脂溶液加入其中，继续用V型搅拌机搅拌约30分钟。经过预定时间的混合后，将混合物室温放置预定的时间，使溶剂从其中挥发。溶剂挥发后，优选用V型搅拌机将混合物再搅拌约10-20分钟。
当树脂以粉末状态混合时，可以将重苏打、轻苏打、凝胶和树脂粉末在V型搅拌机等中相互搅拌预定的时间。优选地，首先将颗粒尺寸小的轻苏打和树脂粉末相互混合，然后再将重苏打和凝胶加入其中。在这种情况下，可以获得混合更均匀的混合物。
用这种方法将构成小球的各组分混合均匀后，按与上面本发明第一方面所述的相同方式，通过将混合物挤压成型而制得小球。小球制成后，如上面对本发明第一方面所述的那样，在制成的小球上涂覆几乎不与酸反应的树脂。其后，通过用钻头等在涂覆后的小球中形成凹穴或孔洞的方法而制备依照本发明所述的小球型制剂。
此外，在树脂以粉末状混合的情况下，优选将成型后的小球放在温度从室温升高到200-250℃的高温干燥箱等中干燥10分钟到1小时，优选为20-50分钟。原因在于，经验而不是理论使本发明者认为小球中的树脂组分将会熔化并与重苏打和轻苏打紧密接触，从而当小球与酸发生反应时，通过延缓CO2气体的产生而可持续地保持每单位时间内CO2气体的生成量。
用于涂覆小球且几乎不与酸发生反应的树脂种类及在小球中形成凹穴和孔洞的方法等与本发明第一方面的相同。
同时，在依照本发明第一和第二方面所述的小球型制剂中，优选用可收缩的薄膜将小球的侧面完全包裹。可收缩的薄膜优选包裹小球全部侧面和包括小球上下底面的边沿在内的边缘部位，或仅包裹小球上下底面的边沿。可收缩的薄膜能防止小球边沿受损，从而防止酸从小球受损边沿的裂缝中渗入。可收缩的薄膜优选是PVC薄膜。用可收缩的薄膜包裹小球后，用热风机干燥薄膜使其收缩。
本发明提供依照本发明第一和第二方面所述的小球型制剂的制备方法。
即提供一种当其与酸接触时能够产生CO2气体的小球型制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)通过混合主要含量的碳酸钠(Na2CO3)、较小含量的凝胶和附加较小含量的几乎不与该酸发生反应的树脂来制备小球组合物；
2)通过将该组合物挤压成型来制备小球；
3)用几乎不与该酸发生反应的树脂溶液涂覆该小球一次或多次，并将涂覆后的小球干燥；及
4)在涂覆后的小球中心形成凹穴或孔洞。
在制备小球型制剂的过程中，小球组合物优选包括含有纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的轻苏打和重苏打按50∶50的比例而成的碳酸钠、颗粒尺寸为30目或更小的凝胶、及附加几乎不与酸发生反应的树脂。更优选地，在组合物包含碳酸钠和凝胶的情况下，其可以包括450-550重量份的轻苏打、450-550重量份的重苏打和10-40重量份的凝胶。在组合物还包含附加几乎不与酸发生反应的树脂的情况下，可于其中加入50-120重量份的树脂。更特别地，组合物包括500重量份的轻苏打、500重量份的重苏打、20-30重量份的凝胶和60-100重量份的几乎不与酸发生反应的树脂。凝胶的颗粒尺寸优选为50-100目，更特别地为80-100目。至于几乎不与酸发生反应的树脂，可使用PMMA树脂、PVAC树脂、PS树脂、聚氨酯基树脂、硅基树脂、改性的硅基树脂、聚硫化物基树脂和丙烯酸乳液基树脂等。然而本发明不限与此。
组合物可以通过将各组分充分混合来制备。通过将各组分加入本领域公知的搅拌机如V型搅拌机中，并将它们在预定时间内混合，从而可进行混合操作。有两种方法用来将几乎不与酸发生反应的树脂与其它组分混合：将粉末状的树脂与其它组分混合的方法，及预先将粉末状的其它组分相互混合，然后向其中加入制成溶液的树脂组分的方法。此时，也可以使用诸如V型搅拌机等的搅拌机。搅拌方法与上文相同。
将该组合物挤压成型的条件可以依照公知方法使用本领域所属技术人员公知的成型机来确定。优选地，挤压成型操作通过成型机将组合物成型约5-10秒，优选约为8秒，并挤压约3秒来进行，该成型机的使用温度范围约为100-150℃，其使用功率为15吨(125kg/cm2)。
尽管用这种挤压成型方法制备的小球通常是圆柱形，但优选将小球的上下表面制成拱形的光滑曲面。然而，本领域所属技术人员能够依据每单位时间内所需要的CO2气体的生成量来适当地改变和调节小球的形状和尺寸。
为制备本发明的小球型制剂，用上述方法制成的小球再用几乎不与酸发生反应的树脂溶液来涂覆。在涂覆前，优选将粘着在小球外表面的原料粉末用空气吹掉，以保证小球的清洁。
用于涂覆的几乎不与酸反应的树脂种类与组合物中附加树脂组分相同。可以选用一种、两种或更多种树脂，并且小球可被涂覆一次、两次或更多次。由于树脂为固体状态，所以将其溶于诸如甲苯等的适当溶剂中以制成预定浓度的溶液，例如浓度为10％-60％，然后将其涂覆在小球上。小球涂覆的操作可通过将树脂溶解在溶剂中并将溶液喷溅到小球上来进行，或者在预定时间内将小球浸泡在树脂溶液中来进行。涂覆操作优选通过将涂覆和干燥步骤重复一次或多次来进行，更优选重复两次或更多次，再更优选重复三次或更多次。
当将小球浸泡在树脂溶液中来进行涂覆时，小球被浸泡在树脂溶液中约1分钟到几小时以进行涂覆，优选浸泡5分钟到1小时。当进行喷溅涂覆操作时，所制备的树脂溶液其浓度应使得树脂溶液不会流下，然后将其均匀喷溅涂覆到多个被固定在夹具等中的小球上。
涂覆后通过将小球放在低温干燥箱等中达预定时间以进行干燥。根据涂覆的程度，干燥操作在温度为约60-90℃的低温干燥箱中进行，优选在约70-80℃下进行，干燥时间为10分钟到12小时。
另一方面，当小球组合物包含几乎不与酸反应的树脂时，而且通过如上所述将粉末状的树脂与组合物的其它成分混合并将混合物挤压成型来制备小球时，优选将成型后的小球放在温度从室温升高至200-250C的高温干燥箱等中干燥10分钟至1小时，优选为20-25分钟。随后，优选将小球冷却，然后涂覆。
当将小球涂覆一次或多次时，每次涂覆步骤可以用相同种类的树脂溶液，也可以用不同种类的树脂溶液。在这种情况下，本领域所属技术人员能够依据涂覆树脂的种类适当地控制涂覆溶液的浓度、涂覆时间和干燥时间等。
在涂覆过的小球中形成有用来产生CO2气体的凹穴或孔洞。可以从小球的顶部到底部一次穿过小球而形成孔洞。可选择地，如上所述，在小球的挤压成型过程中，为使小球能够容易地从成型机上释放下来，在成型机底部表面中心形成有突起，在这种情况下，小球被从其顶部钻孔通到预先形成的凹陷顶部，从而形成穿过小球中心的孔洞。
尽管所形成凹穴或孔洞的尺寸优选约占小球直径的1/20-1/3，但不限于此。可以依据每单位时间内所需要的CO2气体的生成量来容易地调节孔洞或凹穴的尺寸和深度。当在小球底部预先形成有凹陷时，通常形成的凹陷其直径从小球底部至顶部逐渐减小。此时，优选从小球顶部所钻的孔洞其直径与凹陷顶部直径相近。
如上所述，当在成型小球时预先在小球底部形成有凹陷的情况下，因为用于构成凹陷的内壁表面已被几乎不与酸发生反应的涂覆溶液所涂覆，所以当与接触酸时，凹陷的内壁表面几乎不产生CO2气体。因此，凹陷的内壁表面仅作为从孔洞上部所产生的CO2气体的溢出通道。由于形成于小球涂覆之后并构成小球孔洞上部的内壁表面没有被涂覆溶液所涂覆，因此其能够通过与酸发生反应而产生CO2气体。
同时，制备方法还可包括在形成凹穴或孔洞后用可延缓与酸反应的涂覆溶液再涂覆小球一次或多次的步骤。再涂覆操作是通过用PS树脂来轻度涂覆已形成有孔洞的小球型制剂来进行的，从而延缓与酸的反应。涂覆可以通过将小球短时间浸泡在涂覆溶液中来进行，或者通过较薄地喷溅涂覆来进行。用这种方式涂覆，凹穴或孔洞的上部内壁表面也涂有能够延缓与酸反应的涂覆溶液。依照这种结构，当小球型制剂一旦接触酸时，只有在相当长时间后才能在凹穴或孔洞中产CO2气体。在便携式注射器等中，当依照本发明所述的小球型制剂被用于通过产生CO2气体来推动活塞时，考虑到活塞的推动是由活塞内部因小球型制剂接触酸溶液的过程中产生的气压变化所造成的，所以这种小球型制剂能够防止小球一旦接触酸就迅速产生CO2气体。所以，依照本发明的第三方面，提供一种制备小球型制剂的方法，其中仅有在预定时间后才逐渐产生CO2气体。从上述的结构可知，因为第三次涂覆溶液不是永不与酸反应的溶液，所以在预定时间之后会从接触酸的孔洞中产生CO2气体，而这一点与用几乎不与酸发生反应的涂覆溶液所涂覆的小球其它部分不同。
此外，制备小球型制剂的方法还包括在使小球成型并进行初步涂覆后用可收缩的薄膜完全包裹小球侧面的步骤。可收缩的薄膜优选包裹小球全部侧面和包括小球上下底面的边沿在内的边缘部位。可选择地，也可用可收缩的薄膜仅包裹小球上下底面的边沿。可收缩的薄膜可防止小球的边沿受损，从而防止酸从小球受损边沿的裂缝中渗入。
附图简要说明
为使本领域所属技术人员能够清楚理解本发明的目的和特征，下面将结合附图说明本发明优选的实施例，其中：
图1是依照本发明实施例制备的小球型制剂中的一个小球的侧视图；
图2是小球型制剂的示意性立体图；及
图3是图1所示的小球型制剂的纵剖面图。
实施方案的详细说明
在下文中将结合附图来说明依照本发明制备的小球型制剂的优选实施例，然后阐明小球型制剂的制备实施例。本文的实施例不意于限定本发明而只用作说明性目的。
图1是小球型制剂的示意性立体图，图2是图1的纵剖面图。
如图1所示，尽管小球型制剂通常是与普通小球同样的圆柱体形状，但小球的上底面12和下底面13都是平滑的曲面。如果小球的上底面和下底面采用这种曲面，那么当在小球中心形成孔洞11时，小球的上底面和下底面的边缘将会避免受到损坏。小球中心形成有孔洞11。孔洞的尺寸可适当地调节，其直径约是小球直径的1/20到1/3。
下文将说明小球型制剂的制备实施例。
实施例1：依照本发明第一方面所述的小球型制剂的制备
通过将纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的轻苏打3000g、重苏打3000g和颗粒尺寸为80目的凝胶180g加入V型搅拌器中，在其中搅拌60分钟，并将混合物挤压成型，从而制得直径约为20mm、高度约为5mm的圆柱形小球。至于挤压成型的条件，挤压成型是通过成型机将混合物成型8秒，并挤压3秒来进行的，该成型机的使用温度为120℃，其使用功率为15吨(125kg/cm2)。此外，在成型小球时，每一个小球成型有从小球底面中心向小球内部延伸的凹陷。凹陷的直径和到最低点的高度分别为3mm。小球的上下底面光滑地弯曲成拱型。
按这样制备的每个小球外表面粘着的原料粉末用空气吹掉，以保证小球的清洁。然后，将小球在含有10％PMMA的甲苯溶液中浸泡6小时来进行涂覆。其后将小球自溶液中取出，小球上残存的涂覆溶液用空气吹掉，并将小球在低温干燥箱中于75℃下干燥8小时。干燥后的小球用由PVC材料制成的可收缩薄膜包裹。可收缩的薄膜紧贴在小球上，以覆盖小球侧面和上底面、下底面的边沿。
在用可收缩的薄膜包裹之后，将小球在10％PS溶液中浸泡1小时进行再次涂覆。涂覆后，如上所述将小球上残存的涂覆溶液用空气吹掉，然后将小球在同一干燥箱中干燥2小时。
涂覆后，用2mm钻头自小球顶部钻出孔洞，使得其与成型小球时形成的凹陷相通，这样在小球的中心形成孔洞。形成孔洞后，将与小球外表面粘着的粉末用空气吹掉，以进行清洁。然后，将小球在含有10％PS的甲苯溶液中再浸泡5分钟以进行涂覆。涂覆后，向小球吹风，使孔洞中不再残留有涂覆溶液，并将小球在低温干燥箱中干燥1小时。
其后，用喷溅法在干燥的小球底部和顶部喷溅涂覆含有50％PVA的甲苯溶液以进行涂覆。涂覆后，将小球在上述的低温干燥箱中干燥2小时。将喷溅涂覆步骤和干燥步骤再进行一次。最后制得依照本发明所述的小球型制剂。
实施例2：依照本发明第二方面所述的小球型制剂的制备
将纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的轻苏打3000g、重苏打3000g和颗粒尺寸为80目的凝胶180g加入V型搅拌器中，并在其中搅拌60分钟。然后，向其中加入180ml以甲苯为溶剂的10％PMMA的树脂溶液。混合物用V型搅拌器再次搅拌1小时。搅拌完成后，混合物在室温放置1小时，从而使其被干燥并且使溶剂挥发，然后混合物用V型搅拌器再搅拌10分钟。
在与实施例1相同的条件下将混合物挤压成型，从而制得直径约为20mm、高度约为5mm的圆柱形小球。
按这样制备的每个小球外表面的原料粉末用空气吹掉，以保证小球的清洁。然后，将小球在含有10％PVAC的甲苯溶液中浸泡1小时来进行涂覆。其后将小球自溶液中取出，并在低温干燥箱中于75℃下干燥30分钟。干燥后的小球用由PVC材料制成的可收缩薄膜包裹。可收缩的薄膜紧贴在小球上，以覆盖小球侧面和上底面、下底面的边沿。
在用可收缩的薄膜包裹之后，将小球放在夹具中，并用50％PS溶液喷溅涂覆。然后将喷溅涂覆过的小球在相同的低温干燥箱中干燥12小时。
干燥的小球用上述的10％PVAC溶液喷溅涂覆。涂覆后，小球在低温干燥箱中干燥1小时。用2mm钻头自干燥小球顶部钻出孔洞，这样在小球的中心形成穿过小球的孔洞。
实施例3-5：依照本发明第三方面所述的小球型制剂的制备
(实施例3)
首先将纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的轻苏打1000g和PMMA粉末200g在V型搅拌器中搅拌30分钟。向其中加入纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的重苏打1000g和颗粒尺寸为80目的凝胶60g，并搅拌60分钟。
在与实施例1相同的条件下将混合物挤压成型，从而制得直径约为20mm、高度约为9.6-9.8mm的圆柱形小球。每个制得的小球形成有从小球底面中心延伸的深度为6mm的圆锥形凹陷。凹陷底部的直径约为5mm，所制得小球的重量为4.5-4.8g。将小球放入温度从室温升至230℃的高温干燥箱中干燥30分钟。然后，将小球在与实施例2相同的PVAC溶液中浸泡5分钟，从而进行初步涂覆。涂覆后的小球放入低温干燥箱中于75℃下充分干燥20分钟。干燥的小球侧面用可收缩的薄膜完全包裹。
将包有可收缩薄膜的小球放在夹具中，并用含50％PVCA的甲苯溶液喷溅涂覆。然后喷溅涂覆过的小球在相同的低温干燥箱中干燥10小时。干燥的小球再次用50％PVCA的溶液喷溅涂覆，并在低温干燥箱中干燥1小时。
干燥后的小球用直径为2mm和2.5mm的钻头从形成有凹陷的相对侧钻孔，从而在小球中心形成穿过小球的孔洞。
(实施例4)
首先将纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的轻苏打1200g和PMMA粉末200g在V型搅拌器中搅拌30分钟。向其中加入纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的重苏打1200g和颗粒尺寸为80目的凝胶60g，并搅拌60分钟。
在与实施例1相同的条件下将混合物挤压成型，从而制得直径约为20mm、高度约为9.6-9.8mm的圆柱形小球。每个制得的小球形成有从小球底面中心延伸的深度为6mm的圆锥形凹陷。凹陷底部的直径约为5mm，所制得小球的重量为4.5-4.8g。将小球放入温度从室温升至230℃的高温干燥箱中干燥30分钟。然后，将小球在与实施例2相同的PVAC溶液中浸泡5分钟，从而进行初步涂覆。涂覆后的小球放入低温干燥箱中于60℃下充分干燥30分钟。干燥的小球侧面用可收缩的薄膜完全包裹。
将包有可收缩薄膜的小球放在夹具中，并用含50％PVCA的甲苯溶液喷溅涂覆。然后喷溅涂覆过的小球在相同的低温干燥箱中干燥10小时。干燥的小球再次用50％PVCA溶液喷溅涂覆，并在低温干燥箱中干燥1小时。
干燥的小球用直径为2.5mm的钻头从形成有凹陷的相对侧钻孔，从而在小球中心形成穿过小球的孔洞。
(实施例5)
首先将纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的轻苏打1500g和PMMA粉末200g在V型搅拌器中搅拌30分钟。向其中加入纯度为99.2％或更大的用作食品添加剂的重苏打1500g和颗粒尺寸为80目的凝胶60g，并搅拌60分钟。
在与实施例1相同的条件下将混合物挤压成型，从而制得直径约为20mm、高度约为9.6-9.8mm的圆柱形小球。每个制得的小球形成有从小球底面中心延伸的深度为6mm的圆锥形凹陷。凹陷底部的直径约为5mm，所制得小球的重量为4.5-4.8g。将小球放入温度从室温升至230℃的高温干燥箱中干燥30分钟。然后，将小球在与实施例2相同的PVAC溶液中浸泡5分钟，从而进行初步涂覆。涂覆后的小球放入低温干燥箱中于60℃下充分干燥30分钟。干燥的小球侧面用可收缩的薄膜完全包裹。
将包有可收缩薄膜的小球放在夹具中，并用含50％PVCA的甲苯溶液喷溅涂覆。然后喷溅涂覆过的小球在相同的低温干燥箱中干燥10小时。干燥的小球再次用50％PVCA溶液喷溅涂覆，并在低温干燥箱中干燥1小时。
干燥的小球用直径为2.5mm的钻头从形成有凹陷的相对侧钻孔，从而在小球中心形成穿过小球的孔洞。
实施例6：通过将实施例3-5中制备的小球型制剂与柠檬酸反应来进 行药物注射速率的测量实验
本实验用实施例3-5中制备的每个小球与柠檬酸在ANAPA系列的药物注射仪中发生反应，该仪器带有通过与液体酸反应而能够制备气体的气体供应装置，其由位于39-1 Seosomun-Dong，Jung-Gu，Seoul，Republic of Korea的E-WHA Intemational Inc.(网址：www.ewhainc.co.kr)制造销售，并公开在国际申请第PCT/KR00/01530号中(国际公布号WO02/11791 A1)。然后，根据生成的CO2气体分别测量在至少10小时内每单位时间内生理盐水的注射量。实验结果如下表1所示。
                                    表1
          实施例3  实施例4  实施例5
小球凹陷的深度 6mm  6mm  6mm  6mm
小球孔洞上部直径 2mm  2.5mm  2.5mm  2.5mm
所用的ANAPA药物注射仪型号 AC0605  AC1010  AC1020  AC1100
每单位时间药物注射量 0.5ml/hr  1.0ml/hr  2.0ml/hr  10.0ml/hr
如上表所示，当每个依照本发明所制得的小球与酸发生反应时，在一段时间内每单位时间中有稳定量的气体持续产生。因此，它们可以被有效地应用于以稳定速率来注射药物的装置中。此外，如表所示，可以理解每单位时间产生的气体量(即液体的注射量)可以通过调节形成于小球中的孔洞尺寸及组成小球的各组分的组成比例来进行控制。
按这样制得的本发明的小球型制剂当其与液体酸反应时，可以在预定时间内持续产生稳定量的CO2气体。因此小球型制剂可以有效地应用于便携式液体供应装置等中，用来在预定时间中以稳定的速率持续向患者注射药物。
此外，除这一领域外，本发明的小球型制剂可以很方便地应用于需要在预定时间内以稳定速率产生CO2气体的领域。
此外，本发明的小球型制剂、每单位时间产生的气体量、气体持续产生的时间等可以很方便地通过改变构成小球的组分的比例、或者通过调整小球自身的形状和尺寸或孔洞的尺寸等来改进和改变。
可以理解，上述本发明的详细结构和优选实施例不意于限制本发明，并且本领域所属技术人员应用本领域公知的技术可以很容易地改变和修饰本发明。只要这种改变和修饰没有脱离所附的权利要求所限定的结构和基本精神，那么它们就在本发明的范围之内。

Claims (35)

1.一种与酸接触时能够产生CO2气体的小球型制剂，其中所述的小球型制剂通过如下方法制备：通过将包括主要含量的碳酸钠(Na2CO3)及较小含量的凝胶的组合物挤压成型而制备小球，用几乎不与所述酸发生反应的树脂溶液涂覆所述小球一次或多次，及在涂覆后的小球中心形成凹穴或孔洞。
2.根据权利要求1所述的小球型制剂，其中构成所述小球的组合物还包括几乎不与所述酸发生反应的树脂。
3.根据权利要求1或2所述的小球型制剂，其中碳酸钠是用作食品添加剂的轻苏打和重苏打的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的小球型制剂，其中凝胶的颗粒尺寸为30目或更小。
5.根据权利要求4所述的小球型制剂，其中凝胶的颗粒尺寸为50-100目。
6.根据权利要求1所述的小球型制剂，其中构成小球的组合物包括含有450-550重量份的用作食品添加剂的轻苏打和450-550重量份的用作食品添加剂的重苏打的碳酸钠及10-40重量份的凝胶。
7.根据权利要求2所述的小球型制剂，其中构成小球的组合物包括含有450-550重量份的用作食品添加剂的轻苏打和450-550重量份的用作食品添加剂的重苏打的碳酸钠、10-40重量份的凝胶及50-120重量份的几乎不与所述酸发生反应的树脂。
8.根据权利要求2或7所述的小球型制剂，其中作为小球组分的几乎不与所述酸发生反应的树脂选自PMMA树脂、PVAC树脂、PS树脂、聚氨酯基树脂、硅基树脂、改性的硅基树脂、聚硫化物基树脂和丙烯酸乳液基树脂。
9.根据权利要求8所述的小球型制剂，其中几乎不与所述酸发生反应的树脂是PMMA树脂。
10.根据权利要求1或2所述的小球型制剂，其中用于涂覆所述小球且几乎不与所述酸发生反应的树脂溶液是通过将选自PMMA树脂、PVAC树脂、PS树脂、聚氨酯基树脂、硅基树脂、改性的硅基树脂、聚硫化物基树脂和丙烯酸乳液基树脂的树脂溶解于溶剂中而得到的。
11.根据权利要求10所述的小球型制剂，其中所述溶剂是甲苯。
12.根据权利要求1或2所述的小球型制剂，其中形成的凹穴或孔洞其直径是所述小球直径的1/20-1/3。
13.根据权利要求1所述的小球型制剂，其中所述孔洞的一部分被几乎不与所述酸发生反应的树脂薄膜所涂覆。
14.根据权利要求1或2所述的小球型制剂，其中所述小球上下底面的边沿用可收缩的薄膜包裹。
15.根据权利要求14所述的小球型制剂，其中所述的可收缩薄膜由PVC材料制成。
16.根据权利要求1或2所述的小球型制剂，其中所述的酸选自L-酒石酸和柠檬酸。
17.一种制备与酸接触时能够产生CO2气体的小球型制剂的方法，所述方法包括如下步骤：
1)制备含有碳酸钠(Na2CO3)和凝胶及可选择地含有几乎不与所述酸发生反应的树脂的小球组合物；
2)通过将所述组合物挤压成型来制备小球；
3)用几乎不与所述酸发生反应的树脂溶液涂覆所述小球一次或多次，并将涂覆后的小球干燥；及
4)在涂覆后的小球中心形成凹穴或孔洞。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述小球组合物包含900-1100重量份的碳酸钠、10-40重量份的凝胶及不含有几乎不与所述酸发生反应的树脂。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述小球组合物包含900-1100重量份的碳酸钠、10-40重量份的凝胶及50-120重量份的几乎不与所述酸发生反应的树脂。
20.根据权利要求17所述的方法，其中挤压成型是使用功率为10-20吨的成型机在100-150℃的温度下进行的。
21.根据权利要求17所述的方法，其中作为构成小球组分的几乎不与所述酸发生反应的树脂选自PMMA树脂、PVAC树脂、PS树脂、聚氨酯基树脂、硅基树脂、改性的硅基树脂、聚硫化物基树脂及丙烯酸乳液基树脂。
22.根据权利要求17所述的方法，其中用于涂覆所述小球且几乎不与所述酸发生反应的树脂溶液选自PMMA树脂、PVAC树脂、PS树脂、聚氨酯基树脂、硅基树脂、改性的硅基树脂、聚硫化物基树脂和丙烯酸乳液基树脂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述溶剂为甲苯。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述小球用几乎不与所述酸发生反应的树脂溶液涂覆两次或多次。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述小球用几乎不与所述酸发生反应的树脂溶液涂覆三次或多次。
26.根据权利要求17所述的方法，其中通过将所述小球浸入到所述树脂溶液中或通过将所述树脂溶液喷溅到所述小球上来涂覆所述小球。
27.根据权利要求17所述的方法，其中涂覆后小球的干燥是在低温干燥箱中进行。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述低温干燥箱的温度是60-90℃。
29.根据权利要求17所述的方法，其中通过如下步骤形成所述孔洞：在成型机底部表面上形成能突出到小球内预定位置的突起，从而当成型小球时在成型后的小球底部表面预先形成有凹陷，在涂覆后的小球上表面上钻孔，从而使所述孔洞与所述凹陷相通。
30.根据权利要求17所述的方法，还包括以下步骤：
在形成凹穴或孔洞后用可延缓与所述酸反应的树脂溶液喷溅涂覆所述小球。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述的用于延缓与所述酸反应的树脂是PS树脂。
32.根据权利要求17或19所述的方法，还包括以下步骤：
如果构成所述小球的组合物含有几乎不与所述酸发生反应的树脂，那么在挤压成型小球之后且在成型后的小球涂覆之前，在将所述小球放入高温干燥箱中达预定时间后将其冷却。
33.根据权利要求32所述的方法，其中将所述小球放入高温干燥箱中达预定时间是通过将所述小球放入其中10分钟至1小时，同时将温度从室温升高至200℃来实现的。
34.根据权利要求17所述的方法，还包括以下步骤：
在涂覆所述小球之后且在形成所述凹穴或孔洞之前，用可收缩的薄膜包裹小球的上下表面的边沿。
35.根据权利要求24或25所述的方法，其中如果所述小球被涂覆两次或多次，那么每次的涂覆溶液可是同一种树脂或不同种树脂。
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