CN1611216A - 指甲用抗真菌外用剂 - Google Patents

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池田保夫
原浩祐
鸣井隆
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Abstract

本发明涉及含有成分(a)和(b)的指甲用抗真菌外用剂：(a)奈康唑或其盐；(b)碱性物质。由于本发明中的有效成分奈康唑对指甲的渗透性高，可以通过外用治疗灰指甲。

Description

指甲用抗真菌外用剂
技术领域
本发明涉及针对指甲的药物渗透性良好，治疗效果高的指甲用抗真菌外用剂。
背景技术
皮肤的真菌感染症中，甲癣(也称灰指甲)的指甲呈混浊或黄白色混浊。随着症状的加深，指甲的前部产生变厚等变形。但是，因为没有疼痛或搔痒等症状，所以大多不知不觉就发展成指甲的变形。另外，足真菌感染症或手真菌感染症患者中，使用外用抗真菌剂进行治疗时，暂时治疗症状后，一但停止治疗症状就复发的情况一次一次发生。这是因为足或手的指甲深部存在的真菌没有死亡时就中断了治疗的原因。真正意义上的治疗甲癣是重要的。
但是灰指甲的治疗是非常困难的，现在大多通过口服抗真菌药物进行治疗，但是口服抗真菌药物等存在肝功能损伤和其他的副作用多等问题。
发明内容
因此尝试使用外用剂治疗灰指甲，但其有效性不充分。因此本发明的目的是提供针对指甲渗透性高并且有效性高的指甲用抗真菌外用剂。
本发明者对指甲渗透性高的抗真菌剂及含有这些抗真菌剂的外用剂进行了各种研究，发现组合奈康唑或其盐和碱性物质可以得到针对指甲渗透性高并且有效性高的指甲用抗真菌外用剂，从而完成了本发明。
即本发明涉及含有下述成分(a)和(b)的指甲用抗真菌外用剂。
(a)奈康唑或其盐
(b)碱性物质
具体实施形式
本发明的指甲用抗真菌外用剂的有效成分是奈康唑(成分a)，化学名为(E)-1-[2-甲硫基-1-[2-(戊氧基)苯基]次乙基]-1H-咪唑，如特公平6-45604号公报所述，其可以作为抗真菌剂。但是，关于奈康唑针对指甲的渗透性高，对灰指甲有效的情况还不被人们知道。作为奈康唑的盐，优选酸加成盐，特别优选盐酸盐。
本发明的指甲用抗真菌外用剂中成分(a)的含量优选为0.05～30质量％，特别优选0.5～15质量％。
作为碱性物质的成分(b)，可以举出烷基胺类或单、二或三烷醇胺等有机胺；脂肪酸和烷醇胺的缩合物；氨；碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐等无机碱类等，其中特别优选单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、油酸二乙醇酰胺、氨、氢氧化钠或氢氧化钾等。
本发明的指甲用抗真菌外用剂中，成分(b)的含量优选为0.01～10质量％，特别优选为0.1～5质量％。
本发明的指甲用抗真菌外用剂优选制剂或制剂稀释10倍的水稀释液的pH大于等于4。该pH小于4时，奈康唑针对指甲的渗透性不充分，有效性不充分。另外，对pH的上限没有特别的限制，但考虑对指甲周围皮肤的刺激性，优选小于等于9。本发明的指甲用抗真菌外用剂的所述pH特别优选为5～8。本发明的指甲用抗真菌外用剂如果是可以直接测定pH的外用剂(例如含有水的外用剂)，这里所说的“pH”是指外用剂的pH，如果是不能直接测定pH的外用剂(例如不含水或含有不足10％的水的外用剂)，是指稀释10倍的水稀释液的pH(例如加入10倍量的水，超声波处理1小时后离心分离的上清液的pH)。
另外，本发明的指甲用抗真菌外用剂中还可以混入表面活性剂或油性成分等。
作为表面活性剂，可以举出聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯油烯基醚等聚氧乙烯烃基醚；聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯；甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯等甘油脂肪酸酯；丙二醇油酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯等丙二醇脂肪酸酯；单油酸脱水山梨醇酯等脱水山梨醇脂肪酸酯；单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯、单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯等聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯固化蓖麻油；蔗糖脂肪酸酯等。这些表面活性剂可以单独使用，也可以多种合用。
这些表面活性剂的添加量优选为0.1～30质量％，特别优选为0.5～20质量％，更优选为1～15质量％。
作为油性成分，只要是药学上允许就没有特别的限制，例如可以举出：多元醇类、脂肪酸酯类、脂肪酸类、醇类、中链脂肪酸甘油三酯或烃类。具体可以举出，作为脂肪酸酯类的己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、软脂酸异丙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸十四烷基酯、亚油酸乙酯；作为多元醇类的1，3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇；作为脂肪酸类的月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸；作为醇类的月桂醇、油烯醇、廿醇、苯甲醇、苯乙醇；作为烃类的液体石蜡、鲸蜡；中链脂肪酸甘油三酯等。这些油性成分可以单独使用，也可以多种合用。这些油性成分的添加量优选为外用剂的0.1～70质量％，特别优选为1～65质量％。
另外，本发明的指甲用抗真菌外用剂中，除上述成分外，还可以含有抗氧化剂、稳定化剂、香料或着色剂。
作为本发明的指甲用抗真菌外用剂的形式，优选贴剂、指甲油剂、糊剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、溶液剂、气雾剂的形式。本发明中所述各成分的含量，对于软膏剂、乳剂、溶液剂来说是全体制剂的含量，对于贴剂、糊剂来说是除了支撑体的基质中的含量，对于气雾剂来说是原液中的含量。
这样的贴剂中，除所述成分外，只要是普通贴剂中使用的就没有特别的限制，例如，可以含有天然橡胶、聚异戊间二烯橡胶、聚异丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、(甲基)丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、(甲基)丙烯酸酯-乙烯化合物共聚物等的膏体基质；松香类树脂、萜类树脂、石油树脂(脂肪族、酯环烃树脂)等贴付赋予剂；烃类化合物、脂肪酸、脂肪酸酯等软化剂。
其中作为支撑体只要是不渗透到膏体层里面的柔软的片状物，使用时可以不考虑种类，例如织布，无纺布等；聚烯烃薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、聚乙烯醇薄膜、氯乙烯薄膜、聚氨酯聚合物、聚氨酯-氯乙烯共聚物薄膜、乙烯-聚乙烯醋酸酯薄膜等塑料薄膜；丙烯基或聚苯乙烯聚丁二烯和聚异戊二烯的形成的泡沫薄膜；上述薄膜上电镀金属的薄膜；多种各薄膜的层压片等。
指甲油剂中，除上述成分以外，只要是普通指甲油剂中使用的就没有特别的限制，例如可以含有甲基丙烯酸烷基酯共聚物、硝基纤维素、醇酸树脂、丙烯酸-苯乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚酯树脂、可溶性尼龙、乙酸苯二酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙缩醛乙酰二乙胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基乙烯马来酸酐共聚物、共聚双酮等薄膜成形剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、乙醇、异丙醇、二甲苯、甲苯、丙酮、三乙酸甘油酯等溶剂。
糊剂中，除上述成分以外，只要是普通糊剂中使用的就没有特别的限制，例如可以含有聚丙烯酸、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸钠、丙烯酸淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙烯聚合物、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙缩醛乙酰二乙胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基乙烯马来酸酐共聚物等粘合剂；浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇等保湿剂；铝化物、镁化物、钙化物等交联剂；EDTA钠、偏磷酸钠、乳酸、柠檬酸、酒石酸等交联速度调节剂；瓷土、二氧化钛、轻质二氧化硅等填充剂。
其中作为支撑体只要是不渗透到膏体层里面的柔软的片状物，使用时可以不考虑种类，例如织布，无纺布等；聚烯烃薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、聚乙烯醇薄膜、氯乙稀薄膜、聚氨酯聚合物、聚氨酯-氯乙烯共聚物薄膜、乙烯-聚乙烯醋酸酯薄膜等塑料薄膜；丙烯基或聚苯乙烯聚丁二烯和聚异戊二烯的形成的泡沫薄膜；织布、无纺布上粘贴上述薄膜的支撑体；多种各薄膜的层压片等。
软膏剂中，除上述成分以外，只要是普通软膏剂中使用的就没有特别的限制，例如可以含有黄凡士林、白凡士林、石蜡、液体石蜡、树脂基液、泽兰(ゼレン)50w、硅油等矿油；橄榄油、大豆油、芝麻油等油脂类；鲸蜡醇、硬脂醇等高级脂肪醇类；蜂蜡、白蜂蜡、肉豆蔻酸异丙酯、软脂酸异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、中链脂肪酸甘油三酯等脂肪酸酯类。
乳剂中，除上述成分以外，只要是普通乳剂中使用的就没有特别的限制，例如可以含有轻质液体石蜡、角鲨烯、白凡士林、微晶蜡、地蜡等烃类；蜂蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡等蜡类；癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、乳酸十六烷基酯、软脂酸十六烷基酯、肉豆蔻酸十四烷基酯等脂肪酸酯；硬脂醇、廿醇、十六烷基醇、鲸蜡醇等脂肪醇；天然脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯等甘油三酯；软脂酸、硬脂酸、肉豆蔻酸等脂肪酸等。
凝胶剂中，除上述成分以外，只要是普通凝胶剂中使用的就没有特别的限制，例如可以含有羧乙烯聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、交联分支型聚丙烯酸、交联分支型聚丙烯酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、疏水性羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、甲基乙烯醚马来酸酐共聚物、聚丙烯酰胺、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、明胶、阿拉伯胶、黄芪明胶、角豆荚胶、瓜耳胶、罗望子胶、黄原胶、虫胶、角叉菜胶、琼脂等增粘高分子类；1，3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油等多元醇类；己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、软脂酸异丙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸十四烷基酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、油酸丙二醇酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯等脂肪酸酯；聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯油烯醚、月桂酸二乙醇酰胺等表面活性剂；乳酸、月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等脂肪酸类；月桂醇、油烯醇、苯甲醇、苯乙醇等脂肪醇类；乙醇、异丙醇等低级醇类；液体石蜡、角鲨烯等烃类。
溶液剂中，除上述成分以外，只要是普通溶液剂中使用的就没有特别的限制，例如可以含有乙醇、异丙醇等低级醇；己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、软脂酸异丙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸十四烷基酯、亚油酸乙酯等脂肪酸酯类；1，3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油等多元醇类；月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等脂肪酸类；月桂醇、油烯醇、苯甲醇、苯乙醇等脂肪醇类；液体石蜡、角鲨烯等烃类；聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂。
喷雾剂中，除上述成分以外，只要是普通喷雾剂中使用的就没有特别的限制，例如可以含有乙醇、异丙醇等低级醇；己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、软脂酸异丙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸十四烷基酯、亚油酸乙酯等脂肪酸酯类；1，3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油等多元醇类；月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等脂肪酸类；月桂醇、油烯醇、苯甲醇、苯乙醇等脂肪醇类；液体石蜡、角鲨烯等烃类；聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂。还有喷雾剂中可以使用液化石油气、甲醚等液化气体；二氧化碳等压缩气体等抛射剂。
本发明的指甲用抗真菌外用剂一般从各剂型使用的容器贴付、涂布或喷雾到灰指甲患部使用。
实施例
下面用实施例详细说明本发明，但本发明不局限于此。
实施例1(贴剂)
盐酸奈康唑                                        1.0g
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物                25.0g
液体石蜡                                        56.95g
癸二酸二乙酯                                    5.0g
松香酯衍生物                                    5.0g
倍半油酸脱水山梨醇酯                            3.0g
氢氧化钠                                        0.12g
精制水                                          2.88g
二丁基羟基甲苯                                  0.05g
总量                                            100g
使用捏和机作为混合器，于120～160℃，加热混合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、软化剂和松香酯衍生物，然后添加混合盐酸奈康唑和氢氧化钠溶解在精制水中制成的溶液和其他成分，直接在聚酯布上展延。然后用聚丙烯制的剥离薄膜覆盖，裁成所需大小，得到贴剂。
实施例2(指甲油剂)
盐酸奈康唑                                      5.0g
乙基纤维素                                      15.0g
癸二酸二乙酯                                    10.0g
聚氧乙烯(9)十二烷基醚                           2.0g
二异丙醇胺                                      0.4g
二丁基羟基甲苯                                  0.05g
丙酮                                            32.55g
无水乙醇加至总量                                100g
在无水乙醇和丙酮的混合溶液中溶解混合盐酸奈康唑、癸二酸二乙酯、聚氧乙烯(9)十二烷基醚、二异丙醇胺、二丁基羟基甲苯。然后溶解乙基纤维素后用无水乙醇添加至总量为100g。然后将制成的指甲油剂加入带有毛刷的玻璃容器中，得到指甲油剂。
实施例3(糊剂)
盐酸奈康唑                                      1.0g
己二酸二异丙酯                                  5.0g
聚丙烯酸钠                                      2.0g
聚丙烯酸                                  2.0g
羧甲基纤维素钠                            3.0g
丙二醇                                    5.0g
浓甘油                                    20.0g
D-山梨糖醇溶液(70％)                      35.0g
轻质二氧化硅                              4.0g
干燥硫酸铝钾                              0.3g
EDTA钠                                    0.05g
氢氧化钠                                  0.12g
精制水                                    22.53g
总量                                      100g
使用搅拌器作为混合机，将聚丙烯酸钠和聚丙烯酸分散到浓甘油的混合液中。另外，将盐酸奈康唑和氢氧化钠溶解在精制水和丙二醇的混合液中，将该溶液和其他成分添加到所述分散物中，混匀，制成膏体。然后直接在聚酯无纺布上展延，再用聚丙烯制的剥离薄膜覆盖，裁成所需大小，得到糊剂。
实施例4(软膏剂)
盐酸奈康唑                                1.0g
癸二酸二乙酯                              5.0g
倍半油酸脱水山梨醇酯                      3.0g
氢氧化钠                                  0.12g
精制水                                    2.88g
二丁基羟基甲苯                            0.05g
EDTA钠                                    0.05g
白凡士林                                  86.9g
总量                                      100g
在70～80℃将白凡士林熔化，溶解二丁基羟基甲苯。将其他成分分别在室温混入其中，于60～70℃搅拌后直接冷却到45℃，得到软膏剂。
实施例5(乳剂)
盐酸奈康唑                                1.0g
癸二酸二乙酯                              12.0g
硬脂醇                                    4.0g
白凡士林                                  5.0g
单硬脂酸甘油酯                            3.0g
聚氧乙烯(25)十六烷基醚                    2.0g
对羟基苯甲酸甲酯                                0.2g
对羟基苯甲酸丁酯                                0.1g
EDTA钠                                          0.02g
三乙醇胺                                        0.47g
精制水加至总量                                  100g
于60～70℃溶解混合癸二酸二乙酯、硬脂醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯(25)十六烷基醚得到油相。然后将盐酸奈康唑和其他成分溶解到精制水中，得到水相。向得到的油相中加入水相，于70～75℃乳化后，冷却到室温，得到乳剂。
实施例6(凝胶剂)
盐酸奈康唑                                      1.0g
羧乙烯聚合物                                    2.0g
乙醇                                            25.0g
中链脂肪酸甘油三酯                              5.0g
聚氧乙烯(9)十二烷基醚                           2.0g
三乙醇胺                                        3.0g
精制水加至总量                                  100g
搅拌下，向精制水和乙醇的混合液中加入盐酸奈康唑和其他成分，搅拌均匀后加水至100g，得到凝胶剂。
实施例7(溶液剂)
盐酸奈康唑                                      1.0g
廿醇                                            30.0g
聚氧乙烯(10)单月桂酸酯                          5.0g
l-薄荷醇                                        0.5g
二异丙醇胺                                      0.35g
乙醇                                            45.0g
精制水加至总量                                  100ml
将盐酸奈康唑溶解到乙醇中后，加入其他成分溶解，然后加精制水至100ml，得到溶液剂。
实施例8(喷雾剂)
(原液配方)
盐酸奈康唑                                      1.0g
中链脂肪酸甘油三酯                              30.0g
聚氧乙烯(9)十二烷基醚                           5.0g
l-薄荷醇                                        0.5g
二异丙醇胺                                  0.4g
二丁基羟基甲苯                              0.1g
无水乙醇加至总量                            100ml
(填充配方)
原液                                        18ml
液化石油气                                  42ml
总量                                        60ml
将盐酸奈康唑加入部分无水乙醇中溶解。然后加入其他成分溶解后，用无水乙醇加至总量为100ml配制成喷雾剂的原液。将得到的喷雾剂原液和液化石油气填充到铝制容器内，用阀门密封，设置调节器等制成喷雾剂。
比较例1
除没有实施例4配方中的0.12g氢氧化钠之外，与实施例4相同，制成软膏剂。
试验例1
用pH计测定实施例1～8得到的指甲用抗真菌外用剂的pH。实施例3、5、6和7的pH直接测定，实施例1、2、4和8的外用剂用水稀释10倍，超声波处理1小时后离心分离，测定其上清液的pH。
                                       表1
 实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6  实施例7  实施例8
 PH  6.3  5.4  6.2  6.5  6.4  6.0  6.1  5.5
试验例2
(试验方法)
将人指甲表面用砂纸磨至指甲表面无光泽，在1mL生理盐水润湿的脱脂棉上放置30分钟后，在指甲表面2×5mm的范围涂布约5mg实施例4的药剂。涂布72小时后，将指甲取出，用擦净器擦去药剂，然后再用甲醇润湿的擦净器擦洗2次，以供测定。另外，脱脂棉供透过量的测定。比较例1的药剂也进行与实施例4的药剂同样的试验。
(测定方法)
人指甲中浓度的测定是用甲醇和5mol/L的氢氧化钠溶解全部的指甲，用HPLC进行测定。另外，人指甲透过量的测定是通过HPLC测定脱脂棉中的奈康唑的量。
                                 表2
  实施例4   比较例1   增加比
指甲中奈康唑的量(ng)   329.5±70.3   53.0±13.4   6.2
指甲透过量(ng/cm2)   227.3±454.5   23.3±46.5   9.8
如表2所示，发现本发明的外用剂的奈康唑向指甲中的渗透性高，所以对一般的外用抗真菌剂治疗困难的灰指甲有效。
通过本发明，有效成分奈康唑对指甲的渗透性高，可以通过外用安全地治疗灰指甲。

Claims (5)

1.含有成分(a)和(b)的指甲用抗真菌外用剂：(a)奈康唑或其盐；(b)碱性物质。
2.如权利要求1所述的指甲用抗真菌外用剂，其特征为，制剂或制剂的10倍水稀释液的pH大于等于4。
3.如权利要求1或2所述的指甲用抗真菌外用剂，其特征为，还含有表面活性剂。
4.如权利要求1～3任意一项所述的指甲用抗真菌外用剂，其特征为，还含有油状物质。
5.如权利要求1～4任意一项所述的指甲用抗真菌外用剂，其特征为，制剂形式是贴剂、指甲油剂、糊剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、溶液剂或喷雾剂。
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