CN1610684A - 用于调节肠动力和食物摄入的新型多环有机化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于组合物和方法的多环有机化合物，该组合物和方法用于调节肠动力以调控食物摄入以及治疗肥胖和营养失调。
Description
发明的一般领域
本发明涉及肥胖治疗和食物摄入调节领域，更具体地说，本发明涉及利用新型多环有机化合物调节肠动力以及治疗肥胖的组合物及其方法。
发明背景
过量饮食造成的肥胖是危害健康的一个主要因素。肥胖可以增加患糖尿病，心脏病，肿瘤和其他慢性疾病的风险，另外也会增加对肢体生理功能或机械功能的限制。尽管肥胖所具有的这些有害健康的效应已被科学研究所证明，并且也被公众所熟知，但是对于很多人来说，有效控制个体的食欲和饮食过量依然是一个难以达到的目标。在北美地区，大约有25％的儿童被认为体重超标或肥胖。单是北美地区每年花费在减肥上的费用大约就有400亿美元，并且这一数字还在不断上升。最近的研究表明在加拿大每年治疗肥胖的花费据保守估计也有18亿美元，约占治疗各种疾病总医疗支出的2.4％(见“肥胖的代价：18亿美元”，加拿大药业联合会，1999年3月，11页)。
当前市场上所销售的减肥药物大部分都是通过作用于中枢神经系统(CNS)通路以诱导食欲降低而发挥作用的。但是，此类药物具有很多中枢神经系统相关副作用，如焦虑，并且具有造成慢性健康损伤的潜在效应，如高血压，心血管疾病和糖尿病。当前另外一种治疗肥胖的方法是通过摄入“发泡”产品而不是正常食物来控制食欲。这些发泡产品会导致改变营养状况的问题，因为在这些发泡产品中含有的必须营养物质的范围不够宽。而且，食用了发泡产品的人可能会拒绝摄入任何食品，即使是必须营养物质。
抑制食欲药物治疗肥胖的方式是很不理想的，因为一旦停止服用药物体重通常都会反弹。而且其严重的副作用包括增加疾病如初级肺高血压的风险也限制了这类药物的应用。例如，食欲抑制药物芬氟拉明和右芬氟拉明最近被其制造商撤出市场就是因为它们对于肺脏和心脏具有潜在的严重副作用。
最近出现的一种肥胖治疗方法是利用药物干扰脂肪在小肠内的吸收。例如，这类药物可以抑制消化脂肪的胰腺酶的分泌。未消化的脂肪通过肠道而被排出体外。脂肪吸收的减少会导致油性便，内衣有油性污点，肠道排气，频繁排便以及脂溶性营养物质如维生素A，D，E的吸收减少。
到目前为止，还没有一种医疗措施可以使体重下降而无任何有损健康的副作用或增加疾病的风险。因此还需要开发更有效的组分和方法来控制人类以及其他动物食物摄入和治疗持续的体重增加即肥胖，而不产生有害健康的营养及医疗副作用。
发明概述
本发明提供了控制人及其他动物食物摄入的组合物和方法。更具体地说，本发明提供了非天然的组合物，该组合物包括此前所未知的多环有机化合物，该化合物在结构上与一组有机化合物已知的如能调节人和其他动物肠动力的单端孢霉烯相类似。本发明所描述的某些化合物能诱导一种肠动力活动(进食模式)，使人和动物产生饱胀感，从而可用于减少个体的食物摄入量。另外一些化合物可以增强一种肠动力活动(禁食模式)，这类活动的特征是使人和其他动物处于未喂养或禁食状态，从而可用于刺激个体的食物摄入或者用于对抗或调和其他诱导进食模式化合物的效应。
最近的一些发现使我们开始了解某些天然的单端孢霉烯霉菌毒素(在被某些种类霉菌污染的谷物，饲料和食品中含有)是如何诱导人和其他脊椎动物有饱胀感和拒食的，以及如何诱导能调节肠动力活动(肠道动力)模式的神经元环路的，该肠动力活动可以推动食物通过肠道(见美国临时申请60/143,054号，1999年7月6日提出申请；和国际PCT申请PCT/CA00/00790号，2000年7月6日提出申请；本文已纳入作为参考)。本发明的方法包括给予本文所描述的化合物，改变肠动力模式，即肠道平滑肌组织的收缩，舒张和静息模式，从而调节食物摄入量。刺激肠动力活动的进食模式产生饱胀感信号，即饱满的感觉，可以缩短个体进食或喂养的时间。因此，刺激肠动力模式的化合物可用于本发明的治疗方法，如治疗肥胖的方法，其目的在于限制食物摄入量。另外一方面，能增强禁食模式或干扰肠动力进食模式的化合物一般用于增加进食或喂养时间，因为身体不会产生饱胀感信号。
在一个实施方式中，本发明的化合物含有化学式I所示的肠动力调节化合物“8-氧-取代的-7α，15-碳酸盐化合物”，该化合物结构如下(包括有选择地对化学结构中的各种原子和基团进行单端孢霉烯类型的编号)：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
结构式I的优选代表例子包括3α-乙酰氧基-12，13-环氧-8α-羟基单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(标示为EN139499)；3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(标示为EN139500)；和3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉(trichothecan)-7α，15-碳酸盐(标示为EN139507)。
在另一个实施方式中，本发明的组合物含有一个如下面结构式II所示的肠动力调节“乙缩醛化合物”(包括有选择地对化学结构中的各种原子和基团进行单端孢霉烯类型的编号)：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰甲基、
硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
结构式II的优选代表例子包括3α-乙酰氧基-7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-8α-醇(标示为EN139501)和7α，15-苯亚甲基-3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉(trichothecane)(标示为EN139505)。
在另一个实施方式中，本发明的组合物含有一个如下面结构式III所示的肠动力调节“7α，15-二醇”化合物(包括有选择地对化学结构中的各种原子和基团进行单端孢霉烯类型的编号)：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
结构式III的优选代表例子包括3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，8α，15-三醇(标示为EN139503)和3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，15-二醇(标示为EN139506)。
在另一个实施方式中，本发明的组合物含有一个如下面结构式IV所示的肠动力调节8-酮-7α，15-碳酸盐化合物(包括有选择地对化学结构中的各种原子和基团进行单端孢霉烯类型的编号)：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键；
R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
结构式IV的优选代表例子包括3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-8-酮-7α，15-碳酸盐(标示为EN139511)和3α-苯甲酸基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-on-7α，15碳酸盐(标示为EN139514)。
在另一个实施方式中，本发明的组合物含有一个如下面结构式V所示的肠动力调节8-酮-12，13-环氧-化合物：
其中，R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环；以及
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
结构式V的优选代表例子包括而不限于3α-乙酰氧基-7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧单端孢霉-8-酮(标示为EN139519)和7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧-9β-羟基单端孢霉-8-酮(标示为EN139520)。
在另一个实施方式中，本发明的组合物含有一个如下面结构式VI所示的肠动力调节8-酮-12α-羟基化合物：
其中，R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环；以及
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
结构式VI的优选代表例子包括而不限于7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基-3α，12α-二羟基单端孢霉-8-酮(标示为EN139522)。
用于本发明组合物和方法的另一个化合物示12，13-环氧单端孢霉-9-烯-3α，7α，8α，15-四醇(标示为EN139518)。
本发明的另一方面涉及含有本文所描述的任何肠动力调节化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明还涉及调节个体食物摄入和治疗肥胖的方法，包括给予个体本文所描述的组合物，组合物的剂量足以诱导个体产生饱胀感或拒食。在这些方法中，本发明的组合物可以通过任一途径给药。优选的是口服给药。
附图简述
图1A-1G所示为本发明某些有代表性的化合物的分子结构和标示：EN139499，EN139500，EN139501，EN139502，EN139503，EN139504，EN139505，EN139506，EN139507，EN139508，EN139511，EN139514，EN139518，EN139519，EN139520和EN139522。为了使图形清晰，只有出现在分子中的某些氢原子(H)被标记在图示的结构中。Ph＝苯基。
图2所示为一段肠动力活动进食模式的诱导记录，共记录了根据Krantis等人的方法(1996)用EN139499处理的麻醉Sprague-Dawley雄性大鼠十二指肠上的两个位点(D1和D2)和胃上的一个位点(S1)。图2也显示了特征性的肠动力活动禁食模式，记录的前一部分(t＝8分钟到t＝40分钟之间)显示在给予化合物EN139499之前十二指肠(D1和D2)交替出现组群活动和组群间活动。给予EN139499(垂直箭头)后，在十二指肠(D1和D2)由于活动过度紧密模式(intense pattern)的诱导出现典型的肠动力活动的进食模式，同时在胃中(S1)出现组织动力活动的抑制或降低。
图3以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对麻醉大鼠十二指肠上的位点D1出现的肠动力活动舒张幅度的影响。舒张的幅度以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的舒张幅度分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图4以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对麻醉大鼠十二指肠上的位点D1出现的肠动力活动舒张频率的影响。舒张的频率以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的舒张频率分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图5以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对麻醉大鼠十二指肠上的位点D1出现的肠动力活动收缩幅度的影响。收缩的幅度以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的收缩幅度分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图6以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对麻醉大鼠十二指肠上的位点D1出现的肠动力活动收缩频率的影响。收缩的频率以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的收缩频率分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图7以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对图3所显示的麻醉大鼠除了十二指肠上D2位点以外出现的肠动力活动舒张幅度的影响。舒张的幅度以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的舒张幅度分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图8以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对图4所显示的麻醉大鼠除了十二指肠上D2位点以外出现的肠动力活动舒张频率的影响。舒张的频率以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的舒张频率分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图9以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对图5所显示的麻醉大鼠除了十二指肠上D2位点以外出现的肠动力活动收缩幅度的影响。收缩的幅度以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的收缩幅度分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图10以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对图6所显示的麻醉大鼠除了十二指肠上D2位点以外出现的肠动力活动收缩频率的影响。收缩的频率以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的收缩频率分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图11以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对麻醉大鼠胃窦上(位点S1)出现的肠动力活动舒张幅度的影响。舒张的幅度以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的舒张幅度分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图12以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对麻醉大鼠胃窦上(位点S1)出现的肠动力活动舒张频率的影响。舒张的频率以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的舒张频率分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图13以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对麻醉大鼠胃窦上(位点S1)出现的肠动力活动收缩幅度的影响。收缩的幅度以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的收缩幅度分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图14以柱形图表示化合物EN139499处理(每公斤体重10mg，静脉注射)对麻醉大鼠胃窦上(位点S1)出现的肠动力活动收缩频率的影响。收缩的频率以所占对照“组群活动”的百分数来表示。柱的高度代表动力活动的收缩频率分别占在注射EN139499之前“组群活动”的相对值(斜纹柱为100％)；在注射EN139499之前“组群间活动”的相对值(实心柱)；以及在注射EN139499之后活动刺激的相对值(空心柱)。
图15所示为在10天的喂养期间(第1天到第10天)雄性Sprague-Dawley大鼠的日平均体重。以克(g)表示的日平均体重显示大鼠的喂养情况：正常粉状饲料(阳性对照，菱形)；添加化合物EN139495(3-乙酰基-DON碳酸盐，20ppm)的正常粉状饲料；添加(混合)化合物EN139499(20ppm)的正常粉状饲料；和添加“pair-fed”量化合物EN139499的正常粉状饲料；详细描述见下面的正文。在试验开始前所有大鼠都以正常粉状饲料(未添加化合物)喂养并观察三天(-3天到-1天)以确保对照组和试验组的基线饲料消耗和体重无显著差异。
图16以柱形图表示在10天的喂养试验期内雄性Sprague-Dawley大鼠体重增加量占对照组的百分比。动物分为几组分别以下列饲料喂养：添加(混合)20ppm或40ppm EN139499(实心柱)的正常饲料(正常饮食)；添加20ppm或40ppm EN139500(方格柱)的正常饲料；添加20ppm DON(斜线柱)的正常饲料；以及单独的正常饲料(对照组，空心柱)。
图17显示的是雄性Sprague-Dawley大鼠在一段时间(数天)的喂养研究期间标准化的日饲料消耗量(g×10-2)。在第1天根据喂养饲料的不同把大鼠进行分组，这时开始喂养的饲料由正常粉状饲料(正常饮食)改为添加20ppm EN139518的正常饲料(矩形)或单独正常饲料(对照组，菱形)。对照组和EN139518喂养组之间有显著差异(p＜0.05)的数据点用星号标记(第3天到第五天)。
图18显示的是在5天的喂养试验期内雄性Sprague-Dawley大鼠体重增加量占对照组的百分比。大鼠分别以正常饲料喂养(对照组，空心柱)；如图17所描述的添加20ppm EN139518的正常饲料喂养(实心柱)。
图19以柱形图表示猪两天内(第1天和第2天)上午(AM)和晚上(PM)喂食时的标准化食物消耗量，在第1天上午喂食前约20分钟分别给予猪含不同剂量DON的单一食物，共分为三个剂量组：0.11mg/kg DON(低剂量组，L)；0.17mg/kg DON(中等剂量组，M)和0.34mg/kg DON(高剂量组，H)。对照组的动物在第一天上午给予无DON的食物。
图20显示的是如图19一样猪的标准化食物消耗量，所不同的是食物中含化合物EN139499而不是DON。对照组的动物在第一天上午给予无EN139499的食物。图21显示的是如图19一样猪的标准化食物消耗量，所不同的是食物中含化合物EN139518而不是DON。对照组的动物在第一天上午给予无EN139518的食物。
详细描述
本发明提供了通过调节人和其他脊椎动物肠道器官动力活动来控制食物摄入和治疗持续体重增加的组合物和方法.本发明的组合物和方法是基于发现单端孢霉烯化合物如天然4-脱氧瓜萎镰菌醇(DON)可以刺激肠道器官的收缩和舒张运动，这种收缩和舒张在正常情况下消化食物时也会发生。肠动力信号饱胀感进食模式即饱满感觉的刺激，是影响个体进食时间的重要因素。单端孢霉烯如DON作用于肠道器官外的位点，产生一个信号沿神经元通路到达胃肠器官的平滑肌(见国际PCT申请PCT/CA00/00790号，2000年7月6日提出申请；本文已纳入作为参考)。
另外，大量的实验研究证实DON和单端孢霉烯霉菌毒素具有抑制蛋白合成的能力，如vero细胞(绿猴肾细胞)，鼠红白血病(MEL)细胞和大鼠脾淋巴细胞的细胞培养实验(见Erhlich和Daigle，Biochem.Biophys.Acta，923：206-213(1987)；Rotter等，J.Toxicol.Env.Health，48：1-34(1996))。研究表明DON及其相关的单端孢霉烯可与红细胞核糖体60S亚单位结合干扰肽基转移酶的活动。这些毒理学的研究证实DON及其相关的天然单端孢霉烯的某些特定结构是其发挥已知毒性作用所必须的。特别是单端孢霉烯核上9和10之间的双键，12，13-环氧环的存在，8-酮基以及羟基和其他基团的存在，这些结构也存在于DON及其相关的天然单端孢霉烯霉菌毒素上，上述结构被认为对于保持这些霉菌毒素的毒性是至关重要的，包括可观察到的减少人食物摄入量的能力和诱导摄入单端孢霉烯的其他动物拒食的能力。(见Betina，Chem.-Biol.Interactions，71：105-146(1989))。
本发明还提供了可以调节肠动力的新型多环有机化合物。本文所描述的化合物特别用于刺激人和其他脊椎动物的肠动力进食模式产生饱胀感信号(饱满)和减少食物摄入。一种确立的观点认为某些特定的结构对DON和其他单端孢霉烯霉菌毒素的毒性效应来说是重要的，其毒性来自于这些化合物可以抑制蛋白合成(如上所述)，但是，本发明的化合物也包括那些特定结构减少或者说改变的化合物，这些特定结构包括9和10之间的双键和/或8-酮基和/或3，4-环氧，上述结构在已知的单端孢霉烯如DON中正常情况下也存在。
为了更清晰地描述本发明，对下列术语进行了定义：
本文所述的“肠道”是指包括胃，小肠和大肠在内的肠道。
本文所述的“肠动力”或“肠动力活动”是指人或其他动物肠道器官(胃，小肠和大肠)平滑肌的动力活动，这些活动包括交替出现的肌肉收缩和舒张期，也包括静息期或者说是活动相对少的间期。例如，正常健康的人和其他动物小肠肌肉收缩和舒张的频率和幅度在进食时加强以便推动食物下行进入肠道进行消化和吸收(见下述的肠动力的“进食模式”)。肠动力另一模式的发生依赖于肠道各部分内食物的存在与否(见下)。而且，通过检测动力活动显示肠道器官的近端部分的动力活动与远端部分活动是不同的，例如十二指肠(小肠的起始段)和回肠(小肠的终末段)。
本文所述的“进食模式”和“进食模式活动”的意义相同，都是指动物(包括人)的小肠持续的收缩和舒张模式，一般在摄食时发生。肠动力进食模式推动摄入的食物通过肠道进行营养物质的消化和吸收，未吸收的物质作为废物排泄出体外。比较典型的肠动力进食模式开始于进食后数分钟内，负责产生饱胀感信号，即饱满的感觉。这样，来自于肠动力进食模式的饱胀感信号将进食可以结束的信息传递给个体。个体通过肠动力进食模式感觉到饱胀感要远早于大脑开始分析血液中营养物质的含量(一个独立发过程，发生于事物被消耗后，负责产生对某些营养物质的饥饿信号，如蛋白质，碳水化合物，盐和脂肪，这些都必须维持在一定水平以保持健康)。
每一肠道器官甚至同一肠道器官的不同部位其进食模式都是不同的，各有其自身的特点。小肠进食模式的特点是平滑肌的一系列持续的收缩和舒张，从而混合肠内容物，推动食物在肠道内下行，同时延迟食物下行的速度以利于食物的吸收(Lundgren等，Dig.Dis.Sci.，34：264-283(1989))。用Krantis等人的方法(Can.J.Physiol.Pharmacol.，74：894-903(1996))检测和记录体内的肠道活动时发现，十二指肠的肠动力进食模式其特征是密集的超强活动，而同时胃窦内进食模式的特征在于在所记录的组织内可检测到动力活动受到抑制或下降。这种进食模式活动代替了肠动力活动的“禁食模式”(见下)，禁食模式一般发生在食物被推进通过肠道进行营养物质的提取之后。这种进食模式活动初始时由外周交感神经节通过输入初级迷走神经信号而启动，但是，很快就被中枢神经系统(CNS)所控制(见Yoshida等，J.Pharmacol.Exp.Therap.，256：272-278(1991)；Tanka等，J.Surg.Res.，53：588-595(1996)；Chung等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，70：1148-1153(1992))。交感神经的活动过度可以加速起始过程，延长进食模式的持续时间，同时也增强肠动力活动的频率和幅度(Hall等，Am.J.Physiol.，250：G501-G510(1986)；Johnson等，Am.J.Surg.，167：80-88(1994))。如上文所提到的，单端孢霉烯如单端孢霉烯霉菌毒素，DON和本文所描述的新型化合物都可以适当的剂量刺激产生肠动力进食模式。
肠动力活动“禁食模式”或“禁食环行动力模式”是指在没有摄入食物或在摄入食物之前无食物从胃推进到肠的情况下肠道的动力活动模式。在十二指肠内(小肠的起始段)，肠动力活动禁食模式的特征是交替出现静息期，不规则的收缩/舒张期(称为“组群活动”或“MMC活动”)以及相对静息期(称为“组群间活动”)。在一个实施例中记录了十二指肠交替出现组群活动和组群间活动的禁食模式，结果如图2所示，在给予化合物EN139499之前肠道活动出现在早期时段(t＝8分钟到t＝40分钟之间)。在回肠内(小肠的终末段)，禁食模式的特征是随机出现的收缩和/或舒张活动，或者基本处于静息状态。进食就会打断肠动力的禁食模式，刺激出现持续的肠动力活动进食模式。
以前没有精确的方法记录，测定和特征化肠动力，在实验条件下只能测定一个参数，或者是收缩或者是舒张。然而最近Krantis和他的同事设计了一种方法，可以同时测定肠道各种器官动力活动的收缩和舒张参数，该方法是将小型的易弯曲的铂丝应变仪放置到体内肠道器官的各个位置上(见Krantis等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，74：894-903(1996))。使用这种方法是从放置在器官上的压力表中引出一根电线连接到一台计算机化的数据分析系统上。Krantis等人(1996)的方法可用于肠道药理学，神经学以及生理学的研究中，即可用于在体器官，也可用于离体器官(器官放置在体腔外)，还可用于体外处理(从肠道器官提取的组织)。由于这种方法具有同时记录肠道器官的收缩和舒张活动，并且可以在器官内的多个位置进行测量，因此可以使我们较精确地确定肠动力活动的特征，包括肠动力活动两种不同的模式(即禁食模式和进食模式)，食物及各种化合物对这些模式的影响。
在禁食状态下，肠道表现一种环行动力活动模式，即我们所知道的“组群”，“MMC”，“迁移动力复合群”，或者“迁移肌电复合群”。MMC与肠道内容物在消化期间的推进有关，包括连续的兴奋性神经元和抑制性神经元活动将收缩和舒张的循环从胃开始传播到回肠而终止。一个MMC循环包括三个不同的相：相I是静息期；相II是一段不规则的活动峰；相III是较短时间的一段快速活动峰爆发。MMC提供了一种基本的内在动力活动模式，其功能在于是小肠的“管家”。例如，每一MMC循环的高度推进性的相III动力活动都可以清除肠腔，将其残留物清除以阻止细菌的过度生长，肠分泌物的回流和积聚(Caenepeel等，Dig.Dis.Sci.，34：1180-1184(1989))。通过Krantis等人的方法，现在已经清楚肠动力活动由平滑肌的收缩和舒张运动组成。在缺乏食物的情况下，肠道动力禁食模式的组群活动表现出与典型的MMC循环相III一样的动力活动类型。在肠腔内存在食物的情况下，肠动力活动从禁食模式转换到进食模式。
通过Krantis等人的方法，可以使我们了解单端孢霉烯对于肠动力的作用方式。单端孢霉烯4-脱氧瓜萎镰菌醇(DON)作用于肠道外的位点刺激产生肠动力进食模式，其特征是在摄入食物后发生，产生饱胀感信号即饱满的感觉(见国际PCT申请PCT/CA00/00790号)。这一发现可以解释已被广泛报道的人和其他动物在吃了被霉菌污染的谷物后产生厌食或拒食行为的现象，这些霉菌能产生DON或其他单端孢霉烯。
而且，通过Krantis等人的方法所确定的能改变肠动力活动的DON和本发明所涉及的化合物的作用时间过程和轮廓与单端孢霉烯依赖性蛋白合成抑制或激素依赖的食物摄入调节所具有的时间过程和轮廓是不一样的(见下)，后者在出现肠动力和/或食物摄入调节效应之前需要一个较长的时间区间。
在历史上，单端孢霉烯化合物被确定为能污染谷物的各种霉菌所产生的二级毒性代谢产物之一，因此被定义为单端孢霉烯霉菌毒素。动物，包括人，在吃了上述被污染的谷物后可能会出现各种霉菌中毒病理症状，如呕吐、腹泻、脏器出血、营养性毒性白细胞缺乏症(ATA)、粒细胞缺乏症、再生性障碍性贫血、坏死性咽峡炎、黏膜炎症、拒食、惊厥、脓毒症，有些病历甚至死亡(例如，见Ueno，“单端孢霉烯霉菌毒素：霉菌学，化学和毒理学”，营养研究进展1980，3：301-353(1980))。
本文所使用的“单端孢霉烯霉菌毒素”或“单端孢霉烯”是指一族倍半萜醇化合物中的一个，这族化合物都有非烯烃核心化合物单端孢霉烯。所有的单端孢霉烯都是修饰的倍半萜，9位和10位碳原子(C-9，C-10)之间含有烯烃键(双键)(因此，单端孢霉烯)，12位和13位碳原子(C-12，C-13)之间形成环氧环。因此，单端孢霉烯也被特征性地看作是环氧单端孢霉烯化合物。Ueno根据结构和霉菌特征将天然单端孢霉烯霉菌毒素分为四类(见Ueno，1980，同上)。根据这一分类方法，以瓜萎镰菌醇为代表的一组单端孢霉烯是非大环化合物，8位碳原子(C-8)被一个酮基(氧代-)取代。除了瓜萎镰菌醇之外，“瓜萎镰菌醇相关”单端孢霉烯族化合物还包括天然单端孢霉烯霉菌毒素如4-脱氧瓜萎镰菌醇(DON)、trichothecolon、单端孢霉素、3-乙酰基脱氧瓜萎镰菌醇(3-乙酰基-DON)，4-乙酰基瓜萎镰菌醇(醋酸瓜类萎蔫醇-X)和4，15-二乙酰基瓜萎镰菌醇。这里所描述的“DON”，“4-DON”，“脱氧瓜萎镰菌醇”，“4-脱氧瓜萎镰菌醇”和“vomitoxin”都指具有图3所示结构的同一单端孢霉烯化合物。因此，瓜萎镰菌醇与DON是不同的，瓜萎镰菌醇在4位碳原子上有一个羟基，而DON没有。
尽管在摄入足够量的DON后会引起严重的可广泛传播的中毒事件，但是DON从来没有被认为是一个关于亚致命中毒的强力单端孢霉烯(见Prelusky等，Arch.Environ.Contam.Toxicol.，22：36-40(1992)；Friend等，Can.J.Anim.Sci.，66：765-775(1986)；Ueno，
Developments in Food Science IV，Trichothecenes， chemical，biological，and toxicological aspects(Elsevier，Amsterdam，1983)，135-146页)。
DON一般很少经肝脏代谢，而是主要从尿液中排出。
本发明所涉及的化合物合成所用的单端孢霉烯可以用生物学方法从培养的霉菌中提取，也可以用化学方法合成。有些已经商品化。许多土壤霉菌被发现可以污染并在谷物和其他粮食中生长，作为二级代谢物产生单端孢霉烯。这些霉菌包括镰孢菌属，单端孢属，木霉属，myrothecium，cylindrocarpon和stachybotrys霉菌(见Ueno，1980)。从镰孢菌属霉菌培养液中制备和纯化DON及其乙酰酯(如3-乙酰DON和15-乙酰DON)的方法在文献中已有报道(见Can.J.Microbiol.，29：1171-1178(1983)；Miller和Blackwell，Can.J.Bot.，64：1-5(1986)；Greenhalgh等，第六界霉菌毒素和蛋白毒素IUPAC国际论坛通讯：137-152(Steyn，P.S.编)(Elsevier出版，Amsterdam，1986)；Miller和Arnison(Can.J.Plant Path.，8：147-150(1986))。因此，用于本文所描述的化合物合成的各种单端孢霉烯如DON和3-乙酰DON都可以从霉菌培养液中以标准培养和制备技术制备和提取(见Ehrlich等，Biochim.Biophys.Acta，932：206-213(1987)；Ueno，1980(同上)引用作为参考)。例如，3-乙酰DON可以很容易地从镰刀霉属发酵培养液中纯化。如上面所提到的，DON是谷物和小麦的天然污染物，并且含量丰富。另外，这些物质也可以从巴西灌木Baccharis magapotomica和cordfolia中分离(Kupchan等，J.Org.Chem.，42：4221-4225(1997))。
如下面较详细的描述，本发明涉及治疗体重过高和肥胖的方法，该方法充分利用新型化合物所具有的与已知的单端孢霉烯化合物相似的诱导肠动力进食模式和饱胀感的能力，因而可以减少或停止食物摄入。人以外的动物所诱导的停止进食也称为“拒食”。本文所描述的治疗体重过高和肥胖的方法包括给予个体以本文所描述的化合物，该化合物可以刺激肠动力进食模式从而产生饱胀感。一旦产生饱胀感，个体就会收到信号停止进食。随着循环系统中所给予的化合物水平的降低，饱胀感随之减弱，个体可以继续开始进食或喂养。
用于本发明的化合物
对于天然单端孢霉烯的化学性质已经知道的很清楚(见Ueno，“单端孢霉烯霉菌毒素：霉菌学，化学和毒理学”，营养研究进展1980，3：301-353(1980)；Williams，Arch.Environ.Contam.Toxicol.，18：374-387(1989))。因此，一旦了解了本文所描述的新型化合物的结构，就可以从某些特定单端孢霉烯如3-乙酰基DON及其各种合成衍生物开始通过有机合成方法将其合成出来(见下面的实施例)。本文所描述的化合物的结构用本领域所熟知的标准方法可以很容易地被确定，这些方法中有许多已被用于确定或确认已知的单端孢霉烯的结构。确定或确认本发明化合物结构的特别有用的方法是核磁共振(NMR)分析技术，薄层色谱(TLC)和质谱(MS)。
本发明的某些组合物含有如结构式I所示的肠动力调节化合物“8-O-取代-7α，15-碳酸盐”，结构式I见下图(包括有选择地对化学结构中的各种原子和基团进行单端孢霉烯类型的编号)：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
结构式I的代表例子包括3α-乙酰氧基-12，13-环氧-8α-羟基单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(标示为EN139499，见图1A)；3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(标示为EN139500，见图1A)；和3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，15-碳酸盐(标示为EN139507)(见图1D)。
本发明的另外一些组合物含有如结构式II所示的肠动力调节“乙缩醛化合物”，如下图所示(包括有选择地对化学结构中的各种原子和基团进行单端孢霉烯类型的编号)：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰甲基、
硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
结构式II的代表例子包括3α-乙酰氧基-7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-8α-醇(标示为EN139501，见图1A)和7α，15-苯亚甲基-3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉(标示为EN139505)(见图1C)。
本发明还涉及含有如结构式III所示的肠动力调节“7α，15-二醇”化合物的一些组合物，如下图所示(包括有选择地对化学结构中的各种原子和基团进行单端孢霉烯类型的编号)：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
结构式III的代表例子包括3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，8α，15-三醇(标示为EN139503，见图1B)和3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，15-二醇(标示为EN139506，见图1C)。
本发明还涉及含有如结构式IV所示的肠动力调节8-酮-7α，15-碳酸盐化合物，如下图所示(包括有选择地对化学结构中的各种原子和基团进行单端孢霉烯类型的编号)：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键；
R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C3-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
结构式IV的优选代表例子包括3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-8-酮-7α，15-碳酸盐(标示为EN139511，见图1E)和3α-苯甲酸基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-on-7α，15碳酸盐(标示为EN139514，见图1E)。
本发明还涉及含有如结构式V所示的肠动力调节8-酮-12，13-环氧-化合物，如下图所示：
其中，R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环；以及
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰甲基、
硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
结构式V的优选代表例子包括而不限于3α-乙酰氧基-7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧单端孢霉-8-酮(标示为EN139519)和7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧-9β-羟基单端孢霉-8-酮(标示为EN139520)。
本发明还涉及含有如结构式VI所示的肠动力调节8-酮-12α-羟基化合物，如下图所示：
其中，R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C3-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰
甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环；以及
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硫代甲基、亚硫酰甲基、
硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
结构式VI的优选代表例子包括而不限于7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基-3α，12α-二羟基单端孢霉-8-酮(标示为EN139522)。
用于本发明组合物和方法的另一个化合物是12，13-环氧单端孢霉-9-烯-3α，7α，8α，15-四醇(标示为EN139518)。
化合物7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基单端孢霉-3α，8α，12α-三醇(EN139502，见图1B)缺少特征性的9，10之间的双键，8-酮基和12，13-环氧环的单端孢霉烯。EN139502不能诱导肠动力进食模式，但是可以促进或增强肠动力的禁食模式。
本发明还提供了化合物7α，15-苯亚甲基-3α，8α-二乙酰氧基-9α，12β-二甲基单端孢霉-12α-醇(EN139508，见图1D)。
化合物的肠动力调节活性
本发明的某些化合物可用于本发明所涉及的组合物和方法以诱导肠动力的进食模式，该模式可用Krantis等人的方法或类似的方法检测。个体的肠动力进食模式被诱导出来后会产生饱胀感信号并减少进食(食物摄入，吃，喂养)，这些都是治疗体重增长过速或肥胖所需要的效果。相反，本文所描述的另外一些化合物如EN139502由于缺乏已知单端孢霉烯所具有的12，13环氧环结构，因而不能诱导产生肠动力进食模式。事实上，EN139502是一个不能诱导进食模式的例子，但是却可以增强或促进肠动力活动的禁食模式。
Krantis等人的方法是检测和分析化合物是否具有调节麻醉大鼠或猪肠动力能力的经典方法，尽管也可用于其他动物。简言之，每一动物被麻醉后(如用halothane：氧混合气)，通过股动脉插管将化合物或药物输入。给动物实施刨腹手术，然后将铂丝计量器(Showa N11型，Durham Instruments，Pickering，Ontario)用组织胶固定到选定的肠道器官的位点上。上述较常用的位点包括胃窦(S1位点)，十二指肠(D1位点和D2位点)和末端回肠。在这三个位点记录的肠动力可以使我们看到最完整的肠动力画面，也可以使我们知道是否诱导出了进食模式。与每一铂丝计量器相连的电线从腹腔中引出连接到计算机化的数据获得系统上，就可以得到持续的实时的肠动力记录。
化合物的活性也可以通过在喂养试验中测定试验动物食物消耗量和体重增加量来进一步检测，给予这些试验动物以各种剂量的本文所描述的肠动力调节化合物。上述试验最初也可以在小型哺乳动物如试验用啮齿动物和猪上进行。
治疗方法，药用组合物，给药模式
本发明所提供的药用组合物可用于人和其他动物的摄食调节和肥胖治疗。也可制备成特殊制剂给予人之外的动物以控制食物摄入和体重增加。
本发明所涉及的另外一些组合物含有能增强或促进肠动力禁食模式的化合物。这些化合物可用于增加食物摄入或对抗那些诱导进食模式从而减少食物摄入的组合物所产生的效应。增加食物摄入的组合物对于增加市场上出售的家禽和家畜等肉食动物的体重特别有用。其他组合物也可以制成适当的制剂给予人以刺激人的食物摄入量，因而可以治疗人的营养失调和食欲减弱。人和其他脊椎动物在控制肠动力方面具有相似的基础肠道神经生理学。因此，可以使用本发明方法和组合物的动物包括而不限于：人和其他灵长类动物，猪，牛，羊，鸟类(家禽和其他鸟类)，马，猫，狗，以及啮齿类动物，如苍鼠，豚鼠，大鼠和小鼠。药用组合物和本发明所涉及的给其他动物使用的组合物都含有有效剂量的本文所描述的化合物以达到对肠动力(进食模式或禁食模式)产生所希望的效果，即产生饱胀感信号以减少食物摄入，治疗肥胖和体重增长过快，或者增加食物摄入以达到增加营养或体重的目的，所有组合物都没有明显的或不希望的副作用，如呕吐。
在本发明的一个实施方式中，在进食时间前(即之前10，20或60分钟不等)给予个体一个本发明的化合物，优选以口服方式，以便该化合物调节肠动力从而达到减少个体在进食期间食物摄入量的效果(或增加食物摄入量，依据所给予的化合物的性质)。在一个特别优选实施方式中，化合物的效应在1到数小时内逐渐减弱，因此不会下一次进食期间的食物摄入量，除非再次给予个体药物。
有经验的健康专家有能力评价人或其他动物是否具有临床意义的体重超标，肥胖，体重过低，以及个体是否适于作为候选者用本发明的组合物和方法进行治疗。按照本发明的描述，上述状况可以通过给予人或其他动物以组合物进行治疗，所给予的组合物中含有一个或多个本文所描述的化合物，并且给予的组合物要达到有效剂量才能够调节肠动力模式，从而降低食物摄入或增加进食时间和食物摄入。典型的上述本发明的组合物也含有至少一种药学上可接受的载体(或用于非人动物的药学上可接受的载体的类似物)，这些载体如下面的描述可以是液体的，也可以是固体的。
根据给药的特定模式不同，本发明的组合物可以制备成各种形式的制剂，包括固体，半固体或液体剂量形式，例如片剂，菱形，丸药，胶囊，粉剂，栓剂，粉末，水性或油性悬液，糖浆，酏剂和水溶液。优选的是药用组合物制成单位剂量的形式以便单次给药达到精确剂量，一个单位可以是能产生所期望肠动力效应药物用量的一部分或多倍。如上所述，组合物包括有效剂量的所选化合物加上药学上可接受的载体或缓冲液，另外还可以包括其他药物，载体，稀释液，填料和制剂佐剂，或者其混合，所有这些都是无毒的，惰性的和可作药用的。在液体混合物或制备物中，药学上可接受的载体是缓冲液，如磷酸盐缓冲液或其他药用缓冲液，特别是等渗水性缓冲液。
所谓“药用”是指所用的材料不会与机体的化学和代谢产生不相容的生物学，化学或其他任何形式的效应，而且对存在于组合物中的任何其他组分不会产生相反的效应。
对于固体组合物来说，传统的无毒固体载体包括药用级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精纳，滑石，纤维素，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁，及其类似物质。药用液体组合物可以通过将本文所描述的调节肠动力的活性化合物和配方中较佳的药用佐剂如水，盐水，葡萄糖水溶液，甘油，乙醇及其类似物质溶解或分散而制备成溶液或悬液。如果需要，使用的药用组合物液可以含有少量无毒的辅助物质如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂和类似物质，如乙酸钠，三乙醇胺油酸盐。
标准的剂型制备方法对本领域熟练技术人员来说都是已知的或显而易见的(见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Martin，E.W.编，最新版，Mack出版公司，Easton，PA)
本发明的组合物中主要的活性成分是本文所描述的一种或多种肠动力调节化合物。这些化合物在进食时发挥其活性。因此，本发明优选的组合物是制备成口服给药的剂型，这些化合物液可以通过非肠道途径给药，例如静脉注射，肌肉注射或腹膜内注射。
对于较优选的口服给药来说，本发明的组合物可以制成精细粉末或颗粒制剂，这些制剂含有能调节肠动力的本文所描述的化合物，还可以含有稀释剂，分散剂和/或表面活性剂。口服给药的组合物也可以溶解在水中或糖浆中制成溶液或悬液，以干粉状态存在于丸剂、胶囊或香料中，或者制成含有悬浮药物的非水性溶液或悬液。黏合剂或润滑剂也可用于组合物的口服剂型。如果希望或需要，调味剂、防腐剂、悬浮剂、浓厚剂或乳化剂也可以包含其中。片剂和颗粒是较佳的口服制剂形式，而且还可以包被。
如果采用非肠道给药一般通过注射的方法。注射制剂可以制备成传统形式，溶液或悬液、可以在注射前溶解或悬浮在液体中固体形式、或者乳化液。在大多数情况下，用于调节肠动力的化合物都可以溶解在药用缓冲液中通过静脉注射给药。但是，在本发明的范围内，这种化合物可以制备成大丸药，其中含有媒染剂以便于从注射部位梯级释放。一种非肠道给药方式是利用缓释系统或持续释放系统，这样就可以维持一个持续的药物浓度(见美国专利3,710,795号)。
本文所描述的组合物和方法中的用于调节肠动力的化合物的精确、有效剂量由于个体差异而不同，主要考虑年龄、体重和治疗对象的一般状况、体重过渡增加或肥胖的程度、所使用的化合物特性，给药模式，以及类似因素。因此，要确定一个适合所有个体的特定剂量是不可能的。但是，可以预计的是，本发明的化合物的使用或试验剂量一般在每公斤体重0.01-100mg范围内。而且，给予一个特定个体的优选使用剂量为亚呕吐剂量，就是说该剂量不会激发个体出现呕吐。对于商品化的药用组合物来说，很容易理解的是本文所描述的化合物的药理效果和合适剂量要由健康专家根据美国食品药品监督管理局(或类似机构)的标准结合使用者的状况来确定。如果是动物使用，含有本文所描述的化合物的合适组合物应根据商品化动物饲料或兽用药物的标准来确定和制备。
本发明的其他实施方式和特征可以很容易地从下面这些非限定性实施例中推导出来。
实施例
实施例1.起始化合物及其分析
本发明的各种代表性的肠动力调节化合物的合成都是利用一组起始化合物，这些化合物可以从市场上买到或利用本领域熟知的方法按照下面的描述来合成。
脱氧瓜萎镰菌醇(3α，7α，15-三羟基-12，13-环氧-单端孢霉-9-烯-8-酮，C15H20O6，“DON”)是由David Miller博士用生物合成方法从霉菌培养物中制备出来的(化学系，Carleton大学，Ottawa，Ontario，Canada)。DON是从霉菌培养物的发酵培养基中纯化出来的，基本按照Miller等人的方法(见Can.J.Microbiol.，29：1171-1178(1983)；Miller和Blackwell，Can.J.Bot.，64：1-5(1986)；Miller和Arnison(Can.J.Plant Path.，8：147-150(1986))。
DON的一个乙酰酯，3α-乙酰氧基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-酮(C17H22O7，也叫“3乙酰DON”)是从霉菌发酵液中制备和纯化出来的，基本按照Miller和Blackwell的描述(见Can.J.Bot.，64：1-5(1986))。主要过程如下：Fusariumculmorum HLX1503霉菌培养物发酵肉汤过滤去除菌丝，用碳酸钾溶液小心中和到pH＝7。每1.5升过滤液加入145g氯化钠。所得到的溶液用500ml二氯甲烷萃取4次。混合的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，在真空状态下将溶剂蒸发。所得到的原材料用100g硅胶色谱柱分离。然后用乙酰乙酸和己烷的混合物(6∶4混合)将3乙酰DON从硅胶上洗脱下来。一轮代表性的纯化过程可以产生570mg 3乙酰DON。
除了作为合成一组新型化合物的起始化合物外，3-乙酰DON还可以通过碱金属氢氧化物的皂化作用转化为DON，方法见Blight等人的描述(J.Chem.Soc.Perkin1：1691(1974))。
DON的另一个衍生物，3α-乙酰氧基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-酮-7α，15-碳酸盐(C18H20O8，也叫“3乙酰DON碳酸盐”，在国际PCT申请PCT/CA00/00790号中被标示为EN139495，申请日为2000年7月6日)可以以20mg 3-乙酰DON、0.023ml嘧啶和10mg三碳酰氯为起始物制备，产率达99％。用7∶3乙酰乙酸∶己烷混合物将产物从硅胶色谱柱上洗脱下来后得到的是白色固体物。标准核磁共振(NMR)分析提供的如下数据显示产物具有我们所期望的分子结构：
1H NMR分析(CDCl3，200MHz)：δ：6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.29(s，1H)，4.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(d，J＝16.0Hz，1H)，4.19(d，J＝16.0Hz，1H)，3.95(d，J＝4.0Hz，1H)，3.20(m，2H)，2.39(s，1H)，2.12(s，3H)，1.92(m，1H)，1.92(s，3H)，1.12(s，3H)。
DON的另一个衍生物，3α-乙酰氧基-7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-酮(C24H26O8，也叫“3乙酰DON苯亚甲基乙缩醛”或“7，15-苯亚甲基-3-乙酰-DON”，被标示为EN139496，见国际PCT申请PCT/CA00/00790号，申请日为2000年7月6日)可以以20mg 3-乙酰DON和13mg苯甲醛二甲基乙缩醛为起始物制备，产率达95％。用4∶6乙酰乙酸∶己烷混合物将产物从硅胶色谱柱上洗脱下来后得到的是白色固体物。标准核磁共振(NMR)分析提供的如下数据显示产物具有我们所期望的分子结构：
1H NMR分析(CDCl3，200MHz)：δ：7.45(m，5H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.10(m，1H)，4.90(s，1H)，4.35(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31(d，J＝16.0Hz，1H)，3.81(d，J＝16.0Hz)，3.81(d，J＝16Hz，1H)，3.21(m，2H)，2.20-2.45(m，2H)，2.01(s，3H)，1.91(s，3H)，1.31(s，3H)。
化合物在体内诱导肠动力进食模式的能力可用Krantis等人的方法测定(Can.J.Physiol.Pharmacol.，74：894-903(1996)；也见国际PCT申请PCT/CA00/00790号，申请日为2000年7月6日，本文已纳入作为参考)。
本文所描述的化合物对食物摄入的影响效果也可在喂养试验中加以评价，比如可利用小型哺乳动物如啮齿动物作为研究对象。在喂养试验中，每一接受化合物的试验组动物的食物消耗量和体重增加量都被记录下来与对照组动物进行比较。
实施例2.3α-乙酰氧基-12，13-环氧-8α-羟基单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(EN139499)的合成。
化合物3α-乙酰氧基-12，13-环氧-8α-羟基单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(C18H22O8，也被称作“3-乙酰基-DON-碳酸盐-8-醇”)通过下列步骤合成：
硼氢化钠(2.4mg，0.072mmol)在0℃时加入到搅拌的3-乙酰-DON碳酸盐(50mg，0.13mmol)甲醇溶液(5ml)中。根据薄层色谱(TLC)判断20分钟后降解完成。反应混合物用0.1N的盐酸(2ml)淬灭后用5ml水稀释，然后用乙酰乙酸(2×15ml)萃取。混合有机相先用sat.二碳酸钠(10ml)洗涤，然后用盐溶液(10ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，在真空状态下将溶剂去除。所得到的粗产物进行色谱柱纯化(用1∶1的乙酰乙酸和己烷混合物)，可以得到50mg白色固体产物(99％)。
终产物被标示为EN139499，其结构用标准核磁共振(NMR)技术确定，得到如下数据：
1H NMR分析(CDCl3，200MHz)：δ：5.98(d，J＝8.0Hz，1H)，5.45(d，J＝16Hz，1H)，5.18(m，1H)，5.02(d，J＝16Hz，1H)，4.78(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72-3.88(m，2H)，3.12(m，2H)，2.60-2.72(m，1H)，2.12(s，3H)，2.02-2.18(m，1H)，1.92(s，3H)，1.01(s，3H)。
上述合成过程和分析结构表明EN139499具有图1A所示的结构。
根据Krantis等人的方法(1996)，单剂量的碳酸盐化合物EN139499(10mg/kg)用以检测其诱导大鼠肠动力进食模式的能力。静脉注射EN139499后的30秒内，在十二指肠上的位点(D1，D2)出现了持续较长时间(40分钟，n＝10)的过渡活动，同时在胃窦(S1)上的动力活动平行减弱。这些对体内肠道活动影响的例子在图2的肠动力记录上被显示出来。
给试验动物静脉注射剂量为每公斤体重10mg的EN139499诱导肠动力活动的进食模式。图3-14是以柱形图表示EN139499(空心柱)对肠道舒张和收缩的幅度及频率的影响，记录的位点为十二指肠上的D1和D2以及胃窦的S1，以对照的禁食模式“组群活动”(斜线柱)为100％，试验组的数据为与对照组相比所得的百分数。特别要指出的是，图3和4分别表示EN139499在十二指肠D1位点上所诱导出的肠动力舒张幅度和频率，图5和图6表示EN139499在十二指肠D1位点上所诱导出的肠动力收缩幅度和频率。同样的效应也出现在十二指肠的D2位点上(图7-10)。作为对比，图3-10也显示了相对静息的“组群间”活动(实心柱)。EN139499也可以使胃窦(S1)的舒张幅度和收缩(分别表示在图11和图12)以及收缩幅度和收缩(分别表示在图13和图14)明显下降。十二指肠动力活动的增强同时伴随胃窦动力活动的降低说明给试验对象注射EN139499可以显著刺激肠动力的进食模式。
其他数据显示EN139499在1mg/kg的注射剂量时也可以诱导同样水平的进食模式活动出现，但持续时间只有20-30分钟。
实施例3.3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(EN139500)的合成。
化合物3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(C20H24O9，也被称作“3，8-二乙酰-DON-碳酸盐”)通过下列步骤合成：
乙酸酐(1.32mmol)加入到0℃的8-羟基-3-乙酰-DON碳酸盐(EN139499，如上面所合成的)(25mg，0.066mmol)、三乙酰胺(1.32mmol)和DMAP(1mg)的无水CH2Cl2(4ml)，乙酸酐(1.32mmol)溶液中。6小时后在真空状态下将溶剂去除。所得到的粗产物用1∶1的乙酰乙酸∶己烷混合物进行色谱柱处理，可以得到23mg终产物(95％)。
终产物被标示为EN139500，其结构用标准NMR技术确定，得到如下数据：
1H NMR分析(CDCl3，200MHz)：δ：5.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.48(d，J＝16Hz，1H)，5.18(m，1H)，5.08(d，J＝16Hz，1H)，4.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.44(d，1H)，4.10(d，1H)，3.14(m，2H)，2.18-2.26(m，2H)，2.12(s，3H)，1.99(s，3H)，1.93(s，3H)，1.03(s，3H)。
上述合成过程和分析结果表明EN139500具有图1A所示的结构。
实施例4.3-乙酰氧基-7α，15-亚苄基-12，13-环氧-9，10-二羟基单端孢霉素-8α-醇(EN139501)的合成。
化合物3-乙酰氧基-7α，15-亚苄基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-8α-醇(C24H30O7)通过下列步骤合成：
硼氢化钠(3.6mg，0.11mmol)在0℃时加入到搅拌的7，15-苯亚甲基-3-乙酰-DON(50mg，0.13mmol，如上面所描述的EN139496)甲醇溶液(3ml)中。30分钟后反应混合物用0.1N的盐酸(5ml)淬灭后用5ml水稀释，然后用乙酰乙酸(2×15ml)萃取。混合有机相用盐溶液(15ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，在真空状态下蒸发溶剂。通过色谱柱纯化(3∶7的乙酰乙酸∶己烷混合物)，可以得到50mg白色固体产物EN139501(产率大于99％)。
合成EN139501的优选方法是用NaBH4甲醇溶液降解3-α-乙酰氧基-7α，15-亚苄基-12，13-环氧单端孢霉-8-酮(标示为化合物EN139519，见实施例7)。EN139519的降解步骤与EN139496降解到EN139519的步骤一样(见实施例7)。产物为白色固体，产率大于90％。
终产物的结构用标准NMR技术和质谱(MS)技术确定，得到如下数据：
1H和13C NMR分析：
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ：0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.93-1.99(td，1H)，1.95(s，3H)，2.29(dd，J＝15，4.4Hz，1H)，3.04(d，J＝4.0Hz，1H)，3.10(d，J＝4.0Hz，1H)，3.66(d，J＝4.5Hz，1H)，3.78(t，J＝2.0Hz，1H)，4.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.18(d，J＝11.8Hz，1H)，4.30(m，2H)，4.49(d，J＝15.0Hz，1H)，5.02(td，J＝11.2，4.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.43(-74.6(m，2H)。
13C NMR(丙酮-d6，125，MHz)d：14.5，17.6，18.1，20.8，20.8，30.78，40.0，47.3，48.5，65.9，67.6，72.3，72.6，75.0，77.2，78.6，97.0，127.2，128.8，141.1，170.7。
质谱：430 M+，37)，429(25)，373(4.3)105(100)。
上述数据说明EN139501具有下面的结构：
化合物EN139501在许多情况下可以由EN139496降解而直接得到，没有中间产物EN139519产生。
实施例5.7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基单端孢霉-3α，8α，12α-三醇(EN139502)的合成。
化合物7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基单端孢霉-3α，8α，12α-三醇(C22H30O6)通过下列步骤合成：
氢化锂铝(3.7mg，10mmol)在0℃时加入到搅拌的含有EN139501(25mg，0.067mmol，如上面所合成的)的无水四氢呋喃溶液中。反应15分钟后撤去冰浴，反应混合物退潮？1小时。然后将反应混合液在0℃冷却，滴加冷水淬灭反应。在真空状态下蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷(3×15ml)萃取。混合有机相用盐溶液(15ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，在真空中蒸发溶剂。通过色谱柱纯化(7∶3的乙酰乙酸∶己烷混合物)，可以得到18mg白色固体产物EN139502(产率为72％)。
终产物标示为EN139502，其结构用标准质谱和NMR技术确定，得到如下数据：
质谱：MS(EI)：390.(M+)
NMR分析：
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ：7.28-7.58(m，5H)，6.85(s，1H)，4.58(m，3H)，4.42(d，1H)，4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(m，1H)，3.52(d，1H)，2.20-2.18(m，3H)，1.52(s，3H)，1.48(s，3H)，0.98(d，3H)。
13C NMR(丙酮-d6)：141.49，128.72，128.51，127.35，97.43，83.13，83.11，80.25，77.36，75.26，71.29，70.52，69.83，53.02，43.33，41.53，31.42，30.62，22.57，18.47，17.92，14.44。
上述合成过程和NMR分析结果表明EN139502具有图1B所示的结构。EN139502缺少9，10之间的双键，8-酮基和天然单端孢霉烯所具有的特征性的12，13-环氧环。通过Krantis等人的方法(Can.J.Physicol.Pharmacol.，74：894-903(1996)，本文已纳入作为参考)测定，EN139502不能诱导肠动力进食模式，但确实可以在一个相对短的延迟(大约15分钟)后促进或增强禁食模式。所诱发的禁食模式是很强的，并且就MMC(即组群活动)的组群间活动期间和长度而言在整个禁食模式期间无任何改变。组群间活动和组群活动变得特别明显。这一现象在那些禁食模式控制记录较弱的动物身上最明显。
这些数据说明如EN139502一样的特定化合物可用于增加禁食或喂养时间，因而可以增加食物摄入量和体重，或可用于对抗或中和本文所描述的能诱导进食模式的其他化合物的效应。
EN139502和化合物EN139499、EN139500、EN139501的试验数据使我们对某些结构特征的重要性有了新的认识，以前认为这些结构特征是单端孢霉烯维持减少食物摄入和诱导拒食的效应所必须的。从传统意义上说，天然单端孢霉烯的特征性9，10之间的双键和8-酮基被认为是维持上述活性所必须的。然而，令人意外的是，本文所提供的数据显示这些基团都不是诱导肠动力活动进食模式而减少食物摄入所必须的。特别是EN139499，虽然具有9，10之间的双键和天然单端孢霉烯的特征性12，13-环氧环，但是其8-酮基降解为乙醇。而EN139499仍然能够诱导肠动力进食模式。同样，EN139500也能诱导进食模式，尽管其拥有一个8-乙酰氧基而不是8-酮基。这些数据搜说明单端孢霉烯特征性的8-酮基并非诱导肠动力进食模式所必须。另外，9，10之间双键的降解和EN139501上的8-酮基一样不会降低其诱导肠动力进食模式的能力。因此，与以前所熟知的观点相反，9，10之间双键也不是维持肠动力进食模式诱导能力所必须的。
但是，EN139499、EN139500和EN139501仍然保留了12，13-环氧环。这个12，13-环氧环对于诱导进食模式和减少食物摄入是非常重要的，这一点在EN139502上表现出来，不仅EN139502上的经典单端孢霉烯s所具有的9，10之间双键和8-酮基被降解，而且2，13-环氧环也被打开。如上所述，与EN139499、EN139500和EN139501，EN139502不能诱导肠动力活动进食模式。
实施例6.3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，8α，15-三醇(EN139503)的合成。
标示为EN139503的化合物(C17H26O7)通过下列步骤合成：
溶解在5ml甲醇中的EN139501(25mg，0.067mmol)和硫酸樟脑(23.31mg，0.1mmol)溶液室温下搅拌90分钟。反应混合物用20ml乙酰乙酸稀释，水、饱和二碳酸钠和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在真空中蒸发溶剂。粗产物用6∶4的乙酰乙酸∶己烷混合物进行色谱柱纯化，可以得到19.3mg白色固体产物EN139503(＞99％)。
终产物标示为EN139502，其结构用NMR技术确定，得到如下数据：
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ：5.12(m，1H)，4.28(d，1H)，3.93(m，2H)，3.80(m，1H)，3.75(d，1H)，3.66(d，2H)，3.12(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，2.05(s，3H)，1.76-1.84(m，1H)，1.50(dt，1H)，1.22-1.25(m，1H)，1.08(s，3H)，0.97(d，3H)。
13C NMR(CDCl3，500MHz)：δ：170.54，78.28，76.30，73.06，72.62，71.40，64.83，63.16，48.10，47.99，46.83，41.03，30.81，29.43，20.84，17.05，14.87。
上述合成过程和NMR分析结果表明EN139503具有图1B所示的结构。
实施例7.其它化合物的合成。
正如下面所概括描述的，附加的新型化合物可以很容易的用本领域熟知的有机合成方法从各种“起始”或“母体”化合物来合成。
脱苯亚甲基反应可以通过将起始化合物溶于甲醇中，加入催化量的樟脑硫酸？，在室温下搅拌经薄层色谱监测直到反应完全为止。一般情况下反应时间为1小时。
羰基化反应是通过将7α，15-二醇与溶于二氯甲烷中的三碳酰氯和嘧啶在室温下反应而完成的。通常的反应时间是6小时。
乙酰化和苯甲酰化是通过在室温下分别与溶于二氯甲烷的乙酸酐和苯甲酰氯反应来进行的。三乙酰胺和4-二甲基氨基嘧啶(DMAP)分别用作辅助试剂？和催化剂。
9α，12β-二甲基单端孢霉-3α，7α，8α，12α，15-戊醇(标示为EN139504，图1B)是通过将EN139502去苯亚甲基来完成的。
3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉烯-7，8，15-三醇(标示为EN139503，图1B)是通过将EN139501去苯亚甲基来完成的。
7α，15-苯亚甲基-3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉(标示为EN139505，图1C)是通过将EN139501乙酰化来完成的。
3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，15-二醇(标示为EN139506，图1C)是通过将EN139505去苯亚甲基来完成的。
3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，15-碳酸盐(标示为EN139507，图1C)是通过将EN139505羰基化来完成的。
7α，15-苯亚甲基-3α，8α-二乙酰氧基-9α，12β-甲基单端孢霉-12α-醇(标示为EN139508，图1D)是通过将EN139502乙酰化来完成的。
3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-8-酮-7α，15-碳酸盐(标示为EN139511，图1E)是通过将EN139495(3α-乙酰氧基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-酮-7α，15-碳酸盐；如上所述)羟基化来完成的。
3α-苯甲酸基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-酮-7α，15-碳酸盐(标示为EN139514，图1E)是通过将EN139494苯甲酰化来完成的。
将EN139495用H2/Pd/C氢化而得到EN139512。
12，13-环氧单端孢霉-9-烯e-3α，7α，8α，15-四醇(标示为EN139518)是通过将EN139495在水合甲醇KOH中进行皂化而合成的。EN139518的结构如下：
3α-乙酰氧基-7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧单端孢霉-8-酮(标示为EN139519)是通过在甲醇中用NaBH4将EN139496降解来完成的。
65mg硼氢化钠在0℃时加入到含426mg EN139496的40ml甲醇溶液中。然后将反应混合液放置于室温下使之达到室温后搅拌，直到TLC显示起始材料消失，一般需1小时。然后加入25ml 1％的盐酸溶液，在负压下去除大部分甲醇。剩余的水性溶液用20ml乙酰乙酸萃取三次。混合有机萃取物用硫酸镁干燥，去除溶剂。以2∶3的乙酰乙酸∶己烷混合物作为洗脱液经硅胶色谱纯化后可得到410mg纯化的产物(＞95％)。EN139519的结构如下：
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ：1.1(d，3H)，1.3(s，3H)，1.7-1.9(m，3H)，2.03(s，3H)，2.0-2.28(m，3H)，2.6-3.05(m，1H)，3.05(d，1H)，3.1(d，1H)，3.6(d，1H)，3.8-3.8(m，2H)，4.15(d，1H)，4.85(s，1H)，5.25(td，1H)，5.7(s，1H)，7.25-7.7(m，3H)，7.45-7.55(m，2H)。
13C NMR δ：12.5，16.4，20.2，35.5，36.8，39.8，46.8，47.6，47.9，65，67.5，69.8，70.7，78，79.5，97.6，125.9，128，128.5，137，170.3，208。
7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧-3β-羟基单端孢霉-8-酮(标示为EN139520)和7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基-3α，12α-二羟基单端孢霉-8-酮(标示为EN139522)。
溶于5ml THF中的135mg LiAlH4悬液冷却到0℃，在30分钟内滴加含有757mg化合物EN139496的25ml THF溶液。使溶液升到室温后加热退潮？1到2小时。然后将混合液从新冷却到0℃后加冰水淬灭。在真空中去除大部分THF，剩余的液体酸化到pH为5，40ml乙酰乙酸萃取三次。混合有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发去除溶剂。粗产物用硅胶柱进行色谱纯化，以2∶3的乙酰乙酸洗脱后可得到150mg EN399520。以4∶1的乙酰乙酸洗脱后可得到168mg EN399522。
7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧-3β-羟基单端孢霉-8-酮(化合物EN139520)的结构数据如下：
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ：1.11(d，J＝6.5Hz，3H)，1.3(s，3H)，1.78(td，J＝14.3，2.6Hz，1H)，2.03(dd，J＝14.1，4.1Hz，1H)，2.07(dd，J＝14.1，4.1Hz，1H)，2.08(bs，0H)，2.15-2，2(m，2H)，2.95-3.07(m，1H)，3.07(d，J＝4.1Hz，1H)，3.11(d，J＝4.1Hz，1H)，3.59(d，J＝4.5Hz，1H)，3.61(d，J＝12.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝12.3，1.9Hz，1H)，4.56(td，J＝10.7，4.4Hz，1H)，4.88(s，1H)，5.72(s，1H)，7.3-7.38(m，3H)，7.43-7.5(m，2H)。
13C δ：13.4，16.9，35.6，37.5，43.0，47.6，48.4，65.7，67.7，69.4，70.2，79.7，80.2，97.5，126.3，128.3，129.0，137.6，206.6。
7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基-3α，12α-二羟基tricocethcan-8-酮(化合物EN139522)的结构数据如下：
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)：δ：1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.59(s，3H)，1.76(dd，J＝14.1，3.2Hz，1H)，1.88(td，J＝14.2，3.3Hz，1H)，2.17(dd，J＝14.1，10.5Hz，1H)，2.88(bs，1H)，2.96(m，1H)，3.49(d，J＝12.7Hz，1H)，3.60(d，J＝4.6Hz，1H)，3.82(s，1H)，4.0-4.08(m，1H)，4.12(dd，J＝12.6，1.4Hz，1H)，4.16(t，J＝1.4Hz，1H)，4.64-4.68(m，1H)，5.08(s，1H)，5.78(s，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.5(m，2H)。
13C NMR δ：14.1，17.3，22.4，37.4，38.9，43.9，50.2，52.8，69.2，70.5，71.3，77.1，80.1，80.2，97.0，127.2，128.3，139.9，209.2。
实施例8.大鼠喂养试验。
成年Sprague-Dawley大鼠喂养试验的方法采用Prelusky(NaturalToxins，5(3)：121-125(1997))描述的猪的单端孢霉烯喂养试验方法。根据体内动力扫描试验结果确定诱导成年Sprague-Dawley大鼠肠动力进食模式所需的单端孢霉烯DON的剂量为每公斤体重1-10mg。假如一个300克的大鼠，实际需要注射的DON等于0.3-3.0毫克(mg)。DON喂养试验中食物中化合物的浓度范围(ppm)要与体内动力试验中静脉注射的剂量相匹配，同时要与文献报道的其他喂养/毒理学试验一致。Arnold等人(Fundament.Appl.Toxicol.，6(4)：891-696(1986))的试验数据说明每公斤体重给予0.25mg DON相当于1.69ppm，如果大鼠每天摄入22g食物(成年大鼠一天的正常食物摄入量)，就相当于摄入了0.037mg DON。在Prelusky的试验中，猪每天接受的药物为大约每公斤体重1.26mg，根据外推法计算，相当于一个300克的大鼠每天接受0.378mg DON。
用Krantis等人的方法检测证实新合成的化合物能够诱导肠动力进食模式，进一步评价这些化合物对大鼠食物消耗和体重增加的效应。在这些喂养试验中，试验化合物和普通DON单端孢霉烯(阳性对照)在食物中的浓度都设了三个，同时设了“无药物”对照组。如下所示，另外一组作为阴性对照。另一个对照组(pair-fed组)的设立是为了校正那些由于药物的作用导致食物消耗变化时的数据。
基于动物的体重为300克，食物中药物的浓度分别为0.083mg/天(3ppm)；0.276mg/天(10ppm)；和0.55mg/天(20ppm)。从雄性Spragur-Dawley大鼠正常饮食日食物消耗量预试验的结果来看，大鼠每天消耗的食物量平均为27.6克。如果考虑生物利用度(Arnold等，1986)，每一饮食试验浓度组每天摄入的DON或试验化合物经计算分别为0.28mg/kg b.w./天，0.92mg/kg b.w./天和1.38mg/kg b.w./天。
每一个喂养试验都用下面的方法。从Charles River，Quebec Canada获得25只雄性Sprague-Dawley大鼠，体重在175-200克之间，先适应新环境6天，然后随机分组，每组10只(n＝10)：
第一组为对照组，喂养正常食物和水，在整个试验过程中随意饮食和饮水。
第二组为“pair-fed”对照组，两天后开始(从适应环境开始第8天)喂养食物的量限制到试验组的两天前的平均水平(5只同第4组，另5只同第5组)。
第4、第5组等，是试验组，喂养本文所描述的化合物(如EN139499和EN139500)，其接受的食物分别含有3、10或20ppm的试验化合物，饮水无限制。
喂养试验开始时所有组都先喂养3天的正常食物(对照)(-3到-1天)，检测这个时间段的食物消耗和体重增加的基线变化。在以后的七天或十天内，每一只大鼠都是按照预定的试验方案来喂养食物。动物每天称重。每天给予新鲜食物，每天剩余的食物(也收集干的、溢撒出食槽外的食物)也要称重。记录全天所提供的食物量。
所有动物都喂养标准大鼠饲料，饲料以粉末形式提供(18％autoclavableRodent Feed，Purina Mills，Woodstock，ON)。每一治疗组的试验化合物(粉末形式)都混合到饲料中以提供所需要的药物终浓度。
每一大鼠都单独放置在一个笼子里。在每一笼子底部安装两层支架放到木板的上面。这样就保证动物只能吃到提供的食物。粉状饲料放到笼内特制的磁罐中(为了防止食物溢出)。动物保持在12小时光照/12小时黑夜的循环中，严格限制进入动物房的次数以最大程度的减少外界活动和/或噪音造成动物饮食行为的异常。笼子的更换、动物的称重、剩余食物的称重和添加新鲜食物都在每天光照开始时进行(大约上午9:00点)。这个例行程序要严格执行以尽量减少对动物的压力。每一只大鼠都有一个放在笼子的塑料管用于藏身。
13天后(第-3天到第10天)，动物称重并确定最终的食物消耗量。第7天或第10天标明为试验完成。每组取两只动物处死，解剖出胃、小肠和大肠标本进行组织学检测。
在-3天到-1天，治疗组食物消耗和体重增加的基线变化和对照组相比无明显变化。
DON饮食治疗组和试验化合物饮食治疗组的所有动物食物消耗和体重增加从喂养治疗饮食第1天开始都减少。
在EN139499和EN139500(20ppm)试验组，接受这两个化合物的动物的食物消耗和体重增加量都减少。EN139499对日体重增加量的影响可以持续10天(图15)。为了比较，EN139495(3-乙酰-DON)治疗组和EN139499 pair fed组的每日变化显示在图15中。总之，EN139499组的自重增加量在第10天时减少19％。EN139500组也得到了同样的结果。
这些喂养试验巨额国表明通过饮食给予的DON(阳性对照)和EN139499(试验化合物)可以即时和持续地减少Sprague-Dawley大鼠的食物消耗和体重增加量。用于试验的每一化合物的选择都是基于其用如上所述的Krantis等人的方法(1996)所测定的诱导肠动力进食模式的能力。按照Krantis等人的方法分析出的具有肠动力调节活性的化合物具有与DON相同的作用模式，即在注射后的20-120秒内，麻醉的Sprague-Dawley大鼠胃十二指肠上自然发生的禁食动力模式转变为典型的喂养动力模式。这以效应持续30-60分钟，然后自然发生的动力活动恢复到禁食模式。根据本发明，能诱导这种进食模式的化合物都可以人为地缩短喂养时间，因此可以减少敏感物种的食物摄入总量。
本发明代表性化合物的喂养试验结果证明了这种效应。特别是DON和本文所描述的试验化合物在第一天时达到了其调节食物消耗的最大效应，并且这种效应不能恢复(数据未列出)。食物消耗减少的结果就是体重增加量的减少。
总之，这种喂养试验方法能够很容易地监测饮食行为的日常变化，表明DON(阳性对照)和试验化合物具有一致的和相同的作用模式。而且，结果也表明Krantis等人(1996)的体内动力检测方法可以用于筛选具有调节食物摄入活性的化合物。喂养试验的结果说明，DON、EN139495以及本发明的试验化合物EN139499和EN139500混合在食物中的浓度等于或低于其他大鼠试验中的最大浓度时，其降低食物消耗和体重增加量的效应时浓度依赖性的。这些新型化合物的效应彼此相同。在这些试验中，比较了试验化合物和等价浓度DON的效应，结果表明他们具有相同的作用模式和相似的调节能力。
实施例9.附加的EN139499依赖性进食模式诱导试验。
前面的化合物EN139499的试验(前面的实施例2)表明当对Sprague-Dawley大鼠全身给药(即，10mg/kg，iv)时，用Krantis等人的方法(1966)检测发现化合物可以在胃十二指肠诱导出经典的进食模式动力活动。进一步的EN139499试验是为了评价化合物在1mg/kg(iv)(n＝6)低剂量时的效应。
EN139499溶于0.9％盐水中给氟烷麻醉的大鼠注射，用上述Krantis等人的方法(1996)记录肠动力活动。本试验的结果清楚地表明EN139499在1mg/kg(iv)低剂量时也能有效地诱导出大鼠的经典进食模式动力活动。特别是在小肠的十二指肠部位(D1位点)，EN139499的诱导使收缩和舒张的幅度和频率都增加。与经典肠动力活动进食模式相一致的是，胃(胃窦位点S1)的动力活动呈典型而明显的减弱(数据未列出)。
与前面的10mg/kg(iv)剂量结果相比，化合物的剂量效应是很明显的：EN139499在低剂量时起作用的开始时间是在注射后120秒，而高剂量时为70秒，低剂量的作用持续时间为20-30分钟，而高剂量为40分钟。
实施例10.其他化合物所诱导的肠动力进食模式。
用Krantis等人的方法(1996)进一步检测了一组其他化合物诱导大鼠肠动力进食模式的能力。从胃(即胃窦位点S1)和小肠(十二指肠D1和/或D2位点)上所记录的特征性动力模式以及对所记录的动力活动的各个组分(即，收缩和舒张的幅度和频率)进行分析得出的结果来看，这些化合物诱导出的经典肠动力进食模式是很明显的(见图7-14)。对每一化合物的数据进行分析后把特别的结果概述如下：
EN139506和EN139507溶于20％的二甲基亚砜(DMSO)中。EN139503溶于40％的二甲基亚砜(DMSO)中。EN139505和EN139508溶于70％的二甲基亚砜(DMSO)中。EN139518溶于0.9％的盐水中。按照本文所描述的体内试验方案，用Krantis等人的方法(1996)确定，DMSO在高达70％时也不会对记录的胃十二指肠(位点S1、D1和D2)的肠动力活动产生影响。
在对照条件下，氟烷麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠的胃窦出现自发的小幅变动的收缩和舒张动力反应。在近端十二指肠(位点D1)和小肠远端大约在近端回肠(位点D2)部位，自发动力活动的模式表现为剧烈传播动力活动期(MMC或组群活动)和非传播动力活动期(组群间活动)的交替循环，每一循环大约持续6-9分钟。MMC或组群活动持续大约1-4.5分钟，其组成为大幅度、高频率的舒张和收缩。界于二个循环之间的非传播动力活动基本是由小幅度、低频率的舒张和收缩组成的。由此看出，所有动力活动的控制模式都与以前的试验一致(见上述)。
当剂量为10mg/kg(体重)、iv(n＝10)时，用Krantis等人的肠动力分析方法(1996)检测发现化合物EN139503可以诱导大鼠出现经典的进食模式。作用持续时间为40-50分钟，起作用的开始时间是在注射后60秒。
EN139503对小肠(位点D1)作用的一个例子显示在图16中。注射EN139503后(垂直箭头)就会出现一个经典的肠动力活动进食模式(水平箭头)，在十二指肠的D1位点上诱导出一种紧张模式的活动过度。与可靠的进食模式相一致的是在胃窦(位点S1)部位所记录的组织动力活动同时减弱(数据未列出)。正如所预料的那样，对肠动力活动的每一个组分(幅度和频率)的分析也表明在小肠和胃上诱导出了经典的肠动力活动进食模式(数据未列出)。
化合物EN139506在注射剂量为10mg/kg，iv(n＝8)时也可以诱导出与EN139503一样的经典肠动力活动进食模式。EN139506作用持续时间为30-40分钟，起作用的开始时间是在注射后120秒。
化合物EN139507在注射剂量为10mg/kg，iv(n＝8)时也可以诱导出经典肠动力活动进食模式。EN139507诱导进食模式的的起始时间与其他试验化合物是一样的，即注射后120秒，但是作用持续时间与其他试验化合物如EN139503和EN139506的30-40分钟相比稍短，约为15分钟。
化合物EN139505的试验剂量为20mg/kg，iv(n＝5)。可以偶尔观察到有肠动力活动禁食模式出现，持续时间为30-35分钟。在十二指肠位点D1部位出现活动的时间为60秒。在胃中，动力活动减弱，是典型的进食模式，起作用的平均起始时间为注射后84秒(数据未列出)。
化合物EN139508在注射剂量为10mg/kg和20mg/kg，iv时也可以诱导出剂量依赖的肠动力进食模式。高剂量时作用持续时间较长(大约30分钟)。两个剂量起作用的起始时间均为注射后约60秒。
化合物EN139518在注射剂量为10mg/kg，iv(n＝8)时可以在注射后120秒内诱导出肠动力活动进食模式。作用持续时间为20-34分钟。
化合物EN139519在注射剂量为10mg/kg，iv(n＝7)时可以诱导出肠动力进食模式。作用起始时间为25秒，作用持续时间为30-50分钟。
化合物EN139522在注射剂量为10mg/kg，iv(n＝6)时可以诱导出经典进食模式。作用起始时间为20秒，作用持续时间为35分钟。
实施例11.大鼠附加喂养试验。
附加试验的目的是为了研究所选择的本发明化合物对食物摄入量和体重增加量的影响，基本按照前面所描述的实施例8的方法进行。除非另外提示，这些试验都持续13天，在此期间给雄性Sprague-Dawley大鼠喂养含监测所选择的本发明化合物的饲料，并检测大鼠的体重增加量和食物消耗量。喂养大鼠的饲料是含或不含试验化合物的粉末状标准大鼠饲料(Purina Mills，Woodstock，ON)。
在这些试验中，体重在175-200克之间的雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver，Quebec Canada)先适应新环境6天，然后随机分为下列5组进行试验：
第1组(对照组)喂养正常食物，在整个试验过程中随意饮水。
第2组喂养含3、10或20ppm DON的食物，在整个试验过程中随意饮水。
第3和第4组(试验组)喂养含所选择的本发明化合物的食物。
第5组(pair-fed组)，本试验组的大鼠两天后开始(从适应环境开始第8天)喂养食物的量限制到试验组(第3组或第4组)的两天前的平均水平。
喂养试验开始时所有组都先喂养3天的正常食物(对照)(-3到-1天)，检测这个时间段的食物消耗和体重增加的基线变化。在以后的十天内，每一只大鼠都是按照预定的试验方案来喂养单独新鲜食物或新鲜食物加试验化合物。动物每天称重。每天给予新鲜食物，每天剩余的食物和干的、溢撒出食槽外的食物也要称重。记录全天所提供的食物量。
每一大鼠都单独放置在一个笼子里，这样就保证动物只能吃到提供的食物。粉状饲料放到笼内特制的磁罐中以防止食物溢出。动物保持在12小时光照/12小时黑夜的循环中，严格限制进入动物房的次数以最大程度的减少外界活动和/或噪音造成动物饮食行为的异常。笼子的更换、动物的称重、剩余食物的称重和添加新鲜食物都在每天上午9:00点进行。这个例行程序要严格执行并在每天的同一时间进行。每一只大鼠都有一个放在笼子的塑料管用于藏身。
13天后(第-3天到第10天)，动物称重并确定最终的食物消耗量。在第5、第7或第10天完成试验。每组取两只动物处死，解剖出胃、小肠和大肠标本进行组织病理学检测。
上述试验方法用于研究和比较DON及其他化合物对食物摄入量和体重增加量的影响。
试验1
在试验1中，大鼠分别喂养添加下列化合物的正常粉末饲料(正常饮食)：20ppm(n＝8)或40ppm(n＝5)的EN139499；20ppm(n＝8)或40ppm(n＝6)的EN139500；以及无化合物(对照组，n＝6)。
喂养添加DON的饲料的大鼠与对照组相比每天的食物消耗量和平均日体重增加量都下降。喂养添加EN139499或EN139500的饲料的大鼠与对照组相比每天的食物消耗量呈“上下反复模式”，这也是喂养添加DON的饲料的动物所具有的典型模式(数据未列出)。
喂养添加20ppm EN139499饲料的大鼠在第10天是总体重增加量未对照组(正常饲料)的63.6％(见图16)。40ppm EN139499饲料组大鼠的总体重增加量大约为20ppmEN139499饲料组大鼠的两倍。与此相反的是，EN139500在20ppm时具有与20ppmEN139499相同的效应，而在40ppm时两者相差很多，说明两个化合物的浓度反应范围是不同的。
试验2
在试验2中，大鼠分别喂养添加下列化合物的正常粉末饲料：20ppm(n＝10)的EN139518和无化合物(正常饮食对照，n＝6)。EN139518具有良好的均一性并且是完全可溶的。这种特性在将化合物添加到食物如本试验所用的正常粉末饲料中时特别有益。
日体重增加量的百分比变化是一种典型的“上下反复模式”(数据未列出)。EN139518饲料组大鼠的标准化日消耗量与喂养正常饲料的对照组大鼠相比在试验的第3天到第5天出现并维持明显的下降(见图17)。EN139518饲料组大鼠的体重增加量与对照组大鼠相比在试验的第5天减少约16％(图18)。
试验3
在试验3中，大鼠分别喂养添加40ppm(n＝8)EN139505的正常饲料和单独的正常饲料(对照，n＝10)。EN139503对食物消耗量和体重增加量无影响。
实施例12.刚断奶猪的喂养试验。
用猪的喂养试验检测DON和精选的本发明化合物在体内的效应。猪是良好的肠动力体内试验模型，因为猪的肠道神经肌肉生理学与人是一样的。
下面的方法用于研究化合物(药物)对刚断奶猪的饮食表现(食物摄入量)的体内效应。在本方法中，喂食时间限制到每天的两个45分钟内，即上午(“AM”)和晚上(“PM”)，第一天的第一次喂食用含有各种剂量化合物(“药物的”或“加药的”处理)的饲料。所有试验都按照Saskatchewan大学动物饲养与供应委员会所发布的《动物饲养守则#19970021》执行。
DON、EN139499和EN139518所用的剂量分别为每公斤体重0.11kg(“低”剂量)、0.17kg(“中等”剂量)和0.34kg(“高”剂量)(只在第一天上午喂食前给予，见下)。用含有涂抹在头道甜点(starter crumble)外的奶替代物的前饲料给予所述化合物。在整个基线期(见下)和试验期的第一天上午(AM)对照组给予安慰剂(奶替代物和头道甜点)。
用于试验的动物为60头杂交(Camborough 15×Canabrid；Pig ImprovementCanada)阉割雄性猪(barrows)，分成独立的三组，每组20头，体重在5到7公斤之间，相差最好不超过±0.5公斤，年龄大约为25天，断奶后5±3天。有明显健康问题(如虚弱、瘸、疝气)的要排除在试验之外。猪的鉴别是通过在出生后耳朵铰口的方法，以显示出生的窝别和在一窝中的编号。猪在出生后大约20天断奶，然后转移到仔猪护理室，一组关入一个围拦中饲养直到挑选时为止。猪可以随意进食第I阶段掺入药物的食物和水，按照典型护理程序管理直到挑选时为止。
零剂量安慰剂和每一试验化合物的三个剂量(低，0.mg/kg bw；中，0.17mg/kg bw；高，0.34mg/kg bw)随机分配给五头猪(按照-1天的体重给药)。养在每一围拦里的每一头猪作为一个试验单位。
先假设喂养试验化合物的猪和喂养安慰剂的猪的表现没有什么不同。如果这种可能性发生的平均几率是5％或更低，则排除这种预先假设而接受与其相反的假设，即在第1天上午9:00喂养试验化合物的猪和喂养安慰剂的猪的表现是不同的。
适应新环境期
在选择的时候，先称量猪的体重，然后移到各自的围拦里。让猪先适应新猪舍和围拦，单独喂养至少两天。在此期间，猪可以随意接近无药物的食物和水。
基线期
监测5天(-5天到-1天)饮食表现和体重的处理前差异。在此期间，早餐(AM)和晚餐(PM)前先让猪接受和适应无药物(即，无化合物存在)“款待物(treat)”约20分钟。然后大约在上午9:20和下午14:20开始让猪随意接近无药物食物45分钟。在5分钟内不吃款待物的猪不给食物直到吃完约75％的款待物后20分钟为止。不吃款待物的猪在喂食时间内(AM或PM)不给人任何食物。
试验期
基线期(见上)后开始2天的试验期。在第1天上午，喂给猪含有设定化合物的款待物，款待物的量等于其在上述基线期内所吃的量(只是在45分钟内)。在第1天下午，在喂食前不给款待物。同样，第2天(AM或PM)在喂食前也不给款待物。小心照看以免45分钟的喂食期内剩在食槽内的食物过多。猪可以自由饮水。在45分钟的喂食时间结束时，剩在食槽内的食物打扫干净以保证每个动物的进食时间相同。
在第1天的45分钟晚餐结束后从每一只动物的颈静脉收集血液标本。大约5ml血液标本收集到7ml的红头试管中。在试管上标明缩写的试验号、动物标签号和日期。
在收集标本后的3个小时内，3500×g离心20分钟分离血液标本。将血浆轻轻倒出或吸出移入一个贴标签的带塑料盖的试管中以便进行下面的分析。
在第3天早晨将猪移出猪舍回到群体前称重。
测量和观察
在选择的时候就给每头猪称重，基线期和试验期内(试验期内剂量的计算以同一天的体重为基准)每天在提供计划的款待物前也要称重，另外在试验期的第3天结束试验前也要称重。在每次的45分钟进食时间结束时要称重添加和回收的食物并作记录。任何的溢撒都要注意，如果较多应计算在内。
每一动物体重用于计算每一时期日体重增加量和总的体重增加量(在特定时期每一围拦内的体重增加量被天数除)。
添加和回收的食物的量被用来计算每一喂养时期(AM和PM)每天和总的进食表现(在特定时期内的进食表现被喂养猪的天数除)。
在基线期的前4天和试验期的2天内要观察的指标包括动物饮食行为的一般状态(给食物后马上吃或等一会儿再吃，不间断地吃或间歇地吃，在45分钟前吃完或者是在拿走食物时动物还想吃，对款待物、食物的兴趣以及情绪(嬉戏，疲倦，焦虑))。
在基线期的最后1天和试验期的第1天要观察的指标包括动物开始吃款待物的时间，吃完的时间，是否持续吃款待物，是否和合适发生呕吐，以及吃完款待物的情绪(嬉戏，昏睡，病态，焦虑)。在45分钟的喂食期内，要注意开始进食和结束进食的时间，也要注意是否有呕吐、用鼻拱地、吃食/饮水时的情绪(嬉戏，昏睡，病态)，动物对食物和款待物的兴趣，以及任何异常行为。
在试验期间，每一围拦内的猪每天至少要观察两次，并且估计其健康状况。任何表现出病症的猪要记录下来，并且在以后要更加仔细观察。任何不利的化合物相关反应、非化合物诱导的食物摄入减少也要记录下来。
食物制备，要求，混合和取样
适应新环境期、基线期和试验期的饲料都是商品化的无药物护理饲料(Ultrawean 21，Federated CO-OP Limited)。饲料制备的标准至少要达到(1.35％Tlys，3600kcal DE)，并且要超过5-12公斤猪的NRC 1998日营养要求。饲料要以粉末形式提供。在饲料内不含有可检测水平的任何单端孢霉烯，因为这些物质可能会影响试验结果。本试验中的混合物和计算结果列表如下：
试验期的第一天化合物(药物)饲料计算结果
| 药物剂量组别 | 比率 | 款待物剂量 | |
| 药物 | 奶替代物 | ||
| 0.0(安慰剂) | 0mg | 0.50mg | 0.50mg/kg bw |
| 0.11mg/kg bw | 0.11mg | 0.38mg | 0.50mg/kg bw |
| 0.17mg/kg bw | 0.17mg | 0.33mg | 0.50mg/kg bw |
| 0.34mg/kg bw | 0.34mg | 0.36 | 0.70mg/kg bw |
存货的制备
1.确定第一天每组中猪的总重量(5头猪)＝W
2.将上述值W乘上药物＝每组中所需要的药物总量
3.将上述值W乘上奶替代物＝每组中所需要的奶替代物总量
4.将上述物质混合在一起放置在贴标签的容器内。
确定每一动物的治疗饲料量
每一动物的体重(以公斤计)乘以治疗剂量，称出来后装入每一动物带标签的药物容器内。加等量的饲料摇晃混匀。
结果
按照上述方法，可以得到接受低、中、高剂量的DON、EN139499或EN139518的猪所消耗的食物量，以柱形图分别绘制在图19、20和21中。数据显示，在第一天早餐时间前给予每一试验组动物的所有三个化合物的一个或多个剂量可以降低猪在早餐期间的食物消耗量。而且，每一化合物对食物消耗量的影响到下一次进食时逐渐减弱，即第一天的晚餐和随后的进食时间。事实上，有些接受中或高剂量化合物的猪在第一天早餐时所吃的食物比化合物效应逐渐减弱的第一天晚餐时吃的还要多(见图21中EN139518处理猪在第一天下午时的食物消耗量)。
本试验中，接受中或高剂量DON的某些猪出现呕吐现象。然而，接受EN139499或EN139518的猪没有出现呕吐现象。
本试验的结果表明本发明的化合物可以预期的、高度可控的方式有效和暂时降低食物摄入量，即如果在特定的进食时间前给予，那些由于长期得不到营养摄入而出现的潜在生理问题就不会出现。
而且，体内的试验数据清楚地表明降低食物摄入的活性是与任何“毒”副作用分离的，如呕吐，因为以前的经验表明动物摄入被天然单端孢霉烯化合物如DON污染的食物是引起食物摄入量减少的原因。在这方面特别有意思的是来自接受化合物EN139499或EN139519猪的数据，本发明的这两个化合物都不含有8-酮基基团，以前被认为是天然单端孢霉烯诱导呕吐和抑制蛋白合成等毒性效应的关键基团。
上面正文中所引用的所有专利、申请和出版物都已纳入本文作为参考。
在不脱离本发明的范围和下面权利要求的精神的情况下，本文所描述的本发明的其他变化和实施方式对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
Claims (22)
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物含有如结构式I所示的肠动力调节化合物：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
2.含有如权利要求1所述化合物的组合物，其中所述化合物选自3α-乙酰氧基-12，13-环氧-8α-羟基单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(标示为EN139499)；3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-7α，15-碳酸盐(标示为EN139500)；和3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉(trichothecan)-7α，15-碳酸盐(标示为EN139507)。
3.一种组合物，其特征在于，所述组合物含有如结构式II所示的肠动力调节化合物：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
4.含有如权利要求3所述化合物的组合物，其中所述化合物选自3α-乙酰氧基-7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-8α-醇(标示为EN139501)和7α，15-苯亚甲基-3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉(trichothecane)(标示为EN139505)。
5.一种组合物，其特征在于，所述化合物含有如结构式III所示的肠动力调节化合物：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键或双键；
R1和R2分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
6.含有如权利要求5所述化合物的组合物，其中所述化合物选自3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，8α，15-三醇(标示为EN139503)和3α，8α-二乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-7α，15-二醇(标示为EN139506)。
7.一种组合物，含有如结构式IV所示的肠动力调节化合物：
其中，x代表9位碳原子和10位碳原子之间的单键；
R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C2-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环。
8.含有如权利要求7所述化合物的组合物，其中所述化合物选自3α-乙酰氧基-12，13-环氧-9α-甲基单端孢霉-8-酮-7α，15-碳酸盐(标示为EN13951)和3α-苯甲酸基-12，13-环氧单端孢霉-9-烯-8-酮-7α，15-碳酸盐(标示为EN139514)。
9.一种组合物，其特征在于，所述组合物含有如结构式V所示的肠动力调节化合物：
其中，R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C1-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环；以及
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
10.含有权利要求9所述化合物的组合物，其中所述化合物选自3α-乙酰氧基-7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧单端孢霉-8-酮(标示为EN139519)和7α，15-苯亚甲基-12，13-环氧-9β-羟基单端孢霉-8-酮(标示为EN139520)。
11.一种组合物，其特征在于，所述组合物含有如结构式VI所示的肠动力调节化合物：
其中，R2代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
C1-C6的芳烷基；或
酰基C(O)R5，其中R5选自：
C1-C6的烷基；
C2-C6的烯基；
C1-C6的炔基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；和
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的五元或六元杂芳环；以及
R3和R4分别代表：
氢原子；
C1-C6的烷基；
苯基；
被选自卤素、烷基、烷氧基、硫代甲基、亚硫酰甲基、硫酰甲基及其组合的取代基取代的苯基；
五元或六元杂芳环；或
R3和R4和乙缩醛的碳原子一起形成具有5、6或7个碳原子的碳环。
12.含有如权利要求11所述化合物的组合物，其中所述化合物为7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基-3α，12α-二羟基单端孢霉-8-酮(标示为EN139522)。
13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，它还含有药学上可接受的载体。
14.一种减少个体食物摄入量的方法，其特征在于，其特征在于，所述方法包括给予所述个体以权利要求1-12中任一项所述的组合物，所述组合物的量足以暂时减少食物消耗量。
15.一种治疗个体肥胖的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述个体以权利要求1-12中任一项所述的组合物，所述组合物的量足以暂时减少食物消耗量。
16.一种诱导个体产生肠动力进食模式的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述个体以权利要求1-12中任一项所述的组合物，所述组合物的量足以使所述个体产生饱胀感。
17.权利要求14-16中任一项所述的方法，其中，所述组合物通过口服给药。
18.一种能增强或促进肠动力禁食模式的组合物，其特征在于，所述组合物含有7α，15-苯亚甲基-9α，12β-二甲基单端孢霉-3α，8α，12α-三醇(标示为EN139502)。
19.如权利要求18所述的组合物，它还包含药学上可接受的载体。
20.一种增加个体食物摄入量的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述个体以权利要求18或19所述的组合物，所述组合物的量足以暂时增加食物消耗量。
21.一种治疗个体营养失调的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述个体以权利要求18或19所述的组合物，所述组合物的量足以暂时增加食物消耗量。
22.一种治疗个体食欲减退的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述个体以权利要求18或19所述的组合物，所述组合物的量足以暂时增加食物消耗量。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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