CN1602423A - 传感器单元、生物传感器、电容元件的制造方法、生物反应检测方法、以及基因解析方法 - Google Patents

传感器单元、生物传感器、电容元件的制造方法、生物反应检测方法、以及基因解析方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种生物传感器，该传感器备有传感器单元(10)排列为矩阵状的传感器单元矩阵，向与并排于上述传感器单元矩阵的行方向的一组传感器单元连接的行选择线供给规定的电压信号的行驱动器(13)，向与并排于上述传感器单元矩阵的列方向的一组传感器单元供给规定的电压信号的列驱动器(12)。传感器单元(10)备有由将选择性地与靶DNA反应的探针DNA固定在电极表面的一对对置电极构成的电容器(Cs)，通过栅极端子与电容(Cs)连接，对应于由于上述受体和生物分子的反应产生变化的上述电容元件的电容变化量，使由电流输出端子输出的电流值变化的晶体管(Tr2)，将由列驱动器(12)供给的电压信号供给给晶体管(Tr1)的电流输入端子的开关元件(Tr1)。

Description

传感器单元、生物传感器、电容元件的制造方法、 生物反应检测方法、以及基因解析方法
技术领域
本发明涉及一种在基因解析、生物信息解析等中使用的生物传感器。
背景技术
近年来，随着基因组计划的进展，各个生物的基因结构逐渐被阐明，为了将该成果与生命现象的解析联系起来，DNA的碱基序列的破译、以及基因信息的功能解析正成为研究课题。作为同时监测细胞内的所有基因表达量的系统，可以利用DNA微阵列。在该阵列进行由从细胞或组织提取的mRNA或总RNA的逆转录反应，制备探针DNA，高密度点印到玻片等基板上后，通过使荧光色素标记的靶DNA中含有与探针DNA互补的碱基序列的靶DNA杂交，观察荧光图形，对基因表达量进行评价。
然而，在上述的DNA微阵列中为了用光学手段对荧光反应等进行检测，不仅仪器变得很大，而且对杂交进行实时检测也困难。同样，在利用Sanger法的自动测序仪法中，利用凝胶电泳对荧光色素标记的DNA片段进行分离，通过照射激光，激发标记片段的色素，利用荧光检测器检测信号，不仅仪器变得很大，而且也不能进行实时检测。
发明内容
本发明目的在于提供通过简易构成可以对大量的基因信息进行实时解析的技术。
为了解决上述课题，本发明的传感器单元，备有：将有选择地与特定的生物分子反应的生物识别分子作为受体，由在电极表面固定了该受体的一对对置电极构成的电容元件，以及
将由于上述受体和生物分子反应发生变化的上述电容元件的电容变化量作为电信号输出的转换器。通过这样的构成，由于能够将生物反应作为电信号检测，可以在计算机中将来自传感器单元的检测信号数值化后，进行数据处理，适合于大量基因的解析。
上述一对对置电极最好是形成为梳齿状的梳齿电极，或是含有多个内径不同的圆弧状电极部，而且做成在对置电极部之间形成圆弧状的电容器的电极。通过这样的构成可以使电容器电容扩大，使传感器灵敏度提高。
在上述一对对置电极间最好形成用于将各个电极隔开的绝缘膜。通过这样的构成可以使电容元件的电极间距离缩短，使电容器电容扩大，使传感器灵敏度提高。
最好是在上述电极表面堆积金属微粒子。通过这样的构成可以使电极间距离缩短，使电容器电容扩大，使传感器灵敏度提高。
上述金属微粒子的材质最好是从金、银、白金、铜中选择出来的材质。通过利用这些材质，探针DNA的固定变得容易。
上述一对对置电极最好是在反应池内形成。通过这样的构成，可以检测设置在每个传感器单元的微小容积的反应池内的生物反应，可以将样品容积做得极小，经济。
上述转换器最好是做成对应于上述电容元件的电容变化使互导变化的场效应晶体管。通过使用场效应晶体管，将电容元件的电容变化作为漏(极)电流的变化量检测成为可能。
上述生物识别分子最好是探针DNA。通过该探针可以实现对DNA杂交进行实时检测的DNA微传感器阵列。
本发明生物传感器，备有：将生物反应以电信号输出的传感器单元排列为矩阵状的传感器单元矩阵，向与并排于上述传感器单元矩阵的行方向的一组传感器单元连接的行选择线供给规定电压信号的行驱动器，向与并排于上述传感器单元矩阵的列方向的一组传感器单元连接的列选择线供给规定的电压信号的列驱动器。其中上述传感器单元，备有：将有选择地与特定的生物分子反应的生物识别分子作为受体，由在电极表面固定了该受体的一对对置电极构成的电容元件；以及通过电流控制端子与上述电容元件连接，对应于由于上述受体和生物分子的反应发生变化的上述电容元件的电容变化量，使由电流输出端子输出的电流值变化的晶体管；将由上述列驱动器供给的电压信号供给上述晶体管的电流输入端子的开关元件。在这样的构成中，上述开关元件借助于上述行选择线通过由行驱动器供给的电压信号变成开态，借助于上述列选择线，将由列驱动器供给的电压信号输入到上述晶体管的电流输入端。通过这样的构成，由于可以将生物反应作为电信号检测，在计算机装置中对来自传感器单元的检测信号数值化后进行数据处理，适合于大量基因的解析。
上述一对对置电极最好是做成梳齿状的梳齿电极，或是含有多个内径不同的圆弧状电极部，而且做成在对置电极部之间形成圆弧状的电容器的电极。通过这样的构成可以使电容器电容扩大，使传感器灵敏度提高。
本发明的电容元件的制造方法，是由生物反应引起电容值变化的电容元件的制造方法，包括在绝缘性基板上使一对对置电极成膜的工序，将含在规定分散剂的金属微粒子涂布于上述对置电极表面的工序，使涂布于上述对置电极表面上的分散剂干燥，使上述金属微粒子固定于上述对置电极的表面上的工序。通过在电极表面上涂布金属微粒子，可以使电容器面积增大，提高传感器灵敏度。
上述金属微粒子的材质最好是从金、银、白金、铜中选择出来的。通过利用这些材质，探针DNA的固定变得容易。
最好是包括在使上述一对对置电极隔开的绝缘膜成膜后涂布上述金属微粒子的工序。通过使这样的绝缘膜成膜，在涂布金属微粒子时，不仅可以有效防止电极间电导通的事态，同时由于使电极间距离变窄，可以使电容器电容扩大，使传感器灵敏度提高。
上述绝缘膜材质的材质最好是聚酰亚胺。通过使用聚酰亚胺，表面处理变得容易。
最好是包括将上述对置电极的表面做成亲液性，上述绝缘膜的表面做成疏液性的表面处理工序。通过这样的表面处理，可以有效地防止因在规定分散剂含有的金属微粒子堆积在绝缘膜上引起电极间连通。
上述表面处理工序最好使用氧中含有氟或氟化合物的气体，在减压氛围下的减压等离子体处理，或大气压氛围下的大气压等离子体处理。通过这样的表面处理工序，可以将绝缘膜做成疏液性，将电极表面做成亲液性。
最好是包括将有选择地与特定的生物分子进行反应的生物识别分子、例如探针DNA作为受体而固定于上述金属微粒子的表面的工序。通过该工序可以实现DNA微阵列。
本发明的生物反应检测方法，包括：将有选择地与特定的生物分子反应的生物识别分子作为受体，在反应池内设置将该受体固定于电极表面的一对对置电极，将含有上述特定生物分子的样品溶液用液滴喷出头喷到上述反应池内的喷出步骤；通过将由上述一对对置电极构成的电容元件的电容变化量转换为电信号，对上述反应进行检测的检测步骤。由于用液滴喷出头向反应池内充填样品溶液，所以向微小点的正确液滴喷出控制成为可能。
上述检测步骤最好是以来自电流控制端子与上述一对对置电极中的任一个电极连接的晶体管的电流输出端子的输出的电流值的变化量为基础，对上述反应进行检测。由于通过计算机装置可以对来自传感器单元的检测信号数值化后进行数据处理，适合于大量基因解析。
本发明的基因解析方法，包括：在形成有由探针DNA固定在电极表面的一对梳齿状对置电极构成的电容元件的反应池内，利用液滴喷出头喷出含有靶DNA的样品溶液的步骤；从由上述梳齿状的对置电极和栅极端子连接的场效应晶体管的漏(极)端子输出的输出电流的变化量检测起因于上述反应池中的DNA杂交而发生变化的上述电容元件的电容变化量的检测步骤；通过在计算机装置中对由多个反应池输出的上述输出电流值进行数据解析，进行基因解析的步骤。通过这样的方法可以简易而且经济地进行基因解析。
上述反应池最好在排列成矩阵状的传感器单元内形成，将固定在相邻的传感器单元内的探针DNA的碱基序列制备成稍有不同。由于DNA杂交即使是碱基序列完全不一致也可以发生，如果将相邻的传感器单元间的探针DNA的碱基序列制备成稍有不同，从传感器的输出电流的分布也可以推定靶DNA的碱基序列。
附图说明
图1是实施方式1的生物传感器的主要电路构成图。
图2是实施方式4的生物传感器的主要电路构成图。
图3是实施方式1的一对对置电极的俯视图。
图4是图3所示的对置电极的剖面图。
图5是实施方式2一对对置电极的俯视图。
图6是图5所示的对置电极的剖面图。
图7是实施方式2一对对置电极的制造工序剖面图。
图8是实施方式3一对对置电极的俯视图。
图9是图8所示的对置电极的剖面图。
具体实施方式
以下就本发明的实施方式，一边参照附图，一边进行说明。以下的实施方式是用于说明本发明的例子，并不意味着本发明只限定于该实施方式。本发明只要不脱离其要点，可以通过各种各样的方式实施。
发明的实施方式1
图1是生物传感器的主要电路构成图。该传感器备有：在基板11上排列成N行M列的矩阵状，构成传感器单元矩阵的传感器单元10；驱动用于向并排于该传感器单元矩阵的列方向的一组传感器单元10供给规定电压的列选择线X1，X2，…的列驱动器12；对并排于该传感器单元矩阵的行方向的一组传感器单元10进行选择，驱动用于对位于传感器单元10上的传感功能进行开关控制的行选择线Y1，Y2，…行驱动器13。传感器单元10是用于将位于反应池内的探针DNA与靶DNA的杂交作为电信号进行检测的传感器，备有：以电容变化为基准对DNA杂交进行检测的电容器Cs；用于对传感器单元10的传感功能进行开关控制的开关晶体管Tr1；将位于反应池内的探针DNA与靶DNA的杂交转换为电信号的转换器(信号转换元件)即晶体管Tr2。开关晶体管Tr1和晶体管Tr2是场效应晶体管(MOSFET)。
电容器Cs于基板11上成凹状的反应池内形成，由一对对置电极构成。在各个电极中高密度固定了探针DNA，通过将含有靶DNA的样品溶液充填到反应池内，由于含有与探针DNA互补的碱基序列的靶DNA进行杂交，可以实现含有对特定碱基序列高特异性的传感器。由于在各个传感器单元10中固定了什么样的碱基序列的探针DNA事先已经知道，所以可以由进行杂交的靶DNA的排列确定靶DNA的碱基序列。
这里，就传感器单元10的操作原理的梗概进行说明。为了将该图中表示的传感器单元10置于有源状态，将传感结果作为电信号输出，将行选择线Y1设定为H电平，将开关晶体管Tr1由闭态(闭状态)转换到开态(开态)，另外将列选择线X1，X2分别设定为H电平。由于开关晶体管Tr1处于开态，所以通过开关晶体管Tr1向晶体管Tr2的源极端子供给来自列选择线X2的电源电压，晶体管Tr2处于在夹断区可以动作的状态。由于晶体管Tr2在夹断区可以动作，可以输出相对于由列选择线X2供给的电源电压的变动或温度变化非常稳定的漏(极)电流，从电学角度看变成与恒电流源等价。由该恒电流源输出的电流值被晶体管Tr2的栅电压唯一确定。
另外，在反应池中如果发生DNA片段的杂交，由于通过互补结合可以变成双连DNA，电容器Cs的电容率以及电极间的距离发生变化。由于电容器Cs的电容值与电容率成正比例，与电极间的距离成反比，因此电容器Cs的电容值由于上述杂交而产生变动。通过列选择线X1外加到晶体管Tr2的栅极端子的电源电压由电容器Cs的电容值确定，如果电容器Cs的电容值变动，晶体管Tr2的互导也发生变动。通过读取来自杂交前后的传感器单元10的输出电流值，可以实时监测反应池中的DNA杂交。
这样一来，向排列成矩阵状的各个传感器单元10高密度点印碱基序列稍有不同的探针DNA，将来自各个传感器单元的输出信号输入到计算机装置中，通过在该计算机中将上述输出信号数值化，进行数据解析，可以实时进行基因解析。可以预测靶DNA的碱基序列与固定于输出电流的变化量最大的传感器单元10的探针DNA的同源性(遗传相似性)最高。本实施方式的基因解析技术可以应用于基因疾病的检查、法医学上的鉴定等。而由于传感器单元10是以电容型传感器发挥作用的，所以可以敏感地检测反应池内的DNA杂交，信号检测的即时性好。另外，在上述构成中，列选择线也称为电压供给线、行选择线也称为扫描线，列驱动器也称为X驱动器，行驱动器也称为Y驱动器。而本实施方式的生物传感器也称为生物芯片、DNA芯片，或DNA微阵列。
图3是电容器Cs的外观斜视图。电容器Cs由在基板1上成膜的一对梳齿状电极20和梳齿状电极30构成。梳齿状电极20和梳齿状电极30相互啮合成梳齿状，间隔微小间隔对置配置。梳齿电极20备有稍有一定间隔，略平行配置的梳齿部20a～20d，而梳齿部30备有稍有一定间隔以便能够夹各个梳齿部20a～20d，略平行配置的梳齿部30a～30d。由于通过这样构成可以尽可能使电容器面积加大，使伴随电容变化的输出电流的变化量增大，可以提高传感器灵敏度。作为这些梳齿电极20和梳齿电极30的电极材质可以使用金、银、白金、铜、铝等，作为这些电极材质的成膜法可以从溅射法、电镀法、CVD法等选择适合成膜材质的方法。例如当使用溅射法时，在基板11上涂布抗蚀剂，烘干后，借助于对应于梳齿电极图形的金属掩模进行曝光/显影，使整个抗蚀剂面溅射成膜后，可以剥离抗蚀剂。使用什么样的电极材质，考虑探针DNA的固定手段等决定。例如，当借助于金-硫配位键将探针DNA固定在梳齿电极20和梳齿电极30上时，金、银、白金、铜是理想的。而作为基板11可以使用玻璃基板、塑料基板、硅基板等。
另外，在同一图中给出的电容器Cs是只表示了反应池底部的电容器，在其周围被氧化硅膜等绝缘膜包围，形成可以只按照规定容积填充含有靶DNA的样品溶液那样的构成。而由于反应池为数μm左右大小，含有靶DNA的样品溶液的充填最好使用液滴喷出头(喷墨头)。通过液滴喷出头可以实现向微小点的正确液滴喷出控制。另外，对于这种电容型传感器，当在传感器周边存在电噪音发生源时，来自寄生[杂散]电容的电噪音的影响变大，所以最好做成寄生[杂散]电容尽可能小那样的构造。
图4是图3所示电容器Cs的剖面图，图中只给出了梳齿部20a、梳齿部30a和梳齿部20b部分。梳齿电极20和梳齿电极30由图形化的金属薄膜构成，探针DNA 60通过与其末端导入的巯基形成的金-硫配位键结合于梳齿电极的表面。向寡核苷酸导入巯基的手法在Chemistry Letters 1805-1808(1994)或Nucleic Acids Res.，13，4484(1985)中有详细报道。作为探针DNA60的DNA链可以使用含有与靶DNA互补的碱基序列的DNA链，例如用限制性内切酶切断从生物样品中提取的DNA链，基于电泳分离等纯化的单链DNA或通过生物化学方法合成的寡核苷酸、PCR(聚合酶链式反应)产物、cDNA等。另外作为靶DNA也可以使用由生物材质提取的DNA链经基因分解酶或超声波处理分解的产物，或通过PCR从特定的DNA链扩增的单链DNA等。
就象同一图所示的那样，在梳齿部20a和梳齿部30a之间形成微小电容器Cs1，在梳齿部30a和梳齿部20b之间形成微小电容器Cs2。没有给出图示的其他梳齿部之间也形成微小电容器，通过探针DNA60和靶DNA的杂交，各个微小电容器的电容发生变化，其变化部分的总合表现为电容器Cs的电容变化。电容器Cs的电容变化作为传感器10的输出电流的变化被检测。
另外，在上述说明中，给出了作为生物传感器的受体使用探针DNA进行基因解析时的例子，但本发明不限定于这样的例子，例如通过将抗原作为受体，检测抗原抗体反应，或者也可以将酶作为受体检测酶底物反应。就是说，可以根据生物传感器的用途通过适当地选择具有识别作用的某一生物分子作为受体，可以进行各种生物化学物质的传感。这样的生物传感器可以应用于医疗现场或个人使用的即时检测仪器(point of care devices)以及健康监护仪器(health care devices)。
根据本实施方式，通过使用梳齿电极可以确保将电容器面积扩大，可以提高传感器的灵敏度。另外，由于可以将电容比较大的电容器Cs在微小面积中形成，可以使传感器单元的集成度提高，同时可以一次解析大量的基因信息。另外由于可以将探针DNA和靶DNA的杂交转换为电信号进行检测，适合反应的实时监测。另外，由于不需要象以往那样对用荧光色素标记的靶DNA的荧光反应进行观察，所以可以使装置的构成简化。另外由于来自各个传感器单元的检测信号在计算机装置中数值化后可以进行数据处理，适合大量基因解析。另外由于反应池是一边为数μm左右的大小，可以实现传感器阵列的高集成化，同时可以使在基因解析等中使用的样品溶液的容积变小，提高反应收率。另外，由于通过液滴喷出头充填样品溶液，正确的液滴喷出控制成为可能。
发明的实施方式2
以下参照各个图就本实施方式进行说明。
图5是电容器的实施方式2的俯视图。在本实施方式中，通过在隔开微小间隔对置的梳齿电极20和梳齿电极30之间设置绝缘膜40，要尽可能使对置电极间的距离尽可能窄。这样一来，通过使电极间距离变窄，可以使电容器电容加大，提高传感器灵敏度。绝缘膜40是使梳齿电极20和梳齿电极30不连通(短路)地将两者隔开而不通电的膜，也可以称之为分离壁、隔壁、隔离构件、隔开构件、或分隔构件。作为绝缘膜40，例如聚酰亚胺等有机绝缘材质合适。就象下面所述那样，通过用聚酰亚胺进行表面处理，在电容器Cs的制造工序中具有容易控制对由外部供给的液滴的亲和性(亲液性)的优点。
图6是图5所示的电容器Cs的剖面图，图中给出了在梳齿电极20和梳齿电极30的表面上堆积金属微粒子50的样子。由于该金属微粒子可以使梳齿电极20和梳齿电极30的表面积(电容面积)增大，可以尽可能多地确保电容器电容，提高传感器灵敏度。作为金属微粒子50使用金微粒子时，可以通过金一硫配位键使探针DNA60结合在金属微粒子50的表面上。可适合用作金属微粒子的其他材质例如银、白金、铜等。
图7是电容器Cs的制造工序剖面图。就象该图(A)所表示的那样，在基板11上将梳齿电极20和梳齿电极30成膜为梳齿状图形。作为这些电极的成膜法可以使用例如溅射法、电镀法、CVD法等。接下来，就象该图(B)所示那样，使绝缘膜40能够填充在梳齿电极20和梳齿电极30的间隙中那样成膜。绝缘膜40的成膜可以用蚀刻法、印刷法、喷墨法等任意手法进行成膜。另外使用蚀刻法时，用旋涂、喷涂、滚涂、模涂、浸涂等方法涂布绝缘性有机材质，在它的上面涂布抗蚀剂。然后加上与梳齿电极20和梳齿电极30图形形状相符合的掩模，对防蚀涂层进行曝光/显影，留下与绝缘膜40相符的抗蚀剂。最后，进行蚀刻，除去掩模以外部分的有机绝缘材质。使用印刷法时，可以用凹版、平板、凸版等任意方法直接涂布有机绝缘材质使填充在梳齿电极20和梳齿电极30的间隙。使用喷墨法时，涂布有机绝缘材质使之填充在梳齿电极20和梳齿电极30的间隙，在适当的温度下使其干燥。
接下来，就象同图(C)所示那样，使金属微粒子50分散于适当的分散剂51中，使用液滴喷出头70将金属微粒子50涂布于梳齿电极20和梳齿电极30上。作为分散剂51只要是液滴稳定喷出的溶剂，并没有特别限定，只要是具有可使金属微粒子50和分散剂51以混合状态进行液滴喷出的物理特性的溶剂就可以。例如，使用二甲苯、甲苯、十二烷基苯、矿油精、十三烷、α-松油醇等高熔点有机溶剂，可以调整到粘度1cPs～20cPs、表面张力为30mN/m～50mN/m范围。为了稳定地从液滴喷出头70喷出液滴，希望材质的干燥缓慢，最好选择高熔点材质。
在金属微粒子50的喷出工序中，堆积在梳齿电极20和梳齿电极30上的金属微粒子50无论层叠几层都可以，但最好是在各个传感器单元之间没有差别那样适度分散。作为液滴喷出头70可以运用利用热能使发生气泡，喷出液滴的热喷出方式/Bubble Jet(登录商标)方式，或将电能转换为机械能喷出液滴的压电喷出方式中的任一种方式。接下来，就象该图(D)所示那样，在适当的温度条件下使分散剂51干燥，使金属微粒子50吸附于梳齿电极20和梳齿电极30的表面上。最后，通过使探针DNA60结合于金属微粒子50上，电容器制作完成。
另外在该图(C)所示的金属微粒子50的喷出工序中，如果由液滴喷出头70喷出的金属微粒子50涂布于绝缘膜40上，金属微粒子50堆积在绝缘膜40上，使梳齿电极20和梳齿电极30连通，就起不到作为电容的功能，所以在将梳齿电极20和梳齿电极30的表面做成亲液性同时，希望进行使绝缘膜做成疏液性那样的表面处理。作为表面处理，例如使用氧气中含有氟或氟化合物的气体，在减压氛围下或大气压氛围下，进行等离子体照射的减压等离子体处理或进行大气压等离子体处理。这样处理后，在象梳齿电极20和梳齿电极30那样，在无机材质表面上通过等离子体放电产生未反应基团，通过氧使未反应基团氧化，产生羰基或羟基等极性基团。极性基团对含有水等极性分子的液体表现出亲和性，而对含有非极性分子的液体表现出非亲和性。
另外，与上述反应平行，在由有机绝缘材质构成的绝缘膜40的表面也会发生氟系化合物分子整合到有机材质表面的现象，结果表面被非极性化。这样一来，对含有水等极性分子的液体表现出非亲和性，而对含有非极性分子的液体表现出亲和性。作为氧中含有氟或氟化合物的气体，CF4、CF6、CHF3等卤素气体合适。作为对分散剂51的亲液性的程度，在梳齿电极20和梳齿电极30的表面希望接触角在20度以下，而在绝缘膜40的表面希望接触角在50度以上。
通过本实施方式，由于在构成电容器Cs的一对梳齿电极间设置绝缘膜40，将电极间距离设定为尽可能短，可以使电容器Cs的电容扩大，提高传感器灵敏度。另外，由于将用于电容器面积扩大的金属微粒子堆积在梳齿电极表面上，可以使电容器面积增大，提高传感器的灵敏度。另外通过设置绝缘膜40，即使由液滴喷出头70喷出的金属微粒子50从梳齿电极表面溢出，也可以防止电极间连通。另外，由于通过大气压等离子体处理等的表面处理可以控制梳齿电极表面和绝缘膜表面对来自液滴喷出头70的喷出液滴(特别是含有金属微粒子的分散剂)的亲和性，所以可以防止由于金属微粒子50堆积在绝缘膜40上引起的梳齿电极间连通。
发明的实施方式3.
以下参照各个图就本实施方式进行说明。
图8是电容器Cs的实施方式3的俯视图。在本实施方式中，由成圆弧状的一对对置电极(电极80、90)构成了电容器Cs。电极80备有各个内径不同的略同心圆状的电极部80a，80b，80c，而电极90备有各个内径不同的略同心圆状的电极部90a，90b，90c。这些电极部，正电极和负电极交互配置，在电极部80a的内周面和电极部90a的外周面之间、电极部90a的内周面和电极部80b的外周面之间、…、电极部80c的内周面和电极部90c的外周面之间各自构成微小电容器。这些微小电容器总合形成电容器Cs的电容。图9是同一电容器的剖面图。上述的各个电极部80a、90a、80b、…、90c是以被覆基板11上成圆弧状图形的绝缘膜的方式成膜的金属薄膜，金、银、白金、铜等合适。由于这些电极部80a、90a、80b、…、90c成凸状，可以使电容器面积加大，有利于传感器灵敏度提高。在这些电极部80a、90a、80b、…、90c的表面通过金-硫配位键等固定了探针DNA60。
另外在本实施方式中，通过在各个电极部80a、90a、80b、…、90c之间设置绝缘膜，使得电极间距离变窄，尽可能确保电容率加大，可以做成使得传感器灵敏度提高的构成。另外通过在这些电极部表面上堆积金属微粒子，尽可能确保电容率加大，也可以做成使得传感器灵敏度提高的构成。金属微粒子的涂布最好是通过由液滴喷出头喷出混合在分散剂中的金属微粒子来进行。
发明的实施方式4.
以下参照各个图就本实施方式进行说明。
图2是生物传感器的其他实施方式中的主要电路构成图。该传感器备有：在基板11上排列成N行M列的矩阵状，构成传感器单元矩阵的传感器单元10；驱动用于向并排于该传感器单元矩阵列方向的一组传感器单元10供给规定电压的列选择线X1，X2，…的列驱动器12；对并排于该传感器单元矩阵行方向的一组传感器单元10进行选择，驱动用于位于传感器单元10上对传感功能进行开关控制的行选择线Y1，Y2，…行驱动器13。传感器单元10备有由一对电极构成的，检测反应池内的探针DNA杂交的电容器Cs；用于对传感器单元10的传感功能进行开关控制的开关晶体管Tr3和Tr4；作为将DNA杂交转换为电信号的转换器即晶体管Tr5。电容器Cs的构成可以是上述实施方式1～3中的任一种构成。
这里，就传感器单元10的动作原理的梗概进行说明。为了将该图中表示的传感器单元10置于有源状态，将传感结果作为电信号输出，将行选择线Y1、Y2分别设定为H电平，将开关晶体管Tr3和Tr4由闭态转换到开态，另外将列选择线X1，X2分别设定为H电平。由于开关晶体管Tr4处于闭态，所以通过开关晶体管Tr4向晶体管Tr5的源极端子供给来自列选择线X2的电源电压，晶体管Tr5处于在夹断区可以动作的状态。由于通过晶体管Tr5在夹断区动作，可以输出相对于由列选择线X2供给的电源电压的变动或温度变化非常稳定的漏(极)电流，从电学角度看变成与恒电流源等价。由该恒电流源输出的电流值可以通过晶体管Tr5的栅电压唯一确定。
由于开关晶体管Tr3处于开态，所以由列选择线X1供给的电源电压通过电容器Cs可以到达晶体管Tr5的栅极端子。外加到晶体管Tr5的栅极端子的电压由电容器Cs的电容值决定，电容器Cs的电容变化可以作为晶体管Tr5的漏(极)电流的变化检测。利用本实施方式，由于将来自各个传感器单元的输出信号输入到计算机装置中，通过在该计算机中将上述输出信号数值化，进行数据解析，所以适合于大量基因解析。
根据本发明，由于可以将生物反应作为电信号进行检测，不仅可以进行实时监测，而且由于来自各个传感器单元的检测信号在计算机装置中数值化后可以进行数据处理，所以适合大量基因解析。另外不需要象以往那样对用荧光色素标记的靶DNA的荧光反应进行观察，可以使装置的构成简化。另外，通过使用梳齿电极，可以确保电容器面积加大，提高传感器灵敏度。另外也可以通过在一对对置电极的表面上堆积金属微粒子，使电容器面积加大，提高传感器灵敏度。
另外通过在一对对置电极间设置绝缘膜，即使由液滴喷出头喷出的金属微粒子从梳齿电极表面溢出，也可以防止电极间形成导通。另外，由于通过大气压等离子体等表面处理可以控制梳齿电极表面和绝缘膜表面对来自液滴喷出头的喷出液滴的亲和性，所以可以防止由于金属微粒子堆积在绝缘膜上引起的梳齿电极间连通。
另外由于反应池是一边为数μm左右大小，可以实现传感器阵列的高集成化，同时可以使在基因解析等中使用的样品溶液的容积变小，是很经济的。另外，由于通过液滴喷出头向反应池充填样品溶液，可以准确地控制液滴的喷出。
产业上利用的可能性
根据本发明，可以实现通过简易的构成能够对大量的基因信息进行实时解析的传感器单元、生物传感器、电容元件和它们的制造方法、以及生物反应检测方法、基因解析方法。

Claims (41)

1.一种传感器单元，备有：
将选择性地与特定的生物分子反应的生物识别分子作为受体，由在电极表面固定了该受体的一对对置电极构成的电容元件，以及
将由于上述受体和生物分子的反应而产生变化的上述电容元件的电容变化量作为电信号输出的转换器。
2.根据权利要求1所述的传感器单元，上述一对对置电极是成形为梳齿状的梳齿电极。
3.根据权利要求1所述的传感器单元，上述一对对置电极是含有多个内径不同的圆弧状电极部、并且在对置的电极部之间形成圆弧状的电容器的电极。
4.根据权利要求1所述的传感器单元，在上述一对对置电极间形成用于将各个电极之间隔开的绝缘膜。
5.根据权利要求1所述的传感器单元，在上述电极表面堆积有金属微粒子。
6.根据权利要求5所述的传感器单元，上述金属微粒子的材质是选自金、银、白金、铜。
7.根据权利要求1所述的传感器单元，上述一对对置电极的材质是选自金、银、白金、铜、铝。
8.根据权利要求1所述的传感器单元，上述一对对置电极是在反应池内形成。
9.根据权利要求1所述的传感器单元，上述转换器是对应于上述电容元件的电容变化而使互导变化的场效应晶体管。
10.根据权利要求1所述的传感器单元，上述生物识别分子是探针DNA。
11.一种生物传感器，备有：
将生物反应以电信号输出的传感器单元排列为矩阵状的传感器单元矩阵，
向与并排于上述传感器单元矩阵行方向的一组传感器单元连接的行选择线供给规定的电压信号的行驱动器，
向与并排于上述传感器单元矩阵的列方向的一组传感器单元连接的列选择线供给规定的电压信号的列驱动器，
其中，上述传感器单元备有：
将选择性地与特定的生物分子反应的生物识别分子作为受体，由在电极表面固定了该受体的一对对置电极构成的电容元件，以及
通过电流控制端子与上述电容元件连接，对应于由于上述受体和生物分子的反应而发生变化的上述电容元件的电容变化量，使由电流输出端子输出的电流值变化的晶体管，
将由上述列驱动器供给的电压信号供给上述晶体管的电流输入端子的开关元件，
其中，上述开关元件借助上述行选择线通过由行驱动器供给的电压信号变成开态，借助上述列选择线，将由列驱动器供给的电压信号输入到上述晶体管的电流输入端子。
12.根据权利要求11所述的生物传感器，上述一对对置电极是成形为梳齿状的梳齿电极。
13.根据权利要求11所述的生物传感器，上述一对对置电极是有多个内径不同的圆弧状的电极部、并且在对置的电极部之间形成圆弧状电容器的电极。
14.根据权利要求11所述的生物传感器，在上述一对对置电极间形成用于将各个电极间隔开的绝缘膜。
15.根据权利要求11所述的生物传感器，在上述电极表面堆积有金属微粒子。
16.根据权利要求15所述的生物传感器，上述金属微粒子的材质是选自金、银、白金、铜。
17.根据权利要求11所述的生物传感器，上述一对对置电极的材质是选自金、银、白金、铜、铝。
18.根据权利要求11所述的生物传感器，上述一对对置电极是在反应池内形成。
19.根据权利要求11所述的生物传感器，将上述晶体管作为场效应晶体管，上述电流控制端子作为栅极端子，上述电流输入端子作为源极端子，上述电流输出端子作为漏极电流端子。
20.根据权利要求11所述的生物传感器，上述生物识别分子是探针DNA。
21.一种电容元件的制造方法，是由于生物反应而电容值发生变化的电容元件的制造方法，包括
在绝缘性基板上成膜一对对置电极的工序，
将含在规定分散剂中的金属微粒子涂布在上述对置电极表面上的工序，
使涂布于上述对置电极表面上的分散剂干燥，使上述金属微粒子固定于上述对置电极的表面上的工序。
22.根据权利要求21所述的电容元件的制造方法，上述金属微粒子的材质是选自金、银、白金、铜。
23.根据权利要求21所述的电容元件的制造方法，包括使上述一对对置电极隔开的绝缘膜成膜后，涂布上述金属微粒子的工序。
24.根据权利要求23所述的电容元件的制造方法，上述绝缘膜材质是聚酰亚胺。
25.根据权利要求23中任一项所述的电容元件的制造方法，包括将上述对置电极的表面做成亲液性、上述绝缘膜的表面做成疏液性的表面处理工序。
26.根据权利要求25所述的电容元件的制造方法，上述表面处理工序是使用氧中含有氟或氟化合物的气体，在减压氛围下的减压等离子体处理，或大气压氛围下的大气压等离子体处理。
27.根据权利要求21所述的电容元件的制造方法，包括将选择性地与特定的生物分子反应的生物识别分子作为受体并固定于上述金属微粒子表面的工序。
28.根据权利要求27所述的电容元件的制造方法，上述生物识别分子是探针DNA。
29.一种生物反应检测方法，包括：
将选择性地与特定的生物分子反应的生物识别分子作为受体，在反应池内设置将该受体固定于电极表面的一对对置电极，用液滴喷出头将含有上述特定生物分子的样品溶液喷到上述反应池内的喷出步骤，
通过将由上述一对对置电极构成的电容元件的电容变化量转换为电信号，从而对上述反应进行检测的检测步骤。
30.根据权利要求29所述的生物反应检测方法，上述检测步骤是以来自电流控制端子与上述一对对置电极中的任一个电极连接的晶体管的电流输出端子输出的电流值的变化量为基础，对上述反应进行检测。
31.根据权利要求29所述的生物反应检测方法，上述一对对置电极是成形为梳齿状的梳齿电极。
32.根据权利要求29所述的生物反应检测方法，上述一对对置电极是有多个内径不同的圆弧状的电极部、并且在对置电极部之间形成圆弧状电容器的电极。
33.根据权利要求29所述的生物反应检测方法，在上述一对对置电极间形成用于将各个电极间隔开的绝缘膜。
34.根据权利要求29所述的生物反应检测方法，在上述电极表面堆积有金属微粒子。
35.根据权利要求34所述的生物反应检测方法，上述金属微粒子的材质是选自金、银、白金、铜。
36.根据权利要求29所述的生物反应检测方法，上述生物识别分子是探针DNA。
37.一种基因解析方法，包括：
在形成有由探针DNA固定在电极表面的一对梳齿状对置电极构成的电容元件的反应池内，利用液滴喷出头喷出含有靶DNA的样品溶液的步骤，
从由上述梳齿状的对置电极和栅极端子连接的场效应晶体管的漏极端子输出的输出电流的变化量，检测由于上述反应池中的DNA杂交而发生变化的上述电容元件的电容变化量的检测步骤，
通过在计算机装置中对由多个反应池输出的上述输出电流值进行数据解析，从而进行基因解析的步骤。
38.根据权利要求37所述的基因解析方法，上述反应池在排列成矩阵状的传感器单元内形成，将固定在相邻的传感器单元内的探针DNA的碱基序列制备成稍有不同。
39.根据权利要求37所述的基因解析方法，在上述一对对置电极间形成绝缘膜。
40.根据权利要求37所述的基因解析方法，在上述一对对置电极的表面堆积有金属微粒子。
41.根据权利要求40所述的基因解析方法，上述金属微粒子的材质是选自金、银、白金、铜。
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