KR20040054783A - 센서 셀, 바이오 센서, 용량 소자의 제조 방법, 생체 반응검출 방법, 및 유전자 분석 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 센서 셀(10)을 매트릭스상으로 배열한 센서 셀 매트릭스와, 동 매트릭스의 행방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀에 소정의 전압 신호를 공급하는 행드라이버(13)와, 동 매트릭스의 열 방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀에 소정의 전압 신호를 공급하는 열드라이버(12)를 구비하는 바이오 센서에 관한 것이다.
상기 센서 셀(10) 각각은 타겟 DNA와 선택적으로 반응하는 프로브 DNA를 전극 표면에 고정하는 한 쌍의 대향 전극으로 이루어지는 용량 소자(Cs)와, DNA 하이브리다이제이션에 의해 발생하는 상기 용량 소자(Cs)의 용량 변화량에 대응하여 드레인 단자로부터 출력되는 전류값을 변화시키는 트랜지스터(Tr2)와, 상기 열드라이버로(12)부터 공급되는 전압 신호를 트랜지스터(Tr2)의 전류 입력 단자에 공급하는 스위칭 소자(Tr1)를 구비한다.

Description

센서 셀, 바이오 센서, 용량 소자의 제조 방법, 생체 반응 검출 방법, 및 유전자 분석 방법{SENSOR CELL, BIOSENSOR, CAPACITIVE DEVICE MANUFACTURING METHOD, BIOLOGICAL REACTION DETECTION METHOD, AND GENE ANALYZING METHOD}
근년, 게놈 프로젝트의 진전에 의해, 각 생물의 유전자 구조가 차례로 밝혀지고 있어, 이 성과를 생명 현상의 분석에 결부시키기 위해서도 DNA의 염기 서열의 해독 및 유전자 정보의 기능 분석이 과제로 되어 있다. 세포내에서의 모든 유전자의 발현량을 한 번에 모니터링 하기 위한 시스템으로서, DNA 마이크로어레이가 이용되고 있다. 동 어레이에서는, 세포나 조직으로부터 추출한 mRNA나 totalRNA로부터 역전사 반응을 행하여, 프로브(probe) DNA를 제조하고, 슬라이드 글라스 등의 기판 상에 고밀도로 스탬핑한 뒤, 형광 색소로 표지된 타겟 DNA 중 프로브 DNA와 상보적인 염기 서열을 갖는 타겟 DNA를 하이브리다이제이션(hybridization)시켜, 형광 패턴을 관찰함으로써, 유전자 발현량을 평가하고 있다.
그러나, 상기의 DNA 마이크로어레이에서는 형광 반응 등을 광학적 수단으로 검출하고 있기 때문에, 장치가 대규모로 되어, 하이브리다이제이션을 리얼타임으로검출하는 것이 곤란해진다. 마찬가지로, 생거(Sanger)법을 이용한 자동 시퀀싱법 (sequencing method)에서는, 형광 색소로 표지된 DNA 단편을 겔 전기영동으로 분리하여, 레이저광을 조사함으로써, 표지 단편의 색소를 여기하여, 형광 검출기에 의해서 시그널을 검출하고 있기 때문에, 장치가 대규모로 되어 모니터링을 리얼타임으로 행할 수 없다.
따라서, 본 발명은 대량의 유전자 정보를 간이한 구성으로 리얼타임으로 분석할 수 있는 기술을 제안함을 과제로 한다.
본 발명은 유전자 분석, 생체 정보 분석 등에 사용되는 바이오 센서에 관한 것이다.
도1은 실시 형태 1에 의한 바이오 센서의 주요 회로 구성도이다.
도2는 실시 형태 4에 의한 바이오 센서의 주요 회로 구성도이다.
도3은 실시 형태 1에 의한 한 쌍의 대향 전극의 평면도이다.
도4는 도3에 나타내는 대향 전극의 단면도이다.
도5는 실시 형태 2에 의한 한 쌍의 대향 전극의 평면도이다.
도6은 도5에 나타내는 대향 전극의 단면도이다.
도7은 실시형태 2에 의한 한 쌍의 대향 전극의 제조 공정 단면도이다.
도 8은 실시 형태 3에 의한 한 쌍의 대향 전극의 평면도이다.
도 9는 도 8에 나타내는 대향 전극의 단면도이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
다음에, 본 발명의 실시의 형태에 대해서, 도면을 참조하면서 설명한다. 이하의 실시 형태는, 본 발명을 설명하기 위한 예시이며, 본 발명을 이 실시 형태에만 한정하는 취지는 아니다. 본 발명은, 그 요지를 일탈하지 않는 한, 다양한 형태로 실시할 수 있다.
발명의 실시 형태 1.
도 1은 바이오 센서의 주요 회로 구성도이다. 동 센서는, 기판(11) 상에서 N행 M열의 매트릭스상으로 배열되어, 센서 셀 매트릭스를 구성하는 센서 셀(10)과, 그 센서 셀 매트릭스의 열방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀(10)에 소정의 전압을 공급하기 위한 열선택선(X1, X2, ..., )을 구동하는 열드라이버(12)와, 센서 셀 매트릭스의 행방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀(10)을 선택하여, 센서 셀(10)에서의 센싱 기능을 스위칭 제어하기 위한 행선택 선(Y1, Y2, ..., )을 구동하는 행 드라이버(13)를 구비하여 구성되어 있다. 센서 셀(10)은 반응 웰내에서의 프로브 DNA와 타겟 DNA의 하이브리다이제이션을 전기 신호로서 검출하기 위한 센서이고, DNA 하이브리다이제이션을 용량 변화를 기초로 검출하는 캐패시터(Cs)와, 센서 셀(10)의 센싱 기능을 스위칭 제어하기 위한 스위칭 트랜지스터(switching transistor)(Tr1)와, 반응 웰내에서의 프로브 DNA와 타겟 DNA의 하이브리다이제이션을 전기 신호로 변환하는 트랜스듀서(신호변환소자)로서의 트랜지스터(Tr2)를 구비하여 구성되어 있다. 스위칭 트랜지스터(Tr1) 및 트랜지스터(Tr2)는 전계 효과 트랜지스터 (MOSFET)이다.
캐패시터(Cs)는 기판(11) 상에서 오목상으로 형성된 반응 웰내에 형성되어 있으며, 한 쌍의 대향 전극으로 구성되어 있다. 그 전극의 각각에는 프로브 DNA가 고밀도로 고정되어 있어, 타겟 DNA를 함유하는 샘플 용액을 반응 웰 내에 충전함에 의해, 프로브 DNA와 상보적인 염기 서열을 갖는 타겟 DNA가 하이브리다이제이션하기 때문에, 특정한 염기 서열에 대해서 높은 특이성을 갖는 센서를 실현할 수 있다. 개개의 센서 셀(10)에 어떠한 염기 서열의 프로브 DNA가 고정되어 있는가는 미리 알고 있으므로, 하이브리다이즈하는 타겟 DNA의 분포(distribution)로부터 타겟 DNA의 염기 서열을 결정할 수 있다.
여기서, 센서 셀(10)의 작동 원리의 개략에 대해서 설명한다. 동 도면에 나타내는 센서 셀(10)을 액티브로 하여, 센싱 결과를 전기 신호로서 출력하기 위해서는, 행선택선(Y1)을 H 레벨로 설정하고, 스위칭 트랜지스터(Tr1)를 오프 상태(닫힌상태)로부터 온 상태(열린 상태)로 천이시키는 한편, 열선택선(X1, X2)을 각각 H 레벨로 설정한다. 스위칭 트랜지스터(Tr1)는 온 상태로 되어 있기 때문에, 트랜지스터(Tr2)의 소스 단자에는 스위칭 트랜지스터(Tr1)를 거쳐서 열선택선(X2)으로부터의 전원 전압이 공급되어, 트랜지스터(Tr2)가 핀치 오프(pinch-off) 영역에서 동작할 수 있는 상태로 되어 있다. 트랜지스터(Tr2)는 핀치 오프 영역에서 동작 함에 의해서, 열선택선(X2)으로부터 공급되는 전원 전압의 변동이나 온도 변화에 대해서 매우 안정한 드레인 전류를 출력하기 때문에, 정전류원(constant current source)과 전기적으로 등가로 된다. 그 정전류원으로부터 출력되는 전류값은 트랜지스터 (Tr2)의 게이트 전압에 의해서 하나로(uniquely) 정해진다.
한편, 반응 웰에서 DNA 단편의 하이브리다이즈가 일어나면, 상보 결합에 의해 이중가닥 DNA(double-stranded DNA)로 되기 때문에, 캐패시터(Cs)의 유전율 및 전극간 거리가 변화한다. 캐패시터(Cs)의 용량값은 유전율에 비례하고, 전극 사이의 거리에 반비례하기 때문에, 상기 하이브라다이즈에 기인하여 캐패시터(Cs)의 용량값은 변동한다. 열선택선(X1)을 거쳐서 트랜지스터(Tr2)의 게이트 단자에 인가되는 전원 전압은, 캐패시터 (Cs)의 용량값에 의해서 정해지기 때문에, 캐패시터(Cs)의 용량값이 변동하면, 트랜지스터(Tr2)의 상호 컨덕턴스도 변동한다. 하이브리다이제이션의 전후에서의 센서 셀(10)로부터의 출력 전류값을 판독함에 의해서, 반응 웰에서의 DNA 하이브리다이제이션을 리얼타임으로 모니터링할 수 있다.
이와 같이, 매트릭스상으로 배열된 개개의 센서 셀(10)에 약간 다른 염기 서열을 갖는 프로브 DNA를 고밀도로 스폿하고, 개개의 센서 셀(10)로부터의 출력 신호를 컴퓨터 장치에 입력하고, 그 컴퓨터 장치에서 상기 출력 신호를 수치화하여 데이터 분석함에 의해, 유전자 분석을 리얼타임으로 행할 수 있다. 타겟 DNA의 염기 서열은 출력 전류의 변화량이 제일 큰 센서 셀(10)에 고정되어 있는 프로브 DNA와의 상동성(유전적인 유사성)이 제일 높은 것으로 예측할 수 있다. 본 실시 형태의 유전자 분석 기술은, 유전자 질환의 검사나, 법의학적인 감정 등에 응용할 수 있다. 또한, 센서 셀(10)은 용량형 센서로서 기능하기 때문에, 반응 웰에서의 DNA 하이브리다이제이션을 민감하게 검출할 수 있어, 시그널 검출의 즉시성이 뛰어나다. 또한, 상기의 구성에서, 열선택선은 전압 공급선, 행 선택선은 주사선, 열드라이버는 X 드라이버, 행 드라이버는 Y 드라이버라 부를 수도 있다. 또한, 본 실시 형태의 바이오 센서는 바이오 칩, DNA 칩, 또는 DNA 마이크로어레이라 부를 수도 있다.
도 3은 캐패시터(Cs)의 외관 사시도이다. 캐패시터(Cs)는 기판(11) 상에 막형성된 한 쌍의 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)으로 구성되어 있다. 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)은 상호 맞물리도록 빗살 모양으로 성형되어, 미소 간격을 두고 대향 배치되어 있다. 빗살 전극(20)은 거의 일정한 간격을 두고 거의 평행으로 배치된 빗살부(20a∼20d)를 구비하는 한편, 빗살부(30)은 각각의 빗살부(20a∼20d)를 끼우도록 거의 일정한 간격을 두고 거의 평행으로 배치된 빗살부(30a∼30d)를 구비한다. 이러한 구성으로 함으로써, 캐패시터 면적을 가능한한 크게 할 수 있기 때문에, 용량 변화에 따른 출력 전류의 변화량을 증대할 수 있어,센싱 감도의 향상을 도모할 수 있다. 이들 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 전극 재료로서, 금, 은, 백금, 구리, 알루미늄 등을 사용할 수 있고, 이들 전극 재료의 막형성법으로는 스패터법, 도금법, CVD법 등으로 막형성 재료에 적합한 방법을 선택할 수 있다. 예를 들면, 스패터법을 사용하는 경우에는, 기판(11) 상에 레지스트를 도포하고, 베이킹한 후, 빗살 전극의 패턴에 대응하는 메탈 마스크를 거쳐서 노광/현상하여, 레지스트 상의 전면에 스패터 막형성한 후, 레지스트를 박리하면 좋다. 어떠한 전극 재료를 사용하는가는 프로브 DNA의 고정 수단 등을 감안하여 결정하면 좋다. 예를 들면, 금-황 배위 결합을 거쳐서 프로브 DNA를 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30) 상에 고정하는 경우에는 금, 은, 백금, 구리가 바람직하다. 또한, 기판(11)으로서, 유리 기판, 플라스틱 기판, 실리콘 기판 등을 사용할 수 있다.
또한, 동 도면에 나타내는 캐패시터(Cs)는 반응 웰의 저부(底部)만을 도시하는 것이며, 그 주위에는 산화 실리콘막 등의 절연막으로 둘러싸여 있어, 타겟 DNA를 함유하는 샘플 용액을 소정의 용적만 충전할 수 있도록 구성되어 있다. 또한, 반응 웰은 수 ㎛ 정도의 크기이기 때문에, 타겟 DNA를 함유하는 샘플 용액의 충전은 액적 토출 헤드(잉크젯 헤드)를 이용하는 것이 바람직하다. 액적 토출 헤드에 의하면, 미소 스폿으로의 정확한 액적 토출 제어를 실현할 수 있다. 또한, 이 종류의 용량형 센서에서는, 센서 주변에 전기적 노이즈의 발생원이 있는 경우에는, 부유 용량에 의한 전기적 노이즈의 영향이 커지기 때문에, 부유 용량이 가능한 한 작아지는 구조로 하는 것이 바람직하다.
도 4는 도 3에 나타내는 캐패시터(Cs)의 단면도이며, 빗살부(20a), 빗살부(30a), 빗살부(20b)의 부분만을 도시하고 있다. 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)은 빗살 모양으로 패터닝된 금박막으로 구성되고 있고, 그 표면에는 프로브 DNA(60)가 그 말단에 도입된 티올기와의 금-황 배위 결합을 거쳐서 결합해 있다. 올리고누클레오티드에 티올기를 도입하는 방법은 Chemistry Letters 1805-1808 (1994) 또는 Nucleic Acids Res., 13, 4484(1985)에 상세히 개시되어 있다. 프로브 DNA(60)로 되는 DNA 사슬로는 타겟 DNA와 상보적인 염기 서열을 갖는 것, 예를 들면, 생체 시료로부터 추출한 DNA 사슬을 제한 효소로 절단하여, 전기영동에 의한 분해 등으로 정제한 단일가닥 DNA(single-stranded DNA) 또는 생화학적으로 합성한 올리고 뉴클레오티드, PCR(폴리머라제 연쇄 반응)산물, cDNA 등을 사용할 수 있다. 한편, 타겟 DNA로는, 생물 재료로부터 추출한 DNA 사슬을 유전자 분해 효소 또는 초음파 처리로 분해한 것, 또는 특정한 DNA 사슬로부터 PCR에 의해서 증폭시킨 단일가닥 DNA 등을 사용할 수 있다.
동 도면에 나타내는 바와 같이, 빗살부(20a)와 빗살부(30a)의 사이에는 미소 캐패시터(Cs1)가 형성되어 있고, 빗살부(3Oa)와 빗살부(20b)의 사이에는 미소 캐패시터(Cs2)가 형성되어 있다. 도시하지 않은 다른 빗살부끼리의 사이에도 미소 캐패시터가 형성되어 있어, 프로브 DNA(60)와 타겟 DNA의 하이브리다이제이션에 의해, 이들 개개의 미소 캐패시터의 용량이 변화하고, 그 변화분의 총계가 캐패시터(Cs)의 용량 변화로 되어 나타난다. 캐패시터(Cs)의 용량 변화는 센서 셀(10)의 출력 전류의 변화로서 검출된다.
또한, 상기의 설명에서는, 바이오 센서의 수용체로서 프로브 DNA를 사용함에 따라 유전자 분석을 행하는 경우를 예시했지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않고, 예를 들면, 항원을 수용체로 함으로써 항원 항체 반응을 검출하거나, 효소를 수용체로 함으로써 효소 기질 반응을 검출할 수도 있다. 즉, 바이오 센서의 용도에 따라 분자 인식 작용이 있는 생체 분자를 수용체로서 적당히 선택함에 의해, 각종 생화학 물질의 센싱을 행할 수 있다. 이러한 바이오 센서는 의료 현장이나 개인에 사용되는 포인트 오브 케어 디바이스(point-of-care device)나, 건강관리 디바이스 (health care device)에 응용할 수 있다.
본 실시 형태에 의하면, 빗살 전극을 사용함으로써 캐패시터 면적을 크게 확보할 수 있어, 센서의 감도를 높일 수 있다. 또한, 비교적 대용량의 캐패시터(Cs)를 미소 면적으로 형성할 수 있기 때문에, 센서 셀의 집적도를 높일 수 있어, 대량의 유전자 정보를 한번에 분석하는 것이 가능해진다. 또한, 프로브 DNA와 타겟 DNA의 하이브리다이제이션을 전기 신호로 변환하여 검출할 수 있기 때문에, 반응의 리얼타임 모니터링에 적합하다. 또한, 종래와 같이 형광 색소로 표지된 타겟 DNA의 형광 반응을 관찰할 필요가 없어, 장치 구성을 간략화할 수 있다. 또한, 각 센서 셀로부터의 검출 신호를 컴퓨터 장치로 수치화하여 데이터 처리할 수 있기 때문에, 대량의 유전자 분석에 적합하다. 또한, 반응 웰은 한 변이 수 ㎛ 정도의 크기이기 때문에, 센서 어레이의 고집적화를 실현할 수 있는 동시에, 유전자 분석 등에 사용하는 샘플 용액의 용적을 작게 할 수 있어, 반응 수율을 높일 수 잇다. 또한, 액적 토출 헤드로 샘플 용액을 충전할 수 있기 때문에, 정확한 액적 토출 제어가가능해진다.
발명의 실시 형태 2.
이하, 각 도면을 참조하여 본 실시의 형태에 대해서 설명한다.
도 5는 캐패시터(Cs)의 제2 실시 형태의 평면도이다. 본 실시 형태에서는, 미소 간격을 두고 대향하는 빗살 전극(20)과 빗살 전극(30)의 사이에 절연막(40)을 마련함에 의해, 대향하는 전극 사이의 거리를 가능한 한 좁히는 연구가 이루어지고 있다. 이와 같이, 전극 사이 거리를 좁힘으로써, 캐패시터 용량을 크게 할 수 있어, 센서의 감도를 높일 수 있다. 절연막(40)은 빗살 전극(20)과 빗살 전극(30)이 도통(쇼트)하지 않게 양자를 전기적으로 분리하는 것이며, 분리벽, 격벽, 격리 부재, 칸막이 부재, 또는 구획 부재라 부를 수도 있다. 절연막(40)으로서, 예를 들면, 폴리이미드 등의 유기 절연 재료가 적합하다. 후술하는 바와 같이, 폴리이미드에 의하면 표면 처리를 행함에 의해, 캐패시터(Cs)의 제조 공정에서 외부로부터 공급되는 액적에 대한 친화성(친액성)을 콘트롤하기 쉬운 장점이 있다.
도 6은 도 5에 나타내는 캐패시터(Cs)의 단면도이고, 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 표면상에 금속 미립자(50)가 퇴적해 있는 모양이 도시되어 있다. 이 금속 미립자(50)는 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 표면적(캐패시터 면적)를 증대시킴으로써, 캐패시터 용량을 가능한 한 많이 확보하여, 센서 감도를 높일 수 있다. 금속 미립자(50)로서 금 미립자를 사용하는 경우에는, 금-황 배위 결합을 거쳐서 프로브 DNA(60)를 금속 미립자(50)의 표면상에 결합시킬 수 있다. 금속 미립자(5O)에 적용할 수 있는 다른 재질로는, 예를 들면, 은, 백금, 구리 등이 적합하다.
도 7은 캐패시터(Cs)의 제조 공정 단면도이다. 동 도면(A)에 나타내는 바와 같이, 기판(11)상에 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)을 빗살 모양의 패턴으로 막형성한다. 이들 전극의 막형성법으로서, 예를 들면, 스패터법, 도금법, CVD법 등을 사용할 수 있다. 그 다음에, 동 도면(B)에 나타내는 바와 같이, 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 극간을 메우도록 절연막(40)을 막형성한다. 절연막(4O)의 막형성은 리소그래피법, 인쇄법, 잉크젯법 등의 임의의 방법을 사용하여 막형성할 수 있다. 예를 들면, 리소그래피법을 사용하는 경우에는, 스핀 코팅, 스프레이 코팅, 롤 코팅, 다이 코팅, 딥 코팅 등의 방법으로 절연성 유기 재료를 도포하고, 그 위에 레지스트를 도포한다. 또한, 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 패턴 형상에 맞추어 마스크를 행하여, 레지스트를 노광/현상하고, 절연막(40)의 형상에 맞추어 레지스트를 남긴다. 마지막으로 에칭하여 마스크 이외 부분의 유기 절연 재료를 제거한다. 인쇄법을 사용하는 경우에는, 오목판, 평판, 볼록판 등의 임의 방법으로 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 극간을 메우도록 유기 절연 재료를 직접 도포하면 좋다. 잉크젯법을 사용하는 경우에는, 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 극간을 메우도록 유기 절연 재료를 도포하여, 적당한 온도 조건 하에서 건조시키면 좋다.
그 다음에, 동 도면(C)에 나타내는 바와 같이, 금속 미립자(50)를 적당한 분산제(51)에 분산시켜, 액적 토출 헤드(70)를 사용하여 금속 미립자(50)를 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)상에 도포한다. 분산제(51)로는, 액적의 토출이 안정적으로 행해지는 용매이면 특별히 한정되지 않고, 금속 미립자(50)와 분산제(51)가 혼합한 상태로 액적 토출이 가능해지는 물성값으로 되는 것이면 좋다. 예를 들면, 크실렌, 톨루엔, 도데실벤젠, 미네랄스피릿, 트리데칸, α-터피네올 등의 고융점 유기용매를 사용하여, 점도 1cPs∼20cPs, 표면장력 30mN/m∼50mN/m로 되는 범위로 제조하면 좋다. 액적 토출 헤드(70)로부터의 액적 토출을 안정적으로 행하기 위해서는, 재료의 건조가 느릴수록 바람직하며, 고융점 재료를 선택하는 것이 바람직하다.
금속 미립자(50)의 토출 공정에서, 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)상에 퇴적하는 금속 미립자(50)는 몇층으로 적층해도 상관없지만, 개개의 센서 셀마다 편차가 없도록 적당히 분산하는 것이 바람직하다. 액적 토출 헤드(70)로는, 열에너지를 이용하여 기포를 발생시켜, 액적을 토출하는 서멀젯 방식/버블젯(등록상표) 방식이나, 전기 에너지를 기계 에너지로 변환하여 액적을 토출하는 피에조젯 방식의 어느 것도 적용가능하다. 그 다음에, 동 도면(D)에 나타내는 바와 같이, 적당한 온도 조건 하에서 분산제(51)을 건조시켜, 금속 미립자(50)를 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 표면상에 흡착시킨다. 마지막으로, 프로브 DNA(60)를 금속 미립자(50) 상에 결합시킴으로써, 캐패시터(Cs)가 완성된다.
또한, 동 도면(C)에 나타내는 금속 미립자(50)의 토출 공정에서, 액적 토출 헤드(70)로부터 토출된 금속 미립자(50)가 절연막(40)상에 도포됨에 의해서, 금속 미립자(50)가 절연막(40)상에 퇴적하여, 빗살 전극(20)과 빗살 전극(30)을 도통시키면 캐패시터로서의 기능을 하지 못하게 되므로, 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 표면을 친액성으로 하는 동시에, 절연막(40)의 표면을 발액성으로 되도록 표면 처리하는 것이 바람직하다. 표면 처리로는, 예를 들면, 산소에 불소 또는 불소 화합물을 함유한 가스를 사용하여, 감압 분위기 하 또는 대기압 분위기 하에서 플라즈마 조사를 하는 감압 플라즈마 처리 또는 대기압 플라즈마 처리를 행한다. 그러면, 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)과 같이 무기 재료의 표면에는 플라즈마 방전에 의해 미반응기가 발생하고, 산소에 의해 미반응기가 산화되어 카보닐기나 수산기 등의 극성기가 발생한다. 극성기는 물 등의 극성 분자를 함유한 액체에 대해서 친화성을 나타내고, 비극성 분자를 함유한 액체에 대해서 비친화성을 나타낸다.
한편, 유기 절연 재료로 이루어지는 절연막(4O)의 표면에서도 상기의 반응과 병행하여 불소계 화합물 분자가 유기 재료 표면에 도입되는 현상이 발생하여, 표면이 비극성화된다. 이 때문에, 물 등의 극성 분자를 함유한 액체에 대해서 비친화성을 나타내고, 비극성 분자를 함유한 액체에 대해서 친화성을 나타낸다. 산소에 불소 또는 불소 화합물을 함유한 가스로는 CF4, CF6, CHF3등의 할로겐 가스가 적합하다. 분산제(51)에 대한 친액성의 정도로서, 빗살 전극(20) 및 빗살 전극(30)의 표면에서는 접촉각 20도 미만이 바람직하고, 절연막(40)의 표면에서는 접촉각 50도 이상이 바람직하다.
본 실시 형태에 의하면, 캐패시터(Cs)를 구성하는 한 쌍의 빗살 전극간에 절연막(40)을 마련하여, 전극간 거리를 가능한 한 짧게 설정하고 있기 때문에, 캐패시터(Cs)의 용량을 크게 할 수 있어, 센서의 감도를 높일 수 있다. 또한, 캐패시터 면적을 증대시키기 위한 금속 미립자를 빗살 전극 표면상에 퇴적하고 있기 때문에, 캐패시터 면적을 증대시킬 수 있어, 센서의 감도를 높일 수 있다. 또한, 절연막(40)을 마련함에 의해서, 액적 토출 헤드(70)로부터 토출되는 금속 미립자(50)가 빗살 전극 표면상으로부터 흘러넘친 경우라도, 전극간의 도통을 막을 수 있다. 또한, 액적 토출 헤드(70)로부터 토출된 액적(특히, 금속 미립자를 함유하는 분산제)에 대한 빗살 전극 표면과 절연막 표면의 친화성을 대기압 플라즈마 처리 등의 표면 처리로 제어할 수 있기 때문에, 금속 미립자(50)가 절연막(40)상에 퇴적함에 의한 빗살 전극 사이의 도통을 막을 수 있다.
발명의 실시 형태 3.
이하, 각 도면을 참조하여 본 실시 형태에 대해서 설명한다.
도 8은 캐패시터(Cs)의 제3 실시 형태의 평면도이다. 본 실시 형태에서는, 원호상으로 형성된 한 쌍의 대향 전극(전극(80, 90))에 의해서, 캐패시터(Cs)를 구성하고 있다. 전극(80)은 각각의 내경이 다르도록 거의 동심원상으로 형성된 전극부(80a, 80b, 80c)를 구비하는 한편, 전극(90)은 각각의 내경이 다르도록 거의 동심원상으로 형성된 전극부(90a, 90b, 90c)를 구비한다. 이들 전극부는 플러스 전극과 마이너스 전극이 교대로 배치되어 있고, 전극부(80a)의 내주면과 전극부(90a)의 외주면의 사이, 전극부(90a)의 내주면과 전극부(80b)의 외주면의 사이, ..., 전극부(80c)의 내주면과 전극부(90c)의 외주면의 사이에 각각 미소 캐패시터를 구성하고 있다. 이들 미소 캐패시터의 총계가 캐패시터(Cs)의 용량으로 된다. 도 9는 동 캐패시터의 단면도이다. 상술한 각 전극부(80a, 90a, 80b, ..., 90c)는기판(11) 상에 원호상으로 패턴 형성된 절연막(14)을 피복하도록 막형성된 금속 박막이며, 금, 은, 백금, 구리 등이 적합하다. 이들 전극부(80a, 90a, 80b, ..., 90c)는 볼록한 모양으로 형성되어 있기 때문에, 캐패시터 면적을 크게할 수 있어, 센서 감도의 향상에 기여할 수 있다. 이들 전극부(80a, 90a, 80b, ..., 90c)의 표면에는 금-황 배위 결합 등에 의해, 프로브 DNA(60)가 고정되어 있다.
또한, 본 실시 형태에서, 각 전극부(80a, 90a, 80b, ..., 90c)의 사이에 절연막을 마련함에 의해, 전극간 거리를 좁혀, 캐패시터 용량을 가능한한 크게 확보함으로써, 센서 감도를 높이도록 구성해도 좋다. 또한, 이들 전극부 표면상에 금속 미립자를 퇴적함으로써, 캐패시터 면적을 가능한 한 크게 확보하여, 센서 감도를 높이도록 구성해도 좋다. 금속 미립자의 도포는 분산제에 혼합된 금속 미립자를, 액적 토출 헤드로부터 토출함에 의해 행하는 것이 바람직하다.
발명의 실시 형태 4.
이하, 각 도면을 참조하여 본 실시 형태에 대해서 설명한다.
도 2는 바이오 센서의 다른 실시 형태에서의 주요 회로 구성도이다. 동 센서는, 기판(11) 상에서 N행 M열의 매트릭스상으로 배열되어, 센서 셀 매트릭스를 구성하는 센서 셀(10)과, 그 센서 셀 매트릭스의 열방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀(10)에 소정의 전압을 공급하기 위한 열선택선(X1, X2, ...,)을 구동하는 열드라이버(12)와, 센서 셀 매트릭스의 행방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀(10)을 선택하여, 센서 셀(10)에서의 센싱 기능을 스위칭 제어하기 위한 행선택선(Y1, Y2,...,)을 구동하는 행 드라이버(13)를 구비하여 구성되어 있다. 센서 셀(10)은 한 쌍의 전극으로 구성되어, 반응 웰내의 DNA 하이브리다이제이션을 검출하는 캐패시터(Cs)와, 센서 셀(10)의 센싱 기능을 스위칭 제어하기 위한 스위칭 트랜지스터(Tr3 및 Tr4)와, DNA 하이브리다이제이션을 전기 신호로 변환하는 트랜스듀서로서의 트랜지스터(Tr5)를 구비하여 구성되어 있다. 캐패시터(Cs)의 구성은 상술한 실시 형태 1∼실시 형태 3의 어느 구성이어도 좋다.
여기서, 센서 셀(10)의 동작 원리의 개략에 대해서 설명한다. 동 도면에 나타내는 센서 셀(1O)을 액티브하게 하여, 센싱 결과를 전기 신호로서 출력하기 위해서는, 행 선택선(Y1, Y2)을 각각 H 레벨로 설정하여, 스위칭 트랜지스터(Tr3 및 Tr4)를 오프 상태에서 온 상태로 천이시키는 한편, 열선택선(X1, X2)을 각각 H 레벨로 설정한다. 스위칭 트랜지스터(Tr4)는 온 상태로 되어 있기 때문에, 트랜지스터 (Tr5)의 소스 단자에는 스위칭 트랜지스터(Tr4)를 거쳐서 열선택선(X2)으로부터의 전원 전압이 공급되어, 트랜지스터(Tr5)가 핀치 오프 영역에서 동작할 수 있는 상태로 되어 있다. 트랜지스터(Tr5)는 핀치 오프 영역에서 동작함에 의해서, 열선택선(X2)으로부터 공급되는 전원 전압의 변동이나 온도 변화에 대해서 매우 안정한 드레인 전류를 출력하기 때문에, 정전류원과 전기적으로 등가로 된다. 그 정전류원으로부터 출력되는 전류값은 트랜지스터(Tr5)의 게이트 전압에 의해서 하나로 (uniquely) 정해진다.
한편, 스위칭 트랜지스터(Tr3)는 온 상태로 되어 있기 때문에, 열선택선(X1)으로부터 공급되는 전원 전압은 캐패시터(Cs)를 거쳐서 트랜지스터(Tr5)의 게이트 단자에 전달된다. 트랜지스터(Tr5)의 게이트 단자에 인가되는 전압은 캐패시터 (Cs)의 용량값에 의해서 정해지기 때문에, 캐패시터(Cs)의 용량 변화는 트랜지스터 (Tr5)의 드레인 전류의 변화로서 검출할 수 있다. 본 실시 형태에 의하면, 각 센서 셀로부터의 검출 신호를 컴퓨터 장치로 수치화하여 데이터 처리할 수 있기 때문에, 대량의 유전자 분석에 적합하다.
본 발명에 의하면, 생체 반응을 전기 신호로서 검출할 수 있기 때문에, 리얼 타임 모니터링이 가능하며, 각 센서 셀로부터의 검출 신호를 컴퓨터 장치로 수치화하여 데이터 처리할 수 있게 되어, 대량의 유전자 분석에 적합하다. 또한, 종래와 같이 형광 색소로 표지된 타겟 DNA의 형광 반응을 관찰할 필요가 없어, 장치 구성을 간략화할 수 있다. 또한, 빗살 전극을 사용함으로써 캐패시터 면적을 크게 확보할 수 있어, 센서의 감도를 높일 수 있다. 또한, 한 쌍의 대향 전극의 표면상에 금속 미립자를 퇴적함으로써, 캐패시터 면적을 증대시킬 수 있어, 센서 감도를 높일 수 있다.
또한, 한 쌍의 대향 전극 사이에 절연막을 마련함으로써, 액적 토출 헤드로부터 토출되는 금속 미립자가 전극 표면상으로부터 흘러넘친 경우라도, 전극 사이의 도통을 막을 수 있다. 또한, 액적 토출 헤드로부터 토출된 액적에 대한 전극 표면과 절연막 표면의 친화성을 대기압 플라즈마 처리 등의 표면 처리로 제어할 수있기 때문에, 금속 미립자가 절연막 상에 퇴적함에 의한 전극 사이의 도통을 막을 수 있다.
또한, 반응 웰은 한 변이 수 ㎛ 정도의 크기이기 때문에, 센서 어레이의 고집적화를 실현할 수 있는 동시에, 유전자 분석 등에 사용하는 샘플 용액의 용적을 작게 할 수 있어, 경제적이다. 또한, 액적 토출 헤드로 반응 웰에 샘플 용액을 충전할 수 있기 때문에, 정확한 액적 토출 제어를 할 수 있게 된다.
[발명의 개시]
상기의 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 센서 셀은 특정한 생체 분자와 선택적으로 반응하는 생체 인식 분자를 수용체로 하여, 그 수용체를 전극 표면에 고정한 한 쌍의 대향 전극으로 이루어지는 용량 소자(capacitance element)와, 상기 수용체와 생체 분자의 반응에 의해 변화하는 상기 용량 소자의 용량 변화량을 전기 신호로서 출력하는 트랜스듀서(transducer)를 구비한다. 이러한 구성에 의해서, 생체 반응을 전기 신호로서 검출할 수 있기 때문에, 센서 셀로부터의 검출 신호를 컴퓨터내에서 수치화하여 데이터 처리할 수 있게 되어, 대량의 유전자 분석에 적합하다.
바람직하게는, 상기 한 쌍의 대향 전극은 빗살(comb) 모양으로 성형된 빗살 전극으로 하거나, 또는, 내경이 다른 원호(圓弧)상의 전극부를 복수 갖고, 대향하는 전극부 상호간에 원호상의 용량 캐패시터를 형성하는 전극으로 한다. 이러한구성에 의해, 캐패시터 용량을 크게 할 수 있어, 센서 감도를 향상시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 한 쌍의 대향 전극 사이에 각각의 전극 사이를 분할하기 위한 절연막을 형성한다. 이러한 구성에 의해, 용량 소자의 전극 사이의 거리를 짧게 할 수 있어, 캐패시터 용량을 크게 함으로써, 센서 감도를 향상시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 전극 표면에 금속 미립자를 퇴적한다. 이러한 구성에 의해, 전극 사이의 거리를 짧게 할 수 있어, 캐패시터 용량을 크게 함으로써, 센서 감도를 향상시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 금속 미립자의 재질은 금, 은, 백금, 구리로 이루어지는 군으로부터 선택되는 재질로 한다. 이들 재질을 이용함으로써, 프로브 DNA의 고정이 용이해진다.
바람직하게는, 상기 한 쌍의 대향 전극은 반응 웰내에 형성한다. 이러한 구성에 의해, 센서 셀마다 마련된 미소 용적의 반응 웰내에서의 생체 반응을 검출할 수 있고, 샘플 용적을 극소로 할 수 있어, 경제적이다.
바람직하게는, 상기 트랜스듀서는 상기 용량 소자의 용량 변화에 대응하여 상호 컨덕턴스(conductance)를 변화시키는 전계 효과 트랜지스터로 한다. 전계 효과 트랜지스터를 사용함으로써, 용량 소자의 용량 변화를 드레인 전류의 변화량으로서 검출할 수 있게 된다.
바람직하게는, 상기 생체 인식 분자는 프로브 DNA이다. 이것에 의해, DNA 하이브리다이제이션을 리얼타임으로 검출 가능한 DNA 마이크로센서 어레이를 실현할 수 있다.
본 발명의 바이오 센서는, 생체 반응을 전기 신호로서 출력하는 센서 셀을 매트릭스상으로 배열한 센서 셀 매트릭스와, 상기 센서셀 매트릭스의 행 방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀에 접속하는 행 선택선에 소정의 전압 신호를 공급하는 행 드라이버와, 상기 센서 셀 매트릭스의 열 방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀에 접속하는 열 선택선에 소정의 전압 신호를 공급하는 열드라이버를 구비한다. 여기서, 상기 센서 셀은, 특정한 생체 분자와 선택적으로 반응하는 생체 인식 분자를 수용체로 하여, 그 수용체를 전극 표면에 고정한 한 쌍의 대향 전극으로 이루어지는 용량 소자와, 전류 제어 단자가 상기 용량 소자와 접속함에 의해서, 상기 수용체와 생체 분자의 반응에 의해서 변화하는 상기 용량 소자의 용량 변화량에 대응하여 전류 출력 단자로부터 출력되는 전류값을 변화시키는 트랜지스터와, 상기 열드라이버로부터 공급되는 전압신호를 상기 트랜지스터의 전류 입력 단자에 공급하는 스위칭 소자를 구비한다. 이러한 구성에서, 상기 스위칭 소자는 상기 행 선택선을 거쳐서 행 드라이버로부터 공급되는 전압 신호에 의해 열린 상태로 되어, 상기 열 선택선을 거쳐서 열 드라이버로부터 공급되는 전압 신호를 상기 트랜지스터의 전류 입력 단자에 입력한다. 이러한 구성에 의해, 생체 반응을 전기 신호로서 검출할 수 있기 때문에, 센서 셀로부터의 검출 신호를 컴퓨터 장치로 수치화하여 데이터 처리할 수 있게 되어, 대량의 유전자 분석에 적합하다.
바람직하게는, 상기 한 쌍의 대향 전극은, 빗살 모양으로 성형된 빗살 전극이거나, 또는 내경이 다른 원호상의 전극부를 복수 갖고, 대향하는 전극부 상호간에 원호상의 용량 캐패시터를 형성하는 전극으로 한다. 이러한 구성에 의해, 캐패시터 용량을 크게 할 수 있어, 센서 감도를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 용량 소자의 제조 방법은 생체 반응에 기인하여 용량값이 변화하는 용량 소자의 제조 방법으로서, 절연성의 기판 상에 한 쌍의 대향 전극을 막형성하는 공정과, 소정의 분산제에 함유되는 금속 미립자를 상기 대향 전극의 표면 상에 도포하는 공정과, 상기 대향 전극의 표면 상에 도포된 분산제를 건조시켜, 상기 금속 미립자를 상기 대향 전극의 표면 상에 고정시키는 공정을 포함한다. 전극 표면 상에 금속 미립자를 도포함으로써, 캐패시터 면적을 증대시킬 수 있고, 센서 감도를 향상시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 금속 미립자의 재질은 금, 은, 백금, 구리로 이루어지는 군으로부터 선택되는 재질로 한다. 이들 재질을 선택함으로써, 프로브 DNA의 고정이 용이해진다.
바람직하게는, 상기 한 쌍의 대향 전극을 구획하는 절연막을 막형성한 후, 상기 금속 미립자를 도포하는 공정을 포함한다. 이러한 절연막을 막형성함으로써, 금속 미립자를 도포할 때에, 전극 사이를 전기적으로 도통하는 사태(事態)를 효과적으로 방지할 수 있는 동시에, 전극간 거리를 좁힘으로써, 캐패시터 용량을 크게 할 수 있어, 센서 감도를 높일 수 있다.
바람직하게는, 상기 절연막의 재질을 폴리이미드로 한다. 폴리이미드로 함에 의해서, 표면 처리가 용이해진다.
바람직하게는, 상기 대향 전극의 표면을 친액성으로 하고, 상기 절연막의 표면을 발액성(撥液性)으로 하는 표면 처리 공정을 포함한다. 이러한 표면 처리 공정에 의해, 분산제에 함유되는 금속 미립자가 절연막 상에 퇴적함에 의한 전극간의 도통을 효과적으로 막을 수 있다.
바람직하게는, 상기 표면 처리 공정은, 산소에 불소 또는 불소 화합물을 함유한 가스를 사용하고, 감압 분위기 하에서의 감압 플라즈마 처리, 또는 대기압 분위기 하에서의 대기압 플라즈마 처리로 한다. 이러한 표면 처리 공정에 의해, 절연막을 발액성으로 하고, 전극 표면을 친액성으로 할 수 있다.
바람직하게는, 특정한 생체 분자와 선택적으로 반응하는 생체 인식 분자, 예를 들면, 프로브 DNA를 수용체로서 상기 금속 미립자의 표면에 고정하는 공정을 포함한다. 이것에 의해, DNA 마이크로어레이를 실현할 수 있다.
본 발명의 생체 반응 검출 방법은, 특정한 생체 분자와 선택적으로 반응하는 생체 인식 분자를 수용체로 하여, 그 수용체를 전극 표면에 고정한 한 쌍의 대향 전극이 마련되어 있는 반응 웰내에 상기 특정한 생체 분자를 함유하는 샘플 용액을, 액적 토출 헤드를 사용하여 상기 반응 웰내에 토출하는 토출 스텝과, 상기 한 쌍의 대향 전극에 의해서 구성되는 용량소자의 용량 변화량을 전기 신호로 변환함에 의해, 상기 반응을 검출하는 검출 스텝을 포함한다. 반응 웰내로의 샘플 용액의 충전을 액적 토출 헤드로 행하기 때문에, 미소 스폿으로의 정확한 액적 토출 제어가 가능해진다.
바람직하게는, 상기 검출 스텝은, 상기 한 쌍의 대향 전극 중 어느 한쪽 전극에 전류 제어 단자가 접속하는 트랜지스터의 전류 출력 단자로부터 출력되는 전류값의 변화량을 기초로 상기 반응을 검출한다. 센서 셀로부터의 검출 신호를 컴퓨터 장치로 수치화하여 데이터 처리할 수 있게 되어, 대량의 유전자 분석에 적합하다.
본 발명의 유전자 분석 방법은, 프로브 DNA가 전극 표면에 고정된 한 쌍의 빗살 모양의 대향 전극으로 이루어지는 용량 소자가 형성된 반응 웰내에 액적 토출 헤드를 사용하여 타겟 DNA를 함유하는 샘플 용액을 토출하는 스텝과, 상기 반응 웰내에서의 DNA 하이브리다이제이션에 기인하여 변동하는 상기 용량 소자의 용량 변화량을, 상기 빗살 모양의 대향 전극과 게이트 단자가 접속하는 전계 효과 트랜지스터의 드레인 단자로부터 출력되는 출력 전류의 변화량으로부터 검출하는 스텝과, 복수의 반응 웰로부터 출력되는 출력전류의 값을 컴퓨터 장치로 데이터 분석함에 의해, 유전자 분석을 행하는 스텝을 포함한다. 이러한 방법에 의해, 유전자 분석을 간이 또한 경제적으로 행할 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응 웰은 매트릭스상으로 배열된 센서 셀내에 형성되어 있고, 인접하는 센서 셀내에 고정되는 프로브 DNA의 염기서열은 약간 다르도록 제조한다. DNA 하이브리다이제이션은 염기 서열이 완전히 일치하지 않아도 일어날 수 있기 때문에, 인접하는 센서 셀 사이에서의 프로브 DNA의 염기서열을 약간 다르게 제조하면, 센서 셀의 출력 전류의 분포로부터 타겟 DNA의 염기 서열을 추정할 수 있다.
본 발명에 의하면, 대량의 유전자 정보를 간이한 구성으로 리얼타임으로 분석할 수 있는 센서 셀, 바이오 센서, 용량 소자 및 그들의 제조 방법, 및 생체 반응 검출 방법, 유전자 분석 방법을 실현할 수 있게 된다.

Claims (41)

  1. 특정한 생체 분자와 선택적으로 반응하는 생체 인식 분자를 수용체로 하여, 그 수용체를 전극 표면에 고정한 한 쌍의 대향 전극으로 이루어지는 용량 소자와, 상기 수용체와 생체 분자의 반응에 의해서 변화하는 상기 용량 소자의 용량 변화량을 전기 신호로서 출력하는 트랜스듀서를 구비하는 센서 셀.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극은 빗살 모양으로 성형된 빗살 전극인 센서 셀.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극은 내경이 다른 원호상의 전극부를 복수 갖고, 대향하는 전극부 상호간에 원호상의 용량 캐패시터를 형성하는 전극인 센서 셀.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극 사이에는 각각의 전극 사이를 구획하기 위한 절연막이 형성되어 있는 센서 셀.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 전극 표면에는, 금속 미립자가 퇴적해 있는 센서 셀.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 금속 미립자의 재질은 금, 은, 백금, 구리로 이루어지는 군에서 선택되는 센서 셀.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극의 재질은 금, 은, 백금, 구리, 알루미늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 센서 셀.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극은 반응 웰내에 형성되어 있는 센서 셀.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 트랜스듀서는 상기 용량 소자의 용량 변화에 대응하여 상호 컨덕턴스를 변화시키는 전계 효과 트랜지스터인 센서 셀.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 생체 인식 분자는 프로브 DNA인 센서 셀.
  11. 생체 반응을 전기 신호로서 출력하는 센서 셀을 매트릭스상으로 배열한 센서셀 매트릭스와,
    상기 센서 셀 매트릭스의 행방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀에 접속하는 행 선택선에 소정의 전압 신호를 공급하는 행 드라이버와,
    상기 센서 셀 매트릭스의 열방향으로 늘어서는 일군의 센서 셀에 접속하는 열선택선에 소정의 전압 신호를 공급하는 열드라이버를 구비하고,
    상기 센서 셀은 특정한 생체 분자와 선택적으로 반응하는 생체 인식 분자를 수용체로 하여, 그 수용체를 전극 표면에 고정한 한 쌍의 대향 전극으로 이루어지는 용량 소자와,
    전류 제어 단자가 상기 용량 소자와 접속함에 의해서, 상기 수용체와 생체 분자의 반응에 의해서 변화하는 상기 용량 소자의 용량 변화량에 대응하여 전류 출력 단자로부터 출력되는 전류값을 변화시키는 트랜지스터와,
    상기 열드라이버로부터 공급되는 전압 신호를 상기 트랜지스터의 전류 입력 단자에 공급하는 스위칭 소자를 구비하고,
    상기 스위칭 소자는 상기 행선택선을 거쳐서 행 드라이버로부터 공급되는 전압 신호에 의해 열린 상태로 되어, 상기 열선택선을 거쳐서 열드라이버로부터 공급되는 전압 신호를 상기 트랜지스터의 전류 입력 단자에 입력하는 바이오 센서.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극은, 빗살 모양으로 성형된 빗살 전극인 바이오 센서.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극은, 내경이 다른 원호상의 전극부를 복수 갖고, 대향하는 전극부 상호간에 원호상의 용량 캐패시터를 형성하는 전극인 바이오 센서.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극 사이에는 각각의 전극 사이를 구획하기 위한 절연막이 형성되어 있는 바이오 센서.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 전극 표면에는 금속 미립자가 퇴적해 있는 바이오 센서.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 금속 미립자의 재질은 금, 은, 백금, 구리로 이루어지는 군에서 선택되는 바이오 센서.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극의 재질은 금, 은, 백금, 구리, 알루미늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 바이오 센서.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극은 반응 웰내에 형성되어 있는 바이오 센서.
  19. 제11항에 있어서,
    상기 트랜지스터를 전계 효과 트랜지스터로 하고, 상기 전류 제어 단자를 게이트 단자로 하고, 상기 전류 입력 단자를 소스 단자로, 상기 전류 출력 단자를 드레인 단자로 하는 바이오 센서.
  20. 제11항에 있어서,
    상기 생체 인식 분자는 프로브 DNA인 바이오 센서.
  21. 생체 반응에 기인하여 용량값이 변화하는 용량 소자의 제조 방법으로서,
    절연성의 기판 상에 한 쌍의 대향 전극을 막형성하는 공정과,
    소정의 분산제에 함유되는 금속 미립자를 상기 대향 전극의 표면상에 도포하는 공정과,
    상기 대향 전극의 표면상에 도포된 분산제를 건조시켜, 상기 금속 미립자를 상기 대향 전극의 표면상에 고정시키는 공정을 포함하는 용량 소자의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 금속 미립자의 재질은 금, 은, 백금, 구리로 이루어지는 군에서 선택되는 용량 소자의 제조 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극을 구획하는 절연막을 막형성한 뒤, 상기 금속 미립자를 도포하는 공정을 포함하는 용량 소자의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 절연막의 재질은 폴리이미드인 용량 소자의 제조 방법.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 대향 전극의 표면을 친액성으로 하고, 상기 절연막의 표면을 발액성으로 하는 표면 처리 공정을 포함하는 용량 소자의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 표면 처리 공정은 산소에 불소 또는 불소 화합물을 함유한 가스를 사용하여, 감압 분위기 하에서의 감압 플라즈마 처리, 또는 대기압 분위기 하에서의 대기압 플라즈마 처리인 용량 소자의 제조 방법.
  27. 제21항에 있어서,
    특정한 생체 분자와 선택적으로 반응하는 생체 인식 분자를 수용체로 하여 상기 금속 미립자의 표면에 고정하는 공정을 포함하는 용량 소자의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 생체 인식 분자는 프로브 DNA인 용량 소자의 제조 방법.
  29. 특정한 생체 분자와 선택적으로 반응하는 생체 인식 분자를 수용체로 하여, 그 수용체를 전극 표면에 고정한 한 쌍의 대향 전극이 마련되어 있는 반응 웰내에 상기 특정의 생체 분자를 함유하는 샘플 용액을, 액적 토출 헤드를 사용하여 상기 반응 웰내에 토출하는 토출 스텝과,
    상기 한 쌍의 대향 전극에 의해서 구성되는 용량 소자의 용량 변화량을 전기 신호로 변환함에 의해, 상기 반응을 검출하는 검출 스텝을 포함하는 생체 반응 검출 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 검출 스텝은 상기 한 쌍의 대향 전극의 어느 한쪽 전극에 전류 제어 단자가 접속하는 트랜지스터의 전류 출력 단자로부터 출력되는 전류값의 변화량을 기초로 상기 반응을 검출하는 생체 반응 검출 방법.
  31. 제29항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극은 빗살 모양으로 성형된 빗살 전극인 생체 반응 검출 방법.
  32. 제29항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극은 내경이 다른 원호상의 전극부를 복수 갖고, 대향하는 전극부 상호간에 원호상의 용량 캐패시터를 형성하는 전극인 생체 반응 검출 방법.
  33. 제29항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극 사이에는 각각의 전극 사이를 구획하기 위한 절연막이 형성되어 있는 생체 반응 검출 방법.
  34. 제29항에 있어서,
    상기 전극 표면에는, 금속 미립자가 퇴적해 있는 생체 반응 검출 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 금속 미립자의 재질은 금, 은, 백금, 구리로 이루어지는 군에서 선택되는 생체 반응 검출 방법.
  36. 제29항에 있어서,
    상기 생체 인식 분자는 프로브 DNA인 생체 반응 검출 방법.
  37. 프로브 DNA가 전극 표면에 고정된 한 쌍의 빗살 모양의 대향 전극으로 이루어지는 용량 소자가 형성된 반응 웰내에 액적 토출 헤드를 사용하여 타겟 DNA를 함유하는 샘플 용액을 토출하는 스텝과,
    상기 반응 웰내에서의 DNA 하이브리다이제이션에 기인하여 변동하는 상기 용량 소자의 용량 변화량을, 상기 빗살 모양의 대향 전극과 게이트 단자가 접속하는 전계 효과 트랜지스터의 드레인 단자로부터 출력되는 출력 전류의 변화량으로부터 검출하는 스텝과,
    복수의 반응 웰로부터 출력되는 상기 출력 전류의 값을 컴퓨터 장치로 데이터 분석함에 의해 유전자 분석을 행하는 스텝을 포함하는 유전자 분석 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 반응 웰은 매트릭스상으로 배열된 센서 셀내에 형성되어 있고, 인접하는 센서 셀내에 고정되는 프로브 DNA의 염기 서열은 약간 다르도록 제조되어 있는 유전자 분석 방법.
  39. 제37항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극 사이에는 절연막이 형성되어 있는 유전자 분석 방법.
  40. 제37항에 있어서,
    상기 한 쌍의 대향 전극의 표면에는 금속 미립자가 퇴적해 있는 유전자 분석 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 금속 미립자의 재질은 금, 은, 백금, 구리로 이루어지는 군에서 선택되는 유전자 분석 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100720155B1 (ko) * 2006-04-20 2007-05-18 주식회사 나노신소재 바이오칩 및 그 제조방법

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399400B2 (en) 2003-09-30 2008-07-15 Nano-Proprietary, Inc. Nanobiosensor and carbon nanotube thin film transistors
JP3952042B2 (ja) * 2004-06-07 2007-08-01 ソニー株式会社 凹状部位を有する電極を備えるハイブリダイゼーション検出部と該検出部を備えるｄｎａチップ
US7776269B2 (en) * 2005-03-15 2010-08-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Capacitive based sensing of molecular adsorbates on the surface of single wall nanotubes
ITPD20050365A1 (it) * 2005-12-14 2007-06-15 Univ Degli Studi Trieste Metodo e sistema di riconoscimento di pattern genetici
JP4735833B2 (ja) * 2006-01-13 2011-07-27 セイコーエプソン株式会社 バイオチップ及びバイオセンサ
US20100270174A1 (en) * 2006-01-20 2010-10-28 Agency For Science, Technology And Research Biosensor cell and biosensor array
KR101195612B1 (ko) * 2006-04-10 2012-10-29 삼성전자주식회사 금층을 포함하는 전계 효과 트랜지스터, 상기 전계 효과 트랜지스터를 포함하는 미세유동장치, 및 상기 전계 효과 트랜지스터 및 미세유동장치를 이용하여 티올기를 포함하는 분석물을 검출하는 방법
KR100777973B1 (ko) * 2006-07-13 2007-11-29 한국표준과학연구원 다중선형전극 센서 유닛으로 이루어진 바이오센서
CN101573612B (zh) * 2007-01-04 2013-02-13 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于测量样品浓度的方法、检测器和系统
JP4850854B2 (ja) 2007-03-22 2012-01-11 信越化学工業株式会社 マイクロアレイ作製用基板の製造方法
JP4512607B2 (ja) 2007-03-22 2010-07-28 信越化学工業株式会社 マイクロアレイ作製用基板の製造方法
DE112007003411T5 (de) * 2007-03-30 2010-01-21 Fujitsu Limited, Kawasaki Anordnung zum Detektieren einer organischen Substanz und ihr Herstellungsverfahren
ES2307430B1 (es) * 2007-05-09 2009-10-20 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Biosensor y sus aplicaciones.
EP2017609A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-21 Université Catholique de Louvain Method and device for high sensitivity and quantitative detection of chemical/biological molecules
WO2009041914A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Agency For Science, Technology And Research A biosensor and a method for determining the ohmic resistance of a sensing circuit of a biosensor
WO2009047703A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Nxp B.V. A sensor, a sensor array, and a method of operating a sensor
US7859356B2 (en) * 2008-03-21 2010-12-28 Qualcomm Incorporated Transmission line system having high common mode impedance
KR100969667B1 (ko) 2008-03-24 2010-07-14 디지탈 지노믹스(주) 생리활성물질을 전기적으로 검출하는 방법 및 이를 위한바이오칩
JP5176235B2 (ja) * 2008-07-03 2013-04-03 国立大学法人東北大学 電気化学測定装置
CN103884760A (zh) * 2008-10-22 2014-06-25 生命技术公司 单芯片化学测定装置和单芯片核酸测定装置
US8052931B2 (en) * 2010-01-04 2011-11-08 International Business Machines Corporation Ultra low-power CMOS based bio-sensor circuit
EP2492674A1 (en) 2011-02-28 2012-08-29 Lexogen GmbH Biosensor array formed by junctions of functionalized electrodes
EP2492673A1 (en) 2011-02-28 2012-08-29 Lexogen GmbH Biosensor array formed by junctions of functionalized electrodes
GB2489504A (en) 2011-03-31 2012-10-03 Sapient Sensors A device for identifying the presence of a specific target molecule or biomarker by sensing an electrical property
WO2013055234A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Digital Sensing Limited Arrays and methods of manufacture
AT513452B1 (de) * 2012-10-05 2014-08-15 Ait Austrian Inst Technology Abgabevorrichtung für Medikamente
WO2014207877A1 (ja) * 2013-06-27 2014-12-31 株式会社日立製作所 半導体装置およびその製造方法
WO2015151395A1 (ja) * 2014-03-31 2015-10-08 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 電気化学測定デバイス
JP6434744B2 (ja) * 2014-08-07 2018-12-05 ローラス株式会社 半導体バイオセンサー
KR101532891B1 (ko) * 2014-12-24 2015-06-30 성균관대학교산학협력단 생체분자의 능동형 검출방법
CA3053103A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Roswell Biotechnologies, Inc. Electronic label-free dna and genome sequencing
JP6116080B1 (ja) * 2016-04-26 2017-04-19 日本航空電子工業株式会社 電気化学測定方法、電気化学測定装置及びトランスデューサ
JP7124317B2 (ja) * 2016-10-24 2022-08-24 東レ株式会社 半導体センサおよび複合センサ
CN109427697B (zh) 2017-09-01 2020-03-24 京东方科技集团股份有限公司 一种基因检测芯片、其制作方法及检测方法
WO2019072743A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Analog Devices Global Unlimited Company DESIGN AND MANUFACTURE OF SENSORS IN NANOGAP
CN108601196A (zh) * 2018-04-29 2018-09-28 航天慧能（江苏）环境工程有限公司 基于物联网的新风系统的矩阵等离子装置
CN108548246B (zh) * 2018-04-29 2021-02-19 安徽航天环境工程有限公司 基于物联网的等离子新风系统
KR102199878B1 (ko) 2019-01-10 2021-01-07 연세대학교 산학협력단 초정밀 고분해능 생체신호 측정장치 및 측정방법
CN111521546B (zh) * 2020-06-15 2023-07-25 京东方科技集团股份有限公司 一种细胞传感器阵列和细胞检测芯片
WO2024110955A1 (en) * 2022-11-27 2024-05-30 Dna Profile Ltd. Multilayered planar sensor for detection of materials including specific dna or dna-like strands

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3526348A1 (de) * 1985-07-23 1987-02-05 Fraunhofer Ges Forschung Sensoren fuer die selektive bestimmung von komponenten in fluessiger oder gasfoermiger phase
US4822566A (en) * 1985-11-19 1989-04-18 The Johns Hopkins University Optimized capacitive sensor for chemical analysis and measurement
EP0245477A4 (en) * 1985-11-19 1989-08-09 Univ Johns Hopkins CAPACITIVE SENSOR FOR CHEMICAL ANALYSIS AND MEASUREMENT.
JPS62163755U (ko) * 1986-04-09 1987-10-17
JPH0812165B2 (ja) * 1990-01-19 1996-02-07 株式会社堀場製作所 導電率計およびその電極の極材製造方法
GB2259185B (en) * 1991-08-20 1995-08-16 Bridgestone Corp Method and apparatus for surface treatment
US5846708A (en) * 1991-11-19 1998-12-08 Massachusetts Institiute Of Technology Optical and electrical methods and apparatus for molecule detection
JPH0890474A (ja) * 1994-09-27 1996-04-09 Fujitsu Ltd 静電チャックとそれを用いた異物検出方法
EP2280268B1 (en) * 1995-03-10 2014-09-03 Meso Scale Technologies, LLC. Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing
US5980719A (en) * 1997-05-13 1999-11-09 Sarnoff Corporation Electrohydrodynamic receptor
JP2000131264A (ja) * 1998-10-23 2000-05-12 Techno Medica:Kk 酵素センサー
JP2000150295A (ja) * 1998-11-17 2000-05-30 Hokuriku Electric Ind Co Ltd コンデンサ及びその製造方法
US6625032B1 (en) * 1999-11-01 2003-09-23 Jsr Corporation Aqueous dispersion forming conductive layer, conductive layer, electronic compent, circuit board and method for manufacturing the same, and multilayer wiring board and method for manufacturing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100720155B1 (ko) * 2006-04-20 2007-05-18 주식회사 나노신소재 바이오칩 및 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP1450156A1 (en) 2004-08-25
TW200306415A (en) 2003-11-16
CN1602423A (zh) 2005-03-30
WO2003087798A1 (en) 2003-10-23
TW594003B (en) 2004-06-21
EP1450156A4 (en) 2006-10-18
JPWO2003087798A1 (ja) 2005-08-18
KR100712027B1 (ko) 2007-05-02
US20040110277A1 (en) 2004-06-10

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Hodko et al. IN DIAGNOSTICS AND NANOTECHNOLOGY

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