CN1599605A - 施用ep2受体选择性激动剂的药物组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含前列腺素激动剂，具体为EP2受体选择性激动剂的药物组合物和方法，它们可用于脊椎动物、确切为哺乳动物中增强骨修复和愈合并恢复或增加骨质量。本发明的EP2受体选择性激动剂在以下病症治疗中是有效的，例如延迟连合或不连合的骨折、骨缺损、脊柱融合、骨向内生长、颅面整形和面临骨折危险的那些病症。

Description

施用EP2受体选择性激动剂的药物组合物和方法
发明背景
本发明涉及施用前列腺素激动剂，具体为EP2受体选择性激动剂，的药物组合物和方法，它们可用于在脊椎动物、确切为哺乳动物中增强骨修复和愈合并恢复或增加骨质量。本发明的EP2受体选择性激动剂在病症治疗中是有效的，例如延迟连合或不连合的骨折、骨缺损、脊柱融合、骨向内生长、颅面整形和面临骨折危险的那些病症。
美国国家骨质疏松基金会估计目前有两千五百万美国人患有骨质疏松，增加了骨折的危险。随着2020年60岁以上的世界人口将从约五亿四千万增加至十亿以上，患有骨质疏松的男性与女性人数也将上升。已获批准的预防和治疗骨质疏松的疗法不可能使骨质量恢复至年轻成人水平。目前的治疗仅能减少约50％的骨折，因而大量骨质疏松以及非骨质疏松性骨折仍然发生。每年在美国，七百九十万人患有骨折，其中一百五十万直接归因于骨质疏松，导致保健成本达一百三十八亿美元。另外，大约10％骨折的连合延迟，总计约1％导致不连合，需要进行侵入性医学干预，以预防长期能力丧失。50岁以上髋部骨折患者平均有24％在骨折后当年死亡。因此，需要改进的疗法来治疗骨折和确保骨连合。为了关闭骨裂隙，每年进行大约425,000例骨移植手术。在这些手术中，约50％是为了脊柱融合，包括介体融合移植和虱的固定。其余50％分配在骨折的延迟连合或不连合、髋部骨折、全髋部修正和胫骨坪骨折之间。目前对骨折延迟连合或不连合的金本位疗法是骨移植，在这种手术中，从髂嵴采集骨，移植至损伤部位。尽管愈合速率较高，不过仍然有不容忽视的缺点，因为该手术导致采集部位的疼痛、延长手术时间、增加失血和提高感染的危险。自体移植的可利用性还可以受到可用组织不足的限制，尤其是骨质疏松的患者或者已经经历过移植物采集的患者。同种移植代用品，例如去矿化骨材料(DMB)也是普遍使用的，但是它们也与感染的危险、性能不一致、供应有限和诱导能力差有关。如果处置方法能够改善脊柱融合中的骨连合、骨折愈合、减少对骨移植的需要、和减少骨折不连合的发生，那么预期将具有显著的医疗益处。
前列腺素E2(PGE2)已被证明在对全身或局部骨骼给药时显著增加骨质量。不过，由于严重的副作用，包括腹泻、嗜睡和面红，PGE2是一种不可接受的治疗选项。现已发现PGE2受体的EP-2受体亚型——既非EP-1也非EP-3——负责PGE2的局部骨组织代谢活性(例如参见已公布的国际专利申请WO98/27976)，而EP-1和EP-3受体亚型介导一些令人反感的副作用。
因此，选择性EP-2受体激动剂将增加骨生成和改善骨愈合，但是没有PGE2令人反感的副作用。不过，本领域需要用选择性EP-2受体激动剂的药物组合物和方法，以促进骨生成和改善骨愈合。
已公布的国际专利申请WO99/19300和WO98/28264公开了前列腺素激动剂和它们的用途，借助局部施用(例如骨折或骨切开术的部位)来治疗和促进骨折和骨切开术的愈合。
文摘，″CP-463，755，A Non-prostanoid EP2 Receptor Agonist，StimulatesFracture Healing in a Rat Remoral Fracture Model，″American Society for Boneand Mineral Research(ASBMR)2000公开了在术后第3、4和5天，向大鼠经皮注射0或5mg CP-463，755至骨折部位。根据这篇文摘，有数据证明CP-463，755刺激大鼠的骨痂生成。
S.C.Miller and S.C.Marks，Jr.，Bone 14，143-151(1993)研究了前列腺素E1(PGE1)对犬下颌骨骨膜表面上新骨生成的局部刺激作用，比较了骨膜下植入外侧下颌骨皮质附近的微量渗透泵与控释颗粒物的释放。
S.C.Marks，Jr.and S.C.Miler，J.Oral Pathol.17：500-505(1988)报道了在500至2000μg每周的剂量下，PGE1的3周局部融合作用在狗下颌骨中产生戏剧性的、局限性牙槽骨生成。
在M-S.Shih and R.W.Norrdin，Am.J.Vet.Res.48：828-830(1986)中，利用手术造成成年beagles犬肋骨横向骨折，将0.5ml 10％乙醇-Tris缓冲液载体或0.5ml PGE1(含有0.2mg PGE1的10％乙醇-Tris缓冲液)直接注射至骨折部位，每天两次达10天。结论是施用PGE1诱导了邻近骨折部位及其对侧相应部位的骨膜上的骨基质生成。
M-S.Shih and R.W.Norrdin，Calcif.Tissue Int.(1986)39：191-197研究了手术后向beagles犬胫骨缺损部位注射PGE1(含0.2mg/kg的10％乙醇)的效果，每天两次达10天。结果发现局部接受PGE1的狗具有更多的骨膜和皮质内膜骨生成，骨样含量也增加了。
R.Yang，T.Liu and S.Lin-Shiau，Calcif.TissueInt.，52：57-61(1993)研究了经由骨内途径每日注射前列腺素E2至左胫骨干骺端达14天的效果。根据这篇参考文献，这种用药制度导致干骺端中小梁状骨的显著增加。
K.Notoya et al.，The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，290：1054-1064(1999)检查了局部施用的TAK-778缓释微囊剂对体内骨骼再生和骨修复的效果，它是一种新颖的成骨细胞分化促进性化合物。
发明概述
本发明提供下列各项：
治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的方法，包括给患者施用治疗有效量的EP2受体选择性激动剂，每天一次，约用7天或7天以上。
更确切地，本发明提供上述方法，其中施用该激动剂每天一次用约7天至约14天。进而更确切地，本发明提供上述方法，其中施用该激动剂每天一次，用约14天。更确切地，本发明提供上述方法，其中施用该激动剂每天一次，用约14天至约21天。更确切地，本发明提供上述方法，其中施用该激动剂每天一次，用约14天至约28天。
更确切地，本发明提供上述方法，其中该激动剂的治疗有效量在约0.001至约100mg/kg/天之间。进而更确切地，本发明提供上述方法，其中该激动剂的量在约0.01至约10mg/kg/天之间。
更确切地，本发明提供上述方法，其中该激动剂是这样给药的，直接注射该激动剂的药学上可接受的缓冲液在需要骨生长的部位或附近。更确切地，本发明提供上述方法，其中该激动剂是这样给药的，将该激动剂的药学上可接受的缓冲液直接注射在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近。更确切地，本发明提供这样的方法，其中借助导管将该激动剂给药在需要骨生长的部位或附近。
另外，本发明提供治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的方法，该方法包括给患者局部施用治疗有效量的EP2受体选择性激动剂的控释制剂；
其中施用的该激动剂是在该激动剂的不溶性盐的油状混悬液中；
其中施用的该激动剂是在骨胶制剂中；
其中施用的该激动剂是在含有泊洛沙姆的亲水性基质中；
其中施用的该激动剂是在控释的生物可降解的脂质囊中；
其中施用的该激动剂是在控释的生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒中；
其中施用的该激动剂是在多阴离子多糖制剂中；
其中施用的该激动剂是在高粘度液体载体材料或低粘度液体载体材料中；
其中施用的该激动剂是在碳酸盐化磷灰石或羟磷灰石制剂和生物可相容的钙源中；
其中施用的该激动剂是在含有胶原的载体制备物中；或者
其中施用的该激动剂是在凝血酶、纤维蛋白或由此衍生的合成肽的制剂中。
更确切地，本发明提供上述方法，其中该脂质囊是脂质体。更确切地，本发明提供上述方法，其中该多阴离子多糖是透明质酸或羧甲基纤维素。更确切地，本发明提供上述方法，其中该高粘度液体载体材料是蔗糖乙酸异丁酸盐。
更确切地，本发明提供上述方法，其中该激动剂被释放约3天或3天以上。进而更确切地，本发明提供上述方法，其中该激动剂被释放历经约7至约28天。而且，本发明提供上述方法，其中该激动剂被释放历经约7至约14天。更确切地，本发明提供上述方法，其中该激动剂被释放历经约12至约14天。
在本发明还提供的上述方法中，该激动剂是直接注射在需要骨生长的部位或附近。更确切地，本发明提供的上述方法中该激动剂是直接注射在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近。
更确切地，本发明提供的上述方法中该EP2受体选择性激动剂是式I或II化合物、其前体药物或者该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐，其中各变量是如下列详细说明所定义的。
另外，本发明提供用于持续释放EP2受体选择性激动剂的控释微粒药物组合物，它包含EP2受体选择性激动剂和生物可相容的、生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
更确切地，本发明提供的上述组合物中该EP2受体选择性激动剂是式I或II化合物、其前体药物或者该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐，其中各变量是如下列详细说明所定义的。
更确切地，本发明提供的上述组合物中该组合物被局部施用在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近。更确切地，本发明提供的上述组合物中该激动剂被释放历经约7天至约28天。
本发明还涉及治疗哺乳动物中表现为低骨质量的病症的组合物和方法，包括给所述哺乳动物施用EP2受体选择性激动剂。按照本发明，该组合物是局部给药的。用本发明组合物和方法治疗的表现为低骨质量的病症包括但不限于骨质疏松、骨质疏松性骨折、骨缺损、儿童自发性骨损失、牙槽骨损失、下颌骨损失、骨折、骨切开术、与牙周炎有关的骨损失、修复性向内生长和骨质疏松患者中骨折危险性高的骨骼部位局部骨援救。
优选地，治疗绝经后的女性和60岁以上的男性。还优选的是治疗这样的个体，与年龄无关，他们的骨质量显著减少，也就是比年轻人正常水平低的标准偏差大于或等于1.5。
在本发明的方法内还包括治疗“继发性骨质疏松”的方法。“继发性骨质疏松”包括脊椎动物，例如哺乳动物(包括人类)糖皮质激素诱发的骨质疏松、甲状腺机能亢进诱发的骨质疏松、固定术诱发的骨质疏松、肝素诱发的骨质疏松和免疫抑制诱发的骨质疏松。所述治疗是这样实现的，给患有“继发性骨质疏松”的所述脊椎动物，例如哺乳动物施用治疗“继发性骨质疏松”有效量的药物组合物，该组合物包含EP2受体选择性激动剂、其前体药物或者所述EP2受体选择性激动剂或所述前体药物的药学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及在脊椎动物，例如哺乳动物(包括人类)中强化骨移植物、诱导椎骨骨性结合、增强长骨延长、增强面部整形、上颌骨整形或下颌骨整形后的骨愈合的方法，包括给已经经历面部整形、上颌骨整形或下颌骨整形的所述脊椎动物例如哺乳动物施用骨增强量的药物组合物，该组合物包含EP2受体选择性激动剂、其前体药物或者所述EP2受体选择性激动剂或所述前体药物的药学上可接受的盐。
措辞“表现为低骨质量的病症”是指这样一种病症，其中骨质量水平低于年龄特异性正常水平，如World Health Organization″Assessment of FractureRisk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994)，Report of a World Health Organization Study Group，World Health OrganizationTechnical Series 843″的标准中所定义。在“表现为低骨质量的病症”中包括原发性和继发性骨质疏松。继发性骨质疏松包括糖皮质激素诱发的骨质疏松、甲状腺机能亢进诱发的骨质疏松、固定术诱发的骨质疏松、肝素诱发的骨质疏松和免疫抑制诱发的骨质疏松。还包括牙周疾病、牙槽骨损失、骨切开术后和儿童自发性骨损失。措辞“表现为低骨质量的病症”还包括骨质疏松的长期并发症，例如脊柱弯曲、身高减少和修复性手术。
措辞“表现为低骨质量的病症”还表示已知发展为疾病的机会显著高于平均水平的脊椎动物，例如哺乳动物，该疾病例如上述，包括骨质疏松(例如绝经后女性和60岁以上的男性)。
其他骨损失增加或增强性用途包括骨复位、增加骨折愈合速率、完全替换骨移植手术、增强成功的骨移植比率、面部整形、上颌骨整形、下颌骨整形、颅面整形后的骨愈合、修复性向内生长、椎骨骨性结合、长骨延长和脊柱融合。
本发明药物组合物还可以与矫形器件结合使用，例如脊柱融合支架、脊柱融合硬件、内部与外部骨固定装置、螺钉和栓钉。
本领域技术人员将认可，术语骨质量实际上是指每单位面积的骨质量，有时(尽管不是严格正确)表示为骨矿质密度(BMD)。
本文所用的术语“治疗”包括防止性(例如预防性)、减轻性和治疗性处置。
术语“有效量”表示化合物或组合的化合物的改善、削弱或消除特定疾病或病症或者特定疾病或病症的症状、或者预防或延缓特定疾病或病症或者特定疾病或病症的症状发生的量。
术语“患者”表示动物例如人，宠物例如狗、猫和马，和牲畜例如牛、猪和羊。特别优选的患者是哺乳动物，包括雄性和雌性，人是进而更优选的。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须是与制剂的其他成分相容的，并且是对其接受者无害的。
措辞“前体药物”是指这样一种化合物，它是药物的前体，在给药后经由一些化学或生理学过程在体内释放药物(例如接触生理性pH或通过酶的作用将前体药物转化为所需的药物形式)。示范性前体药物一经裂解即释放对应的药物化合物。
措辞“药学上可接受的盐”是指含有阴离子的无毒的阴离子盐，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。该表达方式还指无毒的阳离子盐，例如(但不限于)钠、钾、钙、镁、铵或质子化苯乍生(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、哌嗪和氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)的盐。
本发明的组合物和方法引起骨生成，导致骨折比率降低。本发明对现有技术的显著贡献是提供增加骨生成的组合物和方法，导致骨质疏松和有关骨障碍的防止、缓解和/或消退。
发明详述
任何EP2受体选择性激动剂都可以用作本发明的EP2受体选择性激动剂。优选的EP2受体选择性激动剂包括：
(i)式I化合物
   式I其前体药物和该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
B是N；
A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可任选地在碳上独立地被羟基、(C1-C4)烷基或卤代取代；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，
-(C1-C5)亚烷基-X-，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中两次出现的W是彼此独立的，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任选地在碳上被一至三个氟取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可任选地独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基单-或二-取代；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基可任选地是单不饱和的，其中K可任选地独立地被氟、甲基或氯单-、二-或三-取代；
M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自独2立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是二环的环，由两个稠合的、部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成，独立地可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环的碳上被至多三个取代基取代，取代基独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羟基、硝基、卤代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
R1、R2和R3可任选地在碳上独立地被卤代和羟基单-、二-或三-取代；
V是一个键或(C1-C3)亚烷基，可任选地独立地被羟基或氟代单-或二-取代；
(ii)式II化合物
式II其前体药物和该化合物与前体药物的药学上可接受的盐，其中：
A是SO2或CO；
G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亚烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亚烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亚烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亚烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是单独存在的，独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2与氨基氮原子一起构成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基可任选地含有氧原子，并且可任选地独立地被至多两个氧代、羟基、(C1-C4)烷基、氟代或氯代单-、二-或三-取代；
B是N或CH；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C4-C8)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C5)亚烷基-X-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中W的两次出现是彼此独立的，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C9)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C9)亚烷基可任选地是单不饱和的，其中若K不是一个键，则K可任选地独立地被氯、氟、羟基或甲基单-、二-或三-取代；
M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；
Ar 是部分饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；或者Ar是完全饱和的五至七元环，具有一或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
Ar3、Ar4和Ar5各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任选地在碳上被一至三个氟取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可任选地独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基单-、二-或三-取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时，可任选地在碳上独立地被卤或羟基单-、二-或三-取代；和
V和V1各自独立地是一个键、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷硫基、(C1-C4)亚烷氧基、氧基(C1-C4)亚烷基或(C1-C3)亚烷基，可任选地独立地被羟基或氟单-或二-取代；
(iii)式III化合物
    式III
其前体药物和该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
B是N或C(Q1)，其中Q1是H或(C1-C3)烷基；
L是亚正丙基-X-或CH2-间亚苯基-CH2，其中X是呋喃基、噻吩基、噻唑基或四氢呋喃基，所述CH2-间亚苯基-CH2或X可任选地在芳族碳上独立地被一至三个氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基单-、二-或三-取代；
R是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
R1是H、甲基、乙基或丙基；
R2是H或(C2-C5)烷酰基；
R3独立地是H、氟或甲基；
R4是H、(C1-C7)烷基，或者R4与R1一起构成5-9元碳环的环，所述烷基可任选地是单不饱和的，并且可任选地独立地被一至三个氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基单-、二-或三-取代；
R5是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基羰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基羰基、G-磺酰基或G-羰基，所述(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C7)环烷基羰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基羰基可任选地在碳上独立地被羟基、氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基单-、二-或三-取代；
Z是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚乙烯基；
G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亚烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亚烷基、R12R13-氨基、氧基(C1-C6)亚烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亚烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R12和R13可以是单独存在的并独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R12和R13与它们所附着的氮原子一起构成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基可任选地含有氧原子并且可任选地独立地被至多两个氧、羟基、(C1-C4)烷基、氟或氯取代；
Ar是部分饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；或者Ar是完全饱和的五至七元环，具有一或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar、Ar1和Ar2的每一部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R14、R15和R16，其中R14、R15和R16独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；和
V是一个键、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷硫基、(C1-C4)亚烷氧基、氧基(C1-C4)亚烷基或(C1-C3)亚烷基，当V不是一个键时，可任选地独立地被羟基或氟单-或二-取代；
(iv)式IV化合物
Figure A0282393800321
    式IV它们的前体药物和这些化合物与这些前体药物的药学上可接受的盐，其中：
A是氢或羟基；
B是亚丙基、亚丙烯基或亚丙炔基；
Q是亚丙基、-CH2OCH2-、噻唑基、吡啶基、苯基或噻吩基；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基或5-氧代-1，2，4-噁二唑基；
K是亚乙基或亚乙烯基；
L是一个键或-CO-；
M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中
Ar和Ar1是
(1)各自独立地完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五和/或或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五和/或六元环组成的三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，任何所述部分饱和或完全饱和的环可任选地在碳上被一或多个氧代基团取代，或者
(2)各自独立地完全饱和的五至八元环；
Ar2是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五和/或或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五和/或六元环组成的三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，任何所述部分饱和或完全饱和的环可任选地在碳上被一或多个氧代基团取代；
所述Ar和Ar1部分在代表完全不饱和的五至八元环、二环或三环时，和所述Ar2部分各自独立地可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳上被至多三个选自R1、R2和R3的取代基取代，其中R1、R2和R3独立地是羟基、硝基、卤代、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、羟基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
R1、R2和R3在含有烷基、烯基、亚烷基或亚烯基部分时，可任选地是直链或支链的，并且可任选地在碳上独立地被卤或羟基单-、二-或三-取代；
V是一个键、-CO-或(C1-C3)亚烷基，可任选地独立地被羟基或氟单-或二-取代。
一组优选的式I化合物包含选自下列化合物的那些：
7-[(2′-羟甲基-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-[(2′-氯-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；
7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
5-(3-{[-(3-(3-氯苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2羧酸；
N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；
反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；和
反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；
它们的前体药物和这些化合物与这些前体药物的药学上可接受的盐。
一组优选的式I化合物包含选自下列化合物的那些：
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；和
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
或其药学上可接受的盐。
一组优选的式II化合物包含选自下列化合物的那些：
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；
(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和
(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
它们的前体药物和这些化合物与前体药物的药学上可接受的盐。
优选的式II化合物是(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸的钠盐。
一组优选的式III合物包含这样的化合物，其中：
B是N；R是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基或四唑基；Z是亚乙基；R1和R2各自是H；L是CH2-间亚苯基-CH2或正亚丙基-X-；它们的前体药物和这些化合物与前体药物的药学上可接受的盐。
另一组优选的式III化合物包含这样的化合物，其中：
R5选自(C1-C6)烷基羰基，可任选地被羟基或氟单-、二-或三-取代；(C1-C3)烷基磺酰基或(C3-C7)环烷基磺酰基；和G-磺酰基，其中G是苯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基，可任选地在碳或氮上被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基单-、二-或三-取代；它们的前体药物和这些化合物与这些前体药物的药学上可接受的盐。
一组优选的式IV化合物包含选自下列化合物的那些：
反式-7-(2-(2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-环戊基)-庚酸；
反式-7-(2-(2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-环戊基)-庚酸；
反式-7-(2-(2--(3，5-二氯苯基)-乙烯基-5-氧代-环戊基)-庚酸；
反式-7-(2-(2-(3-氯苯基-乙烯基)-5-氧代-环戊基)-庚酸；
反式-7-(2-氧代-5-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-环戊基)-庚酸；
反式-7-(2-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-5-氧代-环戊基)-庚酸；
反式-7-(2-(2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代环戊基)-庚酸乙酯；
反式-7-(2-(2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-5-氧代-环戊基)-庚酸乙酯；
反式-7-(2-(2-(3，5-二氯苯基)-乙烯基)-5-氧代-环戊基)-庚酸乙酯；
反式-7-(2-(2-(3-氯苯基)-乙烯基)-5-氧代-环戊基)-庚酸乙酯；
反式-7-(2-氧代-5-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-环戊基)-庚酸乙酯；
反式-7-(2-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-5-氧代-环戊基)-庚酸乙酯；
反式-3-(2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙烯基)--2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-环戊酮；
反式-3-(2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-环戊酮；
反式-3-(2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-环戊酮；
反式-3-(2-(3-氯-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-环戊酮；
反式-3-(2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-环戊酮；和
反式-3-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-2-(6-(2H-四唑-5-基)-己基)-环戊酮；
它们的前体药物和这些化合物与这些前体药物的药学上可接受的盐。
式I化合物、其前体药物和该化合物与前体药物的药学上可接受的盐可以按照已公布的国际专利申请WO 98/28264所述合成方法加以制备，引用在此作为参考文献。
式II化合物、其前体药物和该化合物与前体药物的药学上可接受的盐可以按照已公布的国际专利申请WO 99/19300所述合成方法加以制备，引用在此作为参考文献。
式III化合物、其前体药物和该化合物与前体药物的药学上可接受的盐可以按照已公布的欧洲专利申请EP 0 911 321所述合成方法加以制备，引用在此作为参考文献。
式IV化合物、其前体药物和该化合物与前体药物的药学上可接受的盐可以按照已公布的国际专利申请WO 98/58911所述合成方法加以制备，引用在此作为参考文献。
其他可以用在本发明组合物和方法中的EP2受体选择性激动剂包括下式化合物
和
Figure A0282393800372
其中R的定义和这些化合物的制备，见引用在此作为参考文献的美国专利No.5,698,598所述。
其他可以用在本发明组合物和方法中的EP2受体选择性激动剂包括下式化合物
Figure A0282393800373
其中各取代基的所定义和这些化合物的制备，见引用在此作为参考文献的欧洲专利申请公报No.EP 0 860 430所述。
还有其他可以用在本发明组合物和方法中的EP2受体选择性激动剂包括下式化合物
其中各取代基的定义和这些化合物的制备，见引用在此作为参考文献的国际专利申请公报No.WO 95/19964所述。
还有其他可以用在本发明组合物和方法中的EP2受体选择性激动剂包括下式化合物
Figure A0282393800382
其中各取代基的定义和这些化合物的制备，见引用在此作为参考文献的国际专利申请公报No.WO 99/25358所述。
更多可以用在本发明组合物和方法中的EP2受体选择性激动剂包括下式化合物
Figure A0282393800383
其中各取代基的定义和这些化合物的制备，见引用在此作为参考文献的欧洲专利申请0 974 580和美国专利No.6,235,780所述。
本发明组合物都适合于治疗用途，在脊椎动物例如哺乳动物，确切为人类中作为刺激骨生成和增加骨质量的药物。由于骨生成与骨质疏松和骨的相关障碍有密切关系，凭藉它们对骨的作用，这些组合物能防止、阻止和/或消退骨质疏松。而且，这些组合物可用于促进骨向存在骨折、骨损伤或骨缺损的骨骼区域重新生长。例如，骨缺损可以是由骨肿瘤所产生或引起的。而且，例如，这些组合物可用于促进骨向进行骨移植的骨骼区域重新生长。
在脊椎动物，例如哺乳动物(尤其是人，确切为女性)中，本发明的EP2受体选择性激动剂及其组合物作为药物在表现为低骨质量的病症(例如骨质疏松)治疗中的实用性和/或治疗骨折、骨损伤或骨缺损的实用性，被它们在常规体外测定法和体内测定法中的活性所证明，包括受体结合测定法和环AMP测定法，例如骨折愈合测定法(全部如下所述)。这类测定法还提供一种手段，由此可以将本发明组合物相互比较并与其他已知化合物和组合物比较它们的活性。这些比较的结果可用于脊椎动物例如哺乳动物包括人中，以确定治疗这类疾病的剂量水平。
稳定过度表达重组人EP2受体的293S细胞系中cAMP上升的测定
使用基于已公布的序列(1，2)的寡核苷酸引物和来自原始人肾细胞的RNA作为模板，借助逆转录酶聚合酶链反应，生成代表人EP2受体完整可读框的cDNA。将cDNA克隆至pcDNA3的多克隆位点(Invitrogen Corporation，3985B Sorrento Valley Blvd.，San Diego，CA 92121)并用于经磷酸钙共沉淀作用而转染293S人胚胎肾细胞。扩展G418-耐受性菌落并测试特异性[3H]PGE2结合。证明高水平特异性[3H]PGE2结合的转染体经过Scatchard分析以测定关于PGE2的Bmax和Kd进一步加以鉴定。所选择供化合物筛选的细胞系每细胞具有大约338,400个受体，关于PGE2(EP2受体亚型)的Kd＝12nM。两种受体在父代293S细胞中的组成型表达可忽略不计。在补充有胎牛血清(最终10％)和G418(最终700μg/ml)的RPMI中供养细胞。
经剧烈撞击从培养烧瓶中在1ml缺乏Ca++和Mg++的PBS中分离细胞，将无血清的RPMI加至最终浓度为1×106细胞/ml，以及将3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)加至最终浓度为1mM，从而测定293S/EP2中的cAMP响应。立即将1ml细胞悬液等量分配至2ml带螺帽的微量离心器并在37℃、5％CO2、95％相对湿度下敞口培育10分钟。然后按1∶100稀释比向细胞中加入供试化合物，这样使最终DMSO或乙醇浓度为1％。加入化合物后立即盖上试管，颠倒两次使其混合，在37℃下培育12分钟。然后将样本在100℃下培育10分钟使其溶解，立即在冰上冷却5分钟。在1000xg下离心5分钟，使细胞碎屑沉淀，将澄清的溶胞产物转移至新的试管。利用商业上可得到的cAMP放射免疫测定试剂盒RIA(NEK-033，DuPont/NEN Research Products，549 Albany St.，Boston，MA02118)，按1∶10稀释在cAMP RIA测定缓冲液(包括在试剂盒中)中后，测定cAMP浓度。通常，按1个log增量将细胞用6-8种浓度供试化合物处理。在剂量响应曲线的线性部分上，利用线性回归分析在计算器上进行EC50计算。
参考文献
1.Regan，J.W.Bailey，T.J.Pepper D.J.Pierce，K.L.Bogardus，A.M.Donello，J.E.Fairbairn，C.E.Kedzie，K.M.Woodward，D.F.and Gil，D.W.1994 Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics ofthe Pharmaclogically Defined EP2 Subtype.Mol.Pharmacology 46：213-220.
2.Bastien，L.，Sawyer，N.，Grygorczyk，R.，Metters，K.，and Adam，M.1994Cloning，Functional Expression，and Characterization of the HumanProstaglandin E2 ReceptorEP2 Subtype.J.Biol.Chem.Vol 269，16：11873-11877.
与前列腺素E2受体结合的测定
膜的制备：全部操作都是在4℃下进行的。收获表达前列腺素E22型受体(EP2)的转染细胞，将其在缓冲液A(50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM Pefabloc肽(Boehringer Mannheim Corp.，Indianapolis，IN)、10μM膦酰二肽(Sigma，St.Louis，MO)、1μM胃酶抑制肽A(Sigma，St.Louis，MO)、10μM弹性酶抑制肽(Sigma，St.Louis，MO)、100μM抗蛋白酶肽(Sigma，St.Louis，MO))中悬浮至每ml2百万细胞。将细胞用Branson Sonifier(Model#250，Branson Ultrasonics Corporation，Danbury，CT)声波处理使其溶解，十五秒破裂2次。在100xg下离心10分钟，除去未溶解的细胞和碎屑。然后在45,000xg下离心30分钟，收获膜。将形成沉淀的膜重新悬浮至每ml3-10mg蛋白质，蛋白质浓度是借助Bradford法测定的(Bradford，M.，Anal.Biochem.，72，248(1976))。然后将重新悬浮的膜冷冻贮存在-80℃下备用。
结合的测定：将如上制备的冷冻膜融化，在上述缓冲液A中稀释至每ml 1mg蛋白质。将1体积膜制备物与0.05体积供试化合物或缓冲液和1体积3nM 3H-前列腺素E2(#TRK 431，Amersham，Arlington Heights，IL)合并在缓冲液A中。将混合物(总体积205μL)在25℃下培育1小时。然后利用Tomtec收获器(Model Mach II/96，Tomtec，Orange，CT)通过GF/C型玻璃纤维过滤器(#1205-401，Wallac，Gaithersburg，MD)过滤，回收膜。借助滤器诱捕结合有3H-前列腺素E2的膜，而缓冲液和未结合的3H-前列腺素E2穿过滤器至废液。然后将每份样本用3ml(50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM MgCl2，1mM EDTA)洗涤3次。然后将滤器在微波炉内加热干燥。为了测定与膜结合的3H-前列腺素量，将经过干燥的滤器置于含有闪烁流体的塑料袋内，在LKB 1205Betaplate读数器(Wallac，Gaithersburg，MD)中计数。测定IC50，为供试化合物置换50％特异性结合的3H-前列腺素E2所需浓度。
全长EP2受体是如Regan et al.，Molecular Pharmacology，1994，46，213-220所述制备的。使用这种全长受体制备表达EP2受体的293S细胞。
按照本领域技术人员已知的方法生成表达人EP2前列腺素E2受体的293S细胞。通常，按照上面公开的熟知方法制备相当于已公布的全长受体5’与3’末端的PCR(聚合酶链反应)引物，用在RT-PCR反应中，使用来自人肺的全RNA作为EP2来源。借助TA悬垂法将PCR产物克隆至pCR2.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)，并借助DNA测序确认所克隆的受体的同一性。
借助电穿孔法，在pcDNA3中将293S细胞(Mayo，Dept.of Biochemistry，Northwestern Univ.)用所克隆的受体转染。在用G418选择所转染的细胞之后，建立表达该受体的稳定细胞系。
使用未标记的PGE2作为竞争物，在全细胞3H-PGE2结合测定法之后，选择表达最大数量受体的克隆细胞系。
骨折愈合测定
在小动物中局部或全身给药后骨折愈合效果的测定
将3月龄Sprague-Dawley大鼠用氯胺酮麻醉。在右胫骨近端前中部分切开1cm。
下面描述胫骨骨折技术：切口直达骨，钻1mm孔，距离胫骨粗隆远端4mm，前嵴内侧2mm。利用0.8mm不锈钢管进行髓内插钉(最大负载36.3N，最大硬度61.8N/mm，在与骨相同的条件下测试)。没有进行髓管的纹孔。利用经过特殊设计的带有钝颚的可调节钳子，通过三点弯曲在胫腓接点上方2mm产生标准化的封闭性骨折。为了减少软组织损伤，小心不要使骨折移位。用单丝尼龙缝合线缝合皮肤。
下面描述大鼠股骨骨折技术：将3月龄Sprague-Dawley大鼠用氯胺酮和赛拉嗪麻醉，剂量分别为100和10mg/kg。在髌骨外侧切开1cm，将髌骨外推，暴露股骨髁。向髓内管引入Kirschner线(直径0.045”)穿过髁间部分。Kirschner线不会伸入膝关节或者干扰髌骨的运动。缝合皮肤切口。借助受下落重量驱动的三点弯曲装置使插钉股骨骨干中部骨折。操作是在无菌条件下进行的。在插钉术之后立即拍摄所有骨折的放射照片，骨折在所指定的骨干区之外或者插钉移位的大鼠被排除在外。将其余动物随机分成下列各组，每组10至15只，在每个时间点测试骨折愈合。一组动物每日接受载体处理，而其他组每日接受不同剂量化合物处理，向骨折部位局部注射或者全身给药(口服、s.c.、i.v.等)10至80天。
在处理阶段期间的不同时间点，将每组10-15只大鼠用氯胺酮麻醉，通过驱血法处死。解剖除去胫腓骨或股骨，剥离所有软组织。对全部骨进行X-射线照相。骨样本经过进一步加工，用于生物力学测试或组织学测试。
组织学分析：骨折骨的组织学分析方法早已被Mosekilde和Bak公开(TheEffects ot Growth Hormone on Fracture Healing in Rats：A HistologicalDescription.Bone，14：19-27，1993)。简言之，将骨折部位锯开8mm至每侧骨折线，未脱钙地包埋在异丁烯酸甲酯中，在Reichert-Jung Polycut切片机上切制8μm厚的额切片。观察Masson氏三色染剂染色的中额切片(包括胫骨和腓骨)对经过与未经处置的骨折愈合的细胞与组织反应。Sirius红染色的切片用于证明骨痂结构的特征，区分骨折部位的网状骨与板层骨。进行下列测量：(1)骨折裂隙-骨折中骨密质末端之间的最短距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂的总骨容量面积，(4)骨痂区内每组织面积的骨组织，(5)骨痂中的纤维组织，和(6)骨痂中的软骨面积。
生物力学分析：生物力学分析方法早已被Bak和Andreassen公开(TheEffects of Aging on Fracture Healing in Rars.Calcif Tissue Int.，45：292-297，1989)。简言之，在生物力学试验之前拍摄所有骨折的放射照片。通过破坏性三点或四点弯曲工艺分析愈合骨折的生物力学性质。测定最大负荷、硬度、最大负荷下的能量、最大负荷下的偏转和最大应力。
在大动物中局部或全身给药后骨折愈合效果的测定
骨折技术：在研究中使用处于麻醉的大约2岁的雌性或雄性beagle犬。通过缓慢连续的三点弯曲产生横向桡骨骨折，如Lenehan等所述(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F.E.：Effects of EHDP on FractureHealing in Dogs.J Orthop Res 3：499-507，1985)。拉一条线穿过骨折部位，以确保骨在解剖学上完全分裂。然后，前列腺素激动剂向骨折部位的局部释放是这样实现的，每日向骨折部位注射，借助缓释颗粒缓慢释放化合物，在适合的制剂(例如糊状凝胶溶液或悬液)中给以化合物，或者全身给药(例如口服、s.c.、i.v.等)，达10、15或20周。
组织学分析：骨折骨的组织学分析方法早已被Peter等(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.：Effects ofalendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs.J.Orthop.Res.14：74-70，1996)和Mosekilde与Bak公开(The Effects of Growth Hormone onFracture Healing in Rats：A Histological Description.Bone，14：19-27，1993)。简言之，处死后，将骨折部位锯开3cm至每侧骨折线，未脱钙地包埋在异丁烯酸甲酯中，在Reichert-Jung Polycut切片机上切制8μm厚的额切片。观察Masson氏三色染剂染色的中额切片(包括胫骨和腓骨)对经过与未经处置的骨折愈合的细胞与组织反应。Sirius红染色的切片用于证明骨痂结构的特征，区分骨折部位的网状骨与板层骨。进行下列测量：(1)骨折裂隙-骨折中骨密质末端之间的最短距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂的总骨容量面积，(4)骨痂区内每组织面积的骨组织，(5)骨痂中的纤维组织，和(6)骨痂中的软骨面积。
生物力学分析：生物力学分析方法早已被Bak与Andreassen(The Effectsof Aging on Fracture Healing in Rats.Calcif Tissue Int.，45：292-297，1989)和Peter等公开(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.：Effects of alendronate on fracture healing and boneremodeling in dogs.J.Orthop.Res.14：74-70，1996)。简言之，在生物力学试验之前拍摄所有骨折的放射照片。通过破坏性三点或四点弯曲工艺分析愈合骨折的生物力学性质。测定最大负荷、硬度、最大负荷下的能量、最大负荷下的偏转和最大应力。
联合与逐个处置方案
术语“第二活性剂”在下面统称为可用于治疗骨折愈合、骨修复和/或骨质疏松的药物化合物或试剂、所述化合物或试剂的前体药物、或者这类化合物、试剂或前体药物的药学上可接受的盐。以单数形式使用的术语“一种第二活性剂”在下面表示选自所述第二活性剂的一种药物试剂。第二活性剂可以是共享一种以上前述特征的药物试剂。
本发明在另一方面涉及药物组合物，包含本发明的EP2受体选择性激动剂和一种第二活性剂。这类组合物在下面统称为“联合组合物”。
本发明还涉及处置哺乳动物骨折愈合、骨损伤或缺损、骨修复和/或骨质疏松的治疗方法，其中将本发明EP2受体选择性激动剂和一种第二活性剂一起作为同一药物组合物的一部分或者单独给药。这类方法在下面统称为本发明的“联合疗法”。联合疗法包括这样的治疗方法，其中将本发明EP2受体选择性激动剂和一种第二活性剂一起作为同一药物组合物的一部分给药，和这样的方法，其中将这两种试剂单独地、同时或者接任意顺序先后给药。
本发明进一步提供药物试剂盒，包含本发明EP2受体选择性激动剂和一种第二活性剂。这类试剂盒在下面可以被称为本发明的“试剂盒”。
任何合成代谢剂、生长激素、生长激素促分泌剂、骨形态发生蛋白(BMP)、甲状旁腺激素(PTH)和抗吸收剂(例如lasofoxifene)都可以用作本发明联合组合物、联合疗法和试剂盒中的第二活性剂。
本领域技术人员当然可以修改下列方案。例如，可以使用完整的雄性或雌性大鼠或狗、或者性激素缺陷的雄性(睾丸切除术)或雌性(卵巢切除术)大鼠。另外，在研究中可以使用不同年龄(例如12月龄)的雄性或雌性大鼠。动物可以是完整的或去生殖腺的(切除卵巢的或切除睾丸的)，在不同剂量下(例如1、3或6mg/kg/天)局部给以EP2受体选择性激动剂(例如本发明化合物)达一段时间(例如几天或60天)，然后在不同剂量下(例如1、5或10mg/kg/天)全身给以第二活性剂达一段时间(例如两周至两个月)，或者用不同剂量的局部EP2受体选择性激动剂和全身第二活性剂联合处置一段时间(例如两周至两个月)。在去生殖腺的大鼠中，处置可以开始于手术后的第二天(目的是防止骨损失)或骨损失已经发生之时(目的是恢复骨质量)。在氯胺酮麻醉下处死大鼠。如上骨折愈合测定法所述测定相似的终点。
EP2受体选择性激动剂、其前体药物或者所述激动剂或所述前体药物的药学上可接受的盐的本发明药物组合物的给药可以经由任何局部释放本发明组合物的方法进行(例如在骨折、骨切开术或矫形手术的部位)。这些方法包括在封闭手术程序期间的经皮、肠胃外和其他给药途径，或者在开放手术程序期间的直接局部施用。
本发明化合物可以被肠胃外给药(例如静脉内、肌内、透皮、皮下、直肠或髓内注射)。本发明化合物还可以被局部给药，例如至开放的伤口。
本发明药物组合物可以用于骨折、骨损伤或骨缺损和骨切开术的处置和促进愈合，将本发明组合物局部给药或施用(例如至骨折、损伤、缺损或骨切开术的部位)。局部给药或施用例如包括直接注射穿过皮肤、在手术、植入、插导管和本领域可利用的其他手段期间直接施用。局部给药表明，激动剂在给药部位的浓度提高了，相对于在患者体内循环的激动剂浓度而言。
将本发明组合物施用于骨折、骨损伤或骨缺损的部位，例如借助在适合的溶剂中(例如油性溶剂，例如花生油)将化合物注射在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近(包括骨折、骨损伤或骨缺损的部位和/或骨折、骨损伤或骨缺损的部位附近)，或者在开放性手术的情况下，在适合的载体或稀释剂中(例如骨蜡、去矿化骨粉、聚合骨胶粘剂、骨密封剂等)将这类组合物局部施用于此。作为替代选择，局部施用可以这样实现，将组合物在适合载体或稀释剂中的溶液或分散体涂覆在常用于矫形手术的固体或半固体植入物或者假体的表面上或者结合在其中，植入物例如涤纶网、明胶海绵和kiel骨。
本发明EP2受体选择性激动剂用于骨生长处置的治疗有效量在约0.001至约100mg/kg/天之间，尤其优选的量为约0.01至约10mg/kg/天。
在任何情况下，组合物的给药量和时间当然将依赖于受治疗者、疾患的严重性、给药的方式和主治医师的判断。因而，由于患者之间的差异，上面给出的剂量是指导性的，医师可以调整活性化合物的剂量以达到医师认为适合于患者的处置目的(例如骨质量增加)。在考虑所需处置的程度时，医师必须平衡多种因素，例如骨质量起始水平、患者年龄、现有疾病的存在以及其他疾病的存在(例如心血管疾病)。
将从根据本发明方法的处置中获益的患者有很多，例如髋骨骨折并做手术修复之的患者。本发明组合物将增强经过手术修复的髋骨的骨折愈合，还能够用于强化患者的其他髋骨，例如可能因骨质疏松而弱化。在这类环境中，本发明组合物将被局部给药至患者经过手术修复的髋骨，其他组合物、例如口服制剂将被全身给药，以治疗患者的骨质疏松。
用在本发明组合物和方法中的EP2受体选择性激动剂一般是以药物组合物的形式给药的，包含至少一种本发明化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。因而，本发明化合物可以以任意常规形式被单独或一起给药，例如肠胃外、直肠或透皮剂型。
出于肠胃外给药的目的，可以采用在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液，以及对应水溶性盐的无菌水溶液。如果必要的话，这类水溶液可以被适当缓冲，首先将液体稀释剂用足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。这些水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在这一点上，所采用的无菌水性介质都容易通过本领域技术人员熟知的标准技术获得。
出于透皮(例如局部)给药的目的，制备稀的无菌的、水性或部分水性溶液(浓度通常约0.1％至5％)，类似于上述肠胃外溶液。
制备具有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是为本领域技术人员所知的或者因本文的公开而显而易见。关于制备药物组合物的方法的实例，参见 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
本发明药物组合物可以含有总计0.1％-95％的用在本发明中的EP2受体选择性激动剂，优选1％-70％。无论如何，所要给药的组合物或制剂将含有有效治疗受治疗者疾病/病症、例如骨折的量的EP2受体选择性激动剂。
将EP2受体选择性激动剂溶于适当的缓冲液，可以配制成对哺乳动物给药的形式，例如2％甘氨酸或另一种药学上可接受的缓冲液，例如盐水、5％乙醇或其他药学上可接受的醇、20％β-环糊精和本领域已知的其他缓冲液，注意所得溶液的pH和张性要在注射剂可接受的限度内，这是本领域技术人员已知的。一般而言，这类单一溶液的注射给药导致激动剂从注射部位的迅速吸收。
除了上述简单的迅速吸收的溶液以外，还可以将EP2受体选择性激动剂配制成注射用持续释放制剂。若干这类制剂方法描述在 Sustained-Release Injectable Products，eds.J.Senior and M.Radomsky(Denver，Colorado：Interpharm Press，2000)中。这些制剂方法包括油性制剂、脂质体、聚合微球体、可注射水凝胶和固化注射剂的使用。这些制剂方法导致激动剂从局限性药库的持续吸收。由这些方法制备的制剂可以将激动剂保留在药库内，历经一段时间逐渐释放之。这些制剂借助多种机理实现这种延时释放，包括物理分配、激动剂从制剂基质中扩散、制剂基质本身逐渐侵蚀和溶解。有些制剂可能要求单次注射或者历经一段时间多次注射，这依赖于所给药的具体激动剂。而且，利用本领域可利用的工艺可以修改这些制剂，以适应特殊应用或用途。另外，在最初的骨折、骨损伤或骨缺损或其处置之后若干天，最初的制剂给药可能是优选的。这些制剂中的成分是商业上可得到的或者容易按照文献工艺制备。
例如，激动剂或其不溶性盐的油性或水性悬液将趋于在注射后保持为药库，随着激动剂在药库油相与机体水相之间分配而逐渐释放激动剂。这类油的实例包括芝麻油或花生油。不溶性盐的实例包括钠、钾、钙、镁、苯乍生、苄乙胺的盐。
在另一种实例中，如果激动剂被配制在亲水性基质中，例如泊洛沙姆，那么在注射后激动剂将从粘性泊洛沙姆药库中缓慢扩散至周围体液。在另一种实例中，如果激动剂被包封在液体微囊内，例如脂质体，那么它将在注射部位被释放，借助逐渐扩散穿过脂质体的脂质层，以及借助脂质体的降解。在另一种实例中，如果激动剂被配制在聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGH)的固体微粒、例如微球体中，那么激动剂将从固体微球体中缓慢扩散。PLGH微球体还将因水解作用而在水性机体环境中降解，释放任何所保留的激动剂，最终消失。PLGH微球体的制备方法是本领域已知的，例如M.Radomsky，L.Liuand T.Iwamoto，″Synthetic Polymers for Nanosphere and MicrosphereProducts，″in  Sustained-Release Injectable Products，eds.J.Senior and M.Radomsky(Denver，Colorado：Interpharm Press，2000)，pp.181-202，引用在此作为参考文献。
下面提供本发明EP2受体选择性激动剂持续释放制剂的额外说明和实例：
本发明涉及泊洛沙姆用于持续释放局部注射的EP2激动剂的用途。泊洛沙姆是聚(环氧乙烷)与聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物。聚(环氧乙烷)在共聚物中的含量通常在10至80重量％的水平，优选60-80％。泊洛沙姆的分子量为1,000至30,000，优选10,000至20,000。非常高分子量的泊洛沙姆是优选的。泊洛沙姆溶解在水性载体中的浓度应当为10-40重量％，优选20-30％。优选的载体是水。可供替代的载体包括生理学上可相容的缓冲液，优选地浓度为5-10mM，pH为7至9。本文所用的术语“EP2激动剂”表示前列腺素-E2受体选择性激动剂的游离酸形式或任意它的盐，例如包括钠盐。EP2激动剂在载体中的浓度可以从约1至约200mg/ml，优选约5至约150mg/ml，进而更优选约5至约50mg/ml。
实施例1
通过搅拌，将2.5g泊洛沙姆407 MW 12,600(Pluronic F127，BASFchemicals)溶于7.5g水。加入0.5g EP2激动剂，搅拌至悬浮或溶解。
实施例2
通过搅拌，将2.0g泊洛沙姆338 MW 14,600(Pluronic F108，BASFchemicals)溶于8.0g水。加入1.0g EP2激动剂，搅拌至悬浮或溶解。
另外，本发明涉及多阴离子多糖持续释放局部注射的EP2激动剂的用途。优选用在本发明方法中的多阴离子多糖包括透明质酸(HA)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基淀粉(CMA)、软骨素-6-硫酸盐、硫酸皮肤素、肝素和硫酸肝素或其组合。HA是特别优选的(例如参见已公布的国际专利申请WO97/32591，引用在此作为参考文献，其中关于用透明质酸和生长因子促进骨生长的方法)。本文所用的术语“HA”表示透明质酸和它的任何衍生物或盐，例如包括透明质酸钠。可以将多阴离子多糖溶于溶剂，包括水或生理学上可相容的缓冲液。优选的溶剂是5-50mM磷酸盐或枸橼酸盐缓冲液，pH为3-8。多阴离子多糖在溶剂中的优选浓度为约1至约10％(w/w)，更优选约2％至约7％(w/w)。本文所用的术语“EP2激动剂”表示前列腺素-E2受体选择性激动剂的游离酸形式或它任何的盐，例如包括钠盐。EP2激动剂溶解在多阴离子多糖载体中的浓度应当为约1至约200mg/ml，优选约5至约150mg/ml，更优选约5至约50mg/ml。当在多阴离子多糖载体、例如透明质酸或CMC中将EP2激动剂给药时，为了达到最佳结果可能要求这类制剂的多次剂量。而且，在最初的骨折、骨损伤或骨缺损之后若干天，最初的制剂给药可能是优选的。
实施例3
通过搅拌，将0.2g HA溶于9.8g 10mM pH4枸橼酸盐缓冲液。加入0.5gEP2激动剂游离酸，通过搅拌悬浮在载体中。
实施例4
通过搅拌，将0.2g HA溶于9.8g 25mM pH7.4磷酸盐缓冲液。加入0.5gEP2激动剂钠盐，通过搅拌溶解在载体中。
此外，本发明涉及高粘度液体载体材料(HVLCM)持续释放局部注射的EP2激动剂的用途。在一种实施方式中，将HVLCM与粘度降低性水溶性或混溶性溶剂混合，例如乙醇、二甲基亚砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、glycofurol、氟里昂、二甲醚、丙烷、丁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸二乙烯酯、丁二醇、N-(β-羟甲基)乳酰胺、diokolane与其他酰胺、酯、醚或醇，生成低粘度液体载体材料(LVLCM)。优选的溶剂是乙醇。HVLCM可以是硬脂酸酯、硬脂酰胺和其他长链脂肪酰胺、长链脂肪醇或长链酯。优选的HVLCM是蔗糖乙酸异丁酸盐(SMB)，也就是被两个乙酸和六个异丁酸部分酯化的蔗糖分子。HVLCM在控释组合物中的含量为10-95重量％，更通常为80-95重量％。根据需要，组合物可任选地包括改变组合物性质的添加剂。适合的添加剂的非限制性实例包括生物可降解的聚合物、非生物可降解的聚合物、天然或合成的油、碳水化合物或碳水化合物衍生物、BSA(牛血清白蛋白)、无机盐、表面活性剂和有机化合物，例如糖和有机盐(例如枸橼酸钠)。本文所用的术语“EP2激动剂”表示前列腺素-E2受体选择性激动剂的游离酸或任意它的盐，例如包括钠盐。EP2激动剂溶解在LVLCM载体中的浓度应当为约1至约200mg/ml，优选约5至约150mg/ml，进而更优选约5至约50mg/ml。当在LVLCM或HVLCM载体、例如SAIB中将EP2激动剂给药时，为了达到最佳结果可能要求这类制剂的多次剂量。而且，在最初的骨折、骨损伤或骨缺损之后若干天，最初的制剂给药可能是优选的。
实施例5
通过搅拌，将9g SAIB溶于1g乙醇。加入0.5g EP2激动剂游离酸，搅拌至悬浮或溶解。
实施例6
通过搅拌，将8g SAIB溶于2g碳酸丙烯酯。加入1g EP2激动剂游离酸，搅拌至悬浮或溶解。
而且，本发明涉及骨内可注射组合物释放局部注射的PGE2激动剂的用途，该组合物包含碳酸化磷灰石(CA)和/或羟磷灰石和生物可相容的钙源。钙离子源例如包括硫酸钙(CS)、磷酸三钙、磷酸一钙和碳酸钙。CA或羟磷灰石的粒径可以在约30-300μm之间，不过约70-250μm的范围是优选的。在特别优选的发明方式中，组合物包含10％至90％羟磷灰石、90％至10％钙盐和至多20％EP2激动剂，按重量计，余量为蒸馏水或盐水。在优选的实施方式中，比例可以是1份CA或羟磷灰石比3至3.5份CS。在优选的可定型组合物中，组合物重量的30至70％、优选50-60％是蒸馏水，余量为固体组分。
实施例7
将包含1份羟磷灰石、3.25份CS和5％EP2激动剂的组合物与大约60％蒸馏水混合，得到微细的液体糊状物。
另外，本发明涉及含有胶原的载体制备物持续释放局部注射的EP2激动剂的用途(例如参见美国专利No.4,789,663，引用在此作为参考文献，其中关于使用胶原修复骨的方法)。载体将含有至少5％、但是优选至少10％非纤丝胶原和5-20％EP2激动剂。载体制备物的其余(补充性)部分可以是任何生物可相容的材料，例如纤丝胶原、羟磷灰石、磷酸三钙或其混合物。可用于本发明的非纤丝(变性)胶原用作溶液、凝胶或固体，它在溶解之后非特异性地聚集。优选的非纤丝胶原来源是胶原溶液(CIS)。atelopeptide非纤丝胶原的使用是优选的，但不是所需的。当在含有胶原的载体制备物中将EP2激动剂给药时，为了达到最佳结果可能要求这类制剂的多次剂量。而且，在最初的骨折、骨损伤或骨缺损之后若干天，最初的制剂给药可能是优选的。
另一种商业上可得到的可以用于配制本发明EP2激动剂的释放系统包括α-BSMTM，它是一种仿生的吸热定型磷灰石类磷酸钙骨代用材料，由ETEXCorporation开发。在欧洲由Merck Biomaterial GmBH上市销售，品名为BioBon。另一种用于配制本发明EP2激动剂的释放系统是NorianSRS，它是一种可注射的磷酸钙骨胶粘剂，由Norian Corporation开发。骨胶粘剂一般包括聚丙烯酸甲酯(PMMA)胶粘剂，可以用于配制本发明EP2激动剂。而且，骨胶一般可以用于制备这类制剂。另一种商业上可得到的用于配制本发明EP2激动剂的释放系统是BST-Gel，由Biosyntech开发。它是一种水类离子型多糖凝胶，在室温下为液体，在体温下为凝胶。确切而言，它是基于多糖壳聚糖的。可以将本发明EP2激动剂结合在蛋白质中，例如凝血酶、纤维蛋白或从这类蛋白质衍生的合成肽，在骨折、损伤或缺损部位缓慢释放。
本发明EP2受体选择性激动剂的立即释放与持续释放的局部、优选可注射制剂的优点包括减少了经常由口服或全身给药所导致的副作用，例如潮红和腹泻。持续释放制剂、例如可注射的缓释制剂的额外优点可以包括确保了在负责细胞所位于的局部部位持续高水平的激动剂浓度，并且也许消除了局部骨合成代谢所需的多次注射。其他优点可以包括减少了由立即释放制剂所导致的副作用，例如对注射部位的刺激作用。
由于本发明有一方面涉及借助可以单独给药的活性成分联合处理来增强骨修复与愈合，本发明还涉及将一些单独的药物组合物联合为试剂盒形式。试剂盒包含两种单独的药物组合物：EP2受体选择性化合物、其前体药物或者所述EP2受体选择性化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，和如上所述的一种第二活性剂。试剂盒包含含有单独组合物的容器，例如分开的瓶子或分开的箔袋，不过，也可以在单一的不分开的容器内含有单独的组合物。通常，试剂盒包含单独组分的给药指导。当单独的组分优选地按不同剂型给药(例如口服和肠胃外)、按不同的剂量间隔给药或者主治医师需要调整组合中个别组分时，试剂盒形式是特别有利的。
在大鼠骨膜注射模型中评价供试化合物的水溶液
I.大鼠骨膜注射模型
使用3周龄雄性Sprague-Dawley大鼠。在位于烟罩中的传导箱内，将大鼠用异氟烷吸入(2-3分钟)麻醉。剪去每只大鼠右后肢的毛发，清洁之。使用26G针头进行局部注射，针头连接有预先充满供试溶液的Hamilton注射器。将溶液注射至股骨前侧骨干中区骨膜下，体积为5至10μl，历时不同天数。在第15天，将大鼠处死，收集股骨进行分析(例如参见M.E.Joyce，A.B.Roberts，M.B.Sporn and M.Bolander，“Transforming growth factor-β and theintiation of chondrogenesis and osteogenesis in the rat femur”，The Journal ofCell Biology 110：2195-2207(1990))。
II.研究方案和结果
向雄性Sprague-Dawley大鼠右股骨注射载体或供试化合物，分别达1、3、7和14天。使用2％甘氨酸作为载体制备溶液，pH大约7.8-7.9。在第15天将全部大鼠处死，收集右股骨进行分析。用供试化合物处置一至三天没有导致骨膜性骨生成。开始放射照相，显示有过度钙化质量位于用供试化合物注射7天的右股骨前侧。这种改变在处置14天后变得显著。根据DEXA的评估，与载体处置组相比，限定区域的骨面积和骨矿质含量(BMC)在用供试化合物处置的大鼠中显著增加了(表I)。供试化合物是(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸钠盐。
表I
    处置 给药天数   骨面积(mm2)     BMC(g)
    载体     1   0.3260±0.0198     0.0458±0.0039
    载体     14   0.3198±0.0189     0.0468±0.0033
    CP     1   0.3362±0.0100     0.0469±0.0030
    CP     3   0.3230±0.0157     0.0446±0.0064
    CP     7   0.3462±0.0216     0.0485±0.0054
    CP     14   0.3546±0.0169*     0.0533±0.0044*
*显著不同于14天载体处置
这些结果证明，这些治疗制度可用于骨折的治疗。
III.供试化合物的研究方案和结果
向每只大鼠的右股骨注射供试化合物，分别达3、7和14天。向每只大鼠的左股骨注射载体，充当自身的对照。使用2％甘氨酸作为载体制备溶液，pH大约7.8-7.9。药物浓度为80mg/ml。注射体积为5μl/大鼠/d(0.4mg/大鼠/d)。在第15天将全部大鼠处死，收集右股骨进行分析。根据放射照相法的评估，接受3天供试化合物处置的八只股骨没有显示局部增加骨生成的证据。接受7天供试化合物处置的八只股骨中有两只开始显示钙化面积增加。与对照相比，所有接受14天供试化合物处置的股骨(n＝8)都显示局部钙化面积增加。供试化合物是7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸。
狗模型骨愈合的增强
临床上在骨折或再造手术之后使节段性骨损失与不连合愈合是很复杂的。近些年来，已经在节段性缺损的多种临床前期模型中广泛测试了骨形态发生蛋白(BMP)，这些模型如果不加处置，不会自发地愈合。这些模型已经证实在鉴别BMP和其他骨诱导剂的骨诱导能力上是极为重要的。下面是尺骨节段性缺损模型的说明，用于评价13月龄11±1kg beagle雄性狗的骨愈合。
在手术前一周，将beagle狗用抗寄生物剂处置，在手术前72和24小时给以两剂Baypamun(Bayer)。将狗分为四组，每组八只动物。
A组：在手术后24、48和72小时，向填充有两块helistat预切制海绵(HELISTAT；2.5×5cm)的缺损区域注射2ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
B组：在手术后24小时，向填充有两块helistat预切制海绵(HELISTAT；2.5×5cm)的缺损区域注射100mg供试化合物制备物，达连续三天(24、48和72小时)。
C组：向填充有两块helistat预切制海绵(HELISTAT；2.5×5cm)的缺损区域注射100mg供试化合物制备物，始于手术后24小时，然后每天注射达连续七天。
D组：在手术后24小时，向填充有两块helistat预切制海绵(HELISTAT；2.5×5cm)的缺损区域注射100mg供试化合物制备物，然后每天注射达14天。
供试化合物是(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸钠盐。
动物处于全身麻醉下，以无菌方式准备前肢并披盖之。外侧切开大约10cm长，使尺骨暴露于骨膜外。切开骨膜，移至切口的近侧和远侧部分。然后利用摆动锯在中尺骨造成1.5cm节段性缺损。半径和其余骨间膜保持完整。用盐水冲洗缺损部位，以除去骨屑。在距离缺损端大约1.5cm远处放置两个2.0mm皮层螺钉，实现骨的固定，不致危及愈合和随后的皮肤注射。两个所生成的骨端非常稳定，半径在恢复过程期间充当负重骨。
然后向该部位填充两块上述helistat海绵。确切而言将两块大小为2.5乘5cm的Helistat海绵卷成圆筒，保证外面为纤维蛋白网和两条可吸收的缝合线。按照这种方式，随后的皮肤注射具有更大的吸收面积。以这样一种方式经由皮肤缝合标记进行注射，以便针头达到对侧半径，然后拉回大约5mm。每次注射的总体积为2ml，由载体(PBS)或供试化合物的PBS溶液组成。手术后，允许动物承受全身体重活动，随意饮水进食。手术后立即获得前肢的放射照片，然后每两周拍照一次，直至研究结束。将放射照片分为0至6级(表A)。
表A.放射照片的分级
0级 术后不久外观没有改变
1级 缺损处有痕量放射密集性材料
2级 絮状放射密度，有钙化斑点，没有桥接缺损
3级 至少一点桥接缺损，材料的放射密度不均匀
4级 中部和外侧桥接缺损，材料的放射密度不均匀，皮质切口端保持可见
5级 同3级，四个皮质至少有一个被新骨遮盖
6级 桥接缺损被均匀新骨覆盖，皮质的切口端不可见
手术后12周将狗处死，小心地解剖尺骨，固定在10％缓冲福尔马林中，供组织学分析。正如所预期的，没有一只对照狗重新桥接缺损处，确认了缺损是一种关键的按大小缺损(表B)。而且，不连合明显持续至研究结束，因为在手术后四周与十二周之间观察到放射照片中没有显著的进展。在3次注射组中，没有一处缺损在研究结束时重新桥接。不过，作为骨传导和骨膜反应的结果，在全部狗中都观察到了新骨诱导作用。一只狗还显示在不与骨末端连接的缺损中部有骨生成。组织学分析确认新生成骨是完全矿质化的。放射照片评分表明该组狗得分在2与3之间。
在7次注射组中，与3次注射组相似，没有一只狗显示完全的重新桥接。在缺损区域观察到骨内与骨膜骨生成。放射照片评分显示有一只狗的得分高达4。组织学分析确认新生成骨是完全矿质化的，没有软骨原基的迹象，提示骨生成已经完成。
在最后的14次注射组中，根据X-射线和组织学，八只狗有两只显示完全的重新桥接。这两只动物都显示良好成型的新生成骨，与两个尺骨骨末端融合。其他三只狗在缺损区域显示大量的新骨生成，但是周围的骨膜没有完全填充缺损处。另三只狗显示相对较少的骨生成，是明显的无响应者。其主要原因可能是相对不加控制地应用供试化合物。愈合骨的组织学分析揭示新骨由小梁状骨密质组成，其上覆盖有骨样缝和活性骨细胞，既有成骨细胞，也有破骨细胞。在新生成骨之间还存在充分发育的骨髓。
表B.结果
组 放射照片分级/8只狗 桥接/8只狗
A     1-2 1只狗显示中等桥接的迹象
B     1-3 0/8
C     2-4 1/8显示中等愈合
D     4-6 4/8显示良好的桥接。3只显示几乎完全的愈合
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.EP2受体选择性激动剂在制备用于治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的药物中的用途，其中该药物给患者局部施用的治疗有效量为每天一次约用7天或7天以上。
2.权利要求1的用途，其中该激动剂是这样局部施用的：
1)以药学上可接受的缓冲液的形式直接注射在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近；或者
2)借助导管在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近给药。
3.EP2受体选择性激动剂在制备用于治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的药物的控释制剂中的用途，
其中该控释制剂是该激动剂的不溶性盐的油状混悬液；
其中该控释制剂是该激动剂的骨胶制剂；
其中该控释制剂是该激动剂在含泊洛沙姆的亲水性基质中；
其中该控释制剂是该激动剂在控释的生物可降解的脂质囊中；
其中该控释制剂是该激动剂在控释的生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒中；
其中该控释制剂是该激动剂在多阴离子多糖制剂中；
其中该控释制剂是该激动剂在高粘度液体载体材料或低粘度液体载体材料中；
其中该控释制剂是该激动剂在碳酸盐化磷灰石或羟磷灰石制剂和生物可相容的钙源中；
其中该控释制剂是该激动剂在含有胶原的载体制备物中；或者
其中该控释制剂是该激动剂在凝血酶、纤维蛋白或由此衍生的合成肽的制剂中。
4.权利要求3的用途，其中该脂质囊是脂质体；该多阴离子多糖是透明质酸或羧甲基纤维素；或者该高粘度液体载体材料是蔗糖乙酸异丁酸盐。
5.权利要求3的用途，其中该激动剂直接注射在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近。
6.权利要求1、2或3的用途，其中该EP2受体选择性激动剂是：
A)式I化合物
Figure A0282393800561
     式I其前体药物，或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
B是N；
A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可在碳上独立地被羟基、(C1-C4)烷基或卤代任选取代；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-可被至多四个取代基任选取代，取代基独立地选自氟代或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，
-(C1-C5)亚烷基-X-，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中两次出现的W是彼此独立的，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三个氟任选取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲酰基任选单取代或二取代；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基可任选是单不饱和的并且其中K可独立地被氟、甲基或氯任选单-、二-或三-取代；
M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环的碳上被至多三个取代基任选取代，取代基独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羟基、硝基、卤代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
R1、R2和R3可在碳上独立地被卤和羟基任选单-、二-或三-取代；
V是一个键或(C1-C3)亚烷基，独立地被羟基或氟任选单-或二-取代；或者
B)式II化合物
       式II其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
A是SO2或CO；
G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亚烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亚烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亚烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亚烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是单独存在的并独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2与氨基氮原子一起构成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基可任选地含有氧原子并且可独立地被至多两个氧、羟基、(C1-C4)烷基、氟或氯任选地单-、二-或三-取代；
B是N或CH；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C4-C8)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C5)亚烷基-X-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W(C1-C3)亚烷基-，其中W的两次出现是彼此独立的，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C9)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C9)亚烷基可任选地是单不饱和的，其中若K不是一个键，则K可任选地独立地被氯、氟、羟基或甲基单-、二-或三-取代；
M是-Aru、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；
Ar是部分饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立地部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；或者Ar是完全饱和的五至七元环，具有一或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立地部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
Ar3、Ar4和Ar5各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任选地在碳上被一至三个氟取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可任选地独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基单-、二-或三-取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时，可任选地在碳上独立地被卤或羟基单-、二-或三-取代；
V和V1各自独立地是一个键、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷硫基、(C1-C4)亚烷氧基、氧基(C1-C4)亚烷基或(C1-C3)亚烷基，可任选地独立地被羟基或氟单-或二-取代。
7.权利要求6的方法，其中式I或式II化合物选自下组：
7-[(2′-羟甲基-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苄基]甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-[(2′-氯-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]庚酸；
7-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；
7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]甲磺酰基-氨基}-庚酸；
5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；
反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；
反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；
(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和
(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐。
8.权利要求1、2或3的用途，其中该EP2受体选择性激动剂是：
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
9.持续释放EP2受体选择性激动剂用的控释微粒药物组合物，该组合物包含EP2受体选择性激动剂和生物可相容的、生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
10.权利要求9的组合物，其中该EP2受体选择性激动剂是：
A)式I化合物
     式I其前体药物，或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
B是N；
A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可在碳上独立地被羟基、(C1-C4)烷基或卤代任选取代；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-可被至多四个取代基任选取代，取代基独立地选自氟代或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，
-(C1-C5)亚烷基-X-，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中W的两次出现是彼此独立的，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三个氟任选取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲酰基任选单取代或二取代；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基可任选是单不饱和的并且其中K可独立地被氟、甲基或氯任选单-、二-或三-取代；
M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环的碳上被至多三个取代基任选取代，取代基独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羟基、硝基、卤代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
R1、R2和R3可在碳上独立地被卤和羟基任选单-、二-或三-取代；
V是一个键或(C1-C3)亚烷基，独立地被羟基或氟任选单-或二-取代；或者
B)式II化合物
Figure A0282393800651
      式II其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
A是SO2或CO；
G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亚烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亚烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亚烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亚烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1C8)烷基，R1和R2可以是单独存在的并独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2与氨基氮原子一起构成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基可任选地含有氧原子并且可独立地被至多两个氧、羟基、(C1-C4)烷基、氟或氯任选地单-、二-或三-取代；
B是N或CH；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C4-C8)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C5)亚烷基-X-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中W的两次出现是彼此独立的，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C9)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C9)亚烷基可任选地是单不饱和的并且其中若K不是一个键，则K可任选地独立地被氯、氟、羟基或甲基单-、二-或三-取代；
M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；
Ar是部分饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成是三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；或者Ar是完全饱和的五至七元环，具有一或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
Ar3、Ar4和Ar5各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任选地在碳上被一至三个氟取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可任选地独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基单-、二-或三-取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时，可任选地在碳上独立地被卤或羟基单-、二-或三-取代；
V和V1各自独立地是一个键、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷硫基、(C1-C4)亚烷氧基、氧基(C1-C4)亚烷基或(C1-C3)亚烷基，可任选地独立地被羟基或氟单-或二-取代。
11.权利要求10的组合物，其中式I或式II化合物选自下组：
7-[(2′-羟甲基-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-[(2′-氯-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]甲基}-苯基)-乙酸；
7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；
反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；
反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶-3磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；
(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和
(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐。
12.权利要求9的组合物，其中该EP2受体选择性激动剂是：
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求9的组合物，其中该组合物被局部给药在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近。
14.权利要求9的组合物，其中该激动剂历经约7至约28天被释放。

Claims (14)

1.治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的方法，该方法包括给患者局部施用治疗有效量的EP2受体选择性激动剂，每天一次约用7天或7天以上。
2.权利要求1的方法，其中该激动剂是这样局部给药的：
1)以药学上可接受的缓冲液的形式直接注射在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近；或者
2)借助导管在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近给药。
3.治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的方法，该方法包括给患者局部施用治疗有效量的EP2受体选择性激动剂的控释制剂；
其中施用的该激动剂是在该激动剂的不溶性盐的油状混悬液中；
其中施用的该激动剂是在骨胶制剂中；
其中施用的该激动剂是在含有泊洛沙姆的亲水性基质中；
其中施用的该激动剂是在控释的生物可降解的脂质囊中；
其中施用的该激动剂是在控释的生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒中；
其中施用的该激动剂是在多阴离子多糖制剂中；
其中施用的该激动剂是在高粘度液体载体材料或低粘度液体载体材料中；
其中施用的该激动剂是在碳酸盐化磷灰石或羟磷灰石制剂和生物可相容的钙源中；
其中施用的该激动剂是在含有胶原的载体制备物中；或者
其中施用的该激动剂是在凝血酶、纤维蛋白或由此衍生的合成肽的制剂中。
4.权利要求3的方法，其中该脂质囊是脂质体；该多阴离子多糖是透明质酸或羧甲基纤维素；或者该高粘度液体载体材料是蔗糖乙酸异丁酸盐。
5.权利要求3的方法，其中该激动剂是这样给药的，直接注射在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近。
6.权利要求1、2或3的方法，其中该EP2受体选择性激动剂是：
A)式I化合物
Figure A028239380003C1
     式I
其前体药物，或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
B是N；
A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可在碳上独立地被羟基、(C1-C4)烷基或卤代任选取代；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-可被至多四个取代基任选取代，取代基独立地选自氟代或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，
-(C1-C5)亚烷基-X-，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中两次出现的W是彼此独立的，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三个氟任选取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲酰基任选单取代或二取代；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基可任选是单不饱和的并且其中K可独立地被氟、甲基或氯任选单-、二-或三-取代；
M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环的碳上被至多三个取代基任选取代，取代基独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羟基、硝基、卤代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或-二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
R1、R2和R3可在碳上独立地被卤和羟基任选单-、二-或三-取代；
V是一个键或(C1-C3)亚烷基，独立地被羟基或氟任选单-或二-取代；或者
B)式II化合物
Figure A028239380004C1
     式II
其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
A是SO2或CO；
G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亚烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亚烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亚烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亚烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是单独存在的并独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2与氨基氮原子一起构成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基可任选地含有氧原子并且可独立地被至多两个氧、羟基、(C1-C4)烷基、氟或氯任选地单-、二-或三-取代；
B是N或CH；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C4-C8)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C5)亚烷基-X-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中W的两次出现是彼此独立的，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C9)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C9)亚烷基可任选地是单不饱和的，其中若K不是一个键，则K可任选地独立地被氯、氟、羟基或甲基单-、二-或三-取代；
M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；
Ar是部分饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立地部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；或者Ar是完全饱和的五至七元环，具有一或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立地部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
Ar3、Ar4和Ar5各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任选地在碳上被一至三个氟取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可任选地独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基单-、二-或三-取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时，可任选地在碳上独立地被卤或羟基单-、二-或三-取代；
V和V1各自独立地是一个键、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷硫基、(C1-C4)亚烷氧基、氧基(C1-C4)亚烷基或(C1-C3)亚烷基，可任选地独立地被羟基或氟单-或二-取代。
7.权利要求6的方法，其中式I或式II化合物选自下组：
7-[(2′-羟甲基-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-[(2′-氯-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；
7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；
反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；
反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；
(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和
(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐。
8.权利要求1、2或3的方法，其中该EP2受体选择性激动剂是：
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
9.持续释放EP2受体选择性激动剂用的控释微粒药物组合物，该组合物包含EP2受体选择性激动剂和生物可相容的、生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
10.权利要求9的组合物，其中该EP2受体选择性激动剂是：
A)式I化合物
Figure A028239380010C1
      式I
其前体药物，或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
B是N；
A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可在碳上独立地被羟基、(C1-C4)烷基或卤代任选取代；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-可被至多四个取代基任选取代，取代基独立地选自氟代或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，
-(C1-C5)亚烷基-X-，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中W的两次出现是彼此独立的，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三个氟任选取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲酰基任选单取代或二取代；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基可任选是单不饱和的并且其中K可独立地被氟、甲基或氯任选单-、二-或三-取代；
M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环的碳上被至多三个取代基任选取代，取代基独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羟基、硝基、卤代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
R1、R2和R3可在碳上独立地被卤和羟基任选单-、二-或三-取代；
V是一个键或(C1-C3)亚烷基，独立地被羟基或氟任选单-或二-取代；或者
B)式II化合物
    式II
其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中：
A是SO2或CO；
G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亚烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亚烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亚烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亚烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是单独存在的并独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2与氨基氮原子一起构成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基可任选地含有氧原子并且可独立地被至多两个氧、羟基、(C1-C4)烷基、氟或氯任选地单-、二-或三-取代；
B是N或CH；
Q是
-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C4-C8)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-X-(C1-C5)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C5)亚烷基-X-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中W的两次出现是彼此独立的，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，或
-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基；
Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；
K是一个键、(C1-C9)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C9)亚烷基可任选地是单不饱和的并且其中若K不是一个键，则K可任选地独立地被氯、氟、羟基或甲基单-、二-或三-取代；
M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；
Ar是部分饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成是三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；或者Ar是完全饱和的五至七元环，具有一或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；
Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar、Ar1和Ar2部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
Ar3、Ar4和Ar5各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；
所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；
W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任选地在碳上被一至三个氟取代；
X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可任选地独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基单-、二-或三-取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时，可任选地在碳上独立地被卤或羟基单-、二-或三-取代；
V和V1各自独立地是一个键、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷硫基、(C1-C4)亚烷氧基、氧基(C1-C4)亚烷基或(C1-C3)亚烷基，可任选地独立地被羟基或氟单-或二-取代。
11.权利要求10的组合物，其中式I或式II化合物选自下组：
7-[(2′-羟甲基-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-[(2′-氯-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；
7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；
5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；
N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；
反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；
反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；
反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；
(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；
(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和
(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐。
12.权利要求9的组合物，其中该EP2受体选择性激动剂是：
7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；
7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；
(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求9的组合物，其中该组合物被局部给药在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近。
14.权利要求9的组合物，其中该激动剂历经约7至约28天被释放。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
WO2005009468A1 (ja) * 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤
US7326732B2 (en) 2004-02-12 2008-02-05 Pharmagene Laboratories Limited EP2 receptor agonists
BRPI0512988A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Novo Nordisk As método para aumentar a meia-vida plasmática de uma molécula, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
CA2618486A1 (en) 2005-08-09 2007-02-15 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
EP1996118A4 (en) * 2006-03-07 2013-03-06 Osteoscreen Ip Llc STRENGTHENING BONES AND CARTILES BY HMG-CO-A REDUCTASE INHIBITOR
BRPI0714683A2 (pt) * 2006-07-28 2013-03-26 Pfizer Prod Inc agonistas ep2
US8183286B2 (en) * 2006-11-16 2012-05-22 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
KR101599715B1 (ko) * 2007-08-21 2016-03-08 세노믹스, 인코포레이티드 인간 ｔ2ｒ 쓴맛 수용체 및 이의 용도
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
FR3034678A1 (fr) * 2015-04-07 2016-10-14 Geocorail Dispositif, procede et compose pour la reconstruction osseuse d'un vertebre.
US11326183B2 (en) 2016-02-12 2022-05-10 Bluebird Bio, Inc. VCN enhancer compositions and methods of using the same
RU2744603C2 (ru) * 2016-02-12 2021-03-11 Блубёрд Био, Инк. Композиции, повышающие число копий вектора (чкв), и способы их применения

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4789663A (en) * 1984-07-06 1988-12-06 Collagen Corporation Methods of bone repair using collagen
DE69738613T2 (de) * 1996-12-20 2009-04-30 Pfizer Inc. Prävention und behandlung von skeletterkrankungen mit ep2 subtyp selektiven prostaglandin e2 agonisten
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists

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