CN1596895A - 草乌甲素微囊及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种草乌甲素微囊，包括药液和囊材，药液含有效剂量的草乌甲素活性成分，其特征在于药液按重量每粒含草乌甲素0.001～0.05mg。本发明先将草乌甲素制成微囊，再将该微囊配上药用或食用辅料，并用现有技术中的任何一种加工方法制成医药上可接受的任何制剂，使产品具有刺激性小，依从性强，口感好，且具有一定延释作用。从而解决了现有技术中直接将草乌甲素与其它药用或食用辅料制成医药上可接受的制剂所带来的对肠胃刺激性较大，依从性较差，口感差等不足的技术难题。本发明经大量的科学研究和试验，证明草乌甲素药物微囊化是提高药物靶向性、达到延释和改变药物对胃肠道刺激等不良反应的一种有效方法。

Description

草乌甲素微囊及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种草乌甲素微囊及其生产方法，属于中药制备的技术领域。

背景技术

草乌甲素是从毛莨科乌头属植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分离的新的生物碱——滇西都拉碱甲(Bulleyaconitine A)，现在有报道可以从其他植物获得，亦可以用半合成的方法制备。目前草乌甲素的制剂有注射液、片剂、口服液、软胶囊。最早开发的是注射液，临床上主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等有较好的疗效，亦可用于癌症、手术等产生的疼痛，对带状疱疹等有一定的疗效。但是，注射液在生产时，由于草乌甲素不溶于水且易于分解，从而在处方中不得不加入乙醇或丙二醇等有机溶剂，导致使用时的剧烈疼痛以及注射部位的红肿等，严重影响了草乌甲素注射剂的广泛应用。在公开号为CN1107697A的中国专利文件‘草乌甲素口服片剂、胶囊剂’以及专利号为ZL 98106595.3的中国专利文件‘草乌甲素软胶囊及其生产方法’中，虽然都是以草乌甲素为主要原料制成医药上可接受的药物。但前者口服制剂存在口服时嘴麻、刺激胃肠道等不良反应；而后者又因延释效果差以及病人的依从性差等，使原料药草乌甲素的功效得不到充分有效的发挥。加之风湿病、类风湿病及骨关节炎病多为慢性病，受这些病痛的影响，多数病人均存在体质差，胃肠道不好等状况，长期服用现有的草乌甲素口服制剂或者软胶囊，不仅依从性差，而且还影响病人的身体健康及恢复。因此，有必要研制并开发新的草乌甲素药物，以满足患者的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种质量稳定，依从性好，不刺激胃肠道，具有显著镇痛抗炎活性的草乌甲素微囊。

本发明提供的草乌甲素微囊包括囊材以及混合在囊材中的草乌甲素有效成分，其特征在于按重量每粒微囊含草乌甲素0.001-0.05mg，余量为囊材。

所述囊材为：天然高分子材料中的明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉、衍生物中的一种或几种；或者半合成高分子中的羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种。

所述微囊可含有具有延释效果的五环三萜型化合物酸类或者其他高分子酸类化合物中的甘草酸或齐墩果酸中的一种或几种。

所述微囊还可含有具有适宜香味的食用或药用香味剂中的柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑、麝香酮中的一种或几种。

本发明主要解决了以下技术难题：

草乌甲素微囊化。现有技术中的草乌甲素制剂如口服片剂、硬胶囊制剂、软胶囊制剂等，都是直接将草乌甲素与其它药用或食用辅料制成医药上可接受的制剂，使产品存在对肠胃刺激性较大，依从性较差，口感差等不足。而本发明则是先将草乌甲素制成微囊，再将该微囊直接或者配上药用或食用辅料，并用现有技术中的任何一种加工方法制成医药上可接受的任何制剂，使产品具有刺激性小，依从性强，口感好，且具有一定延释作用。

本发明经过大量的科学研究和科学试验，证明草乌甲素微囊化是提高药物靶向性、达到延释和改变药物对胃肠道刺激等不良反应的一种有效方法。具体是：

1、稳定性：在常温下可放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合微囊剂的技术要求；

2、刺激性：用大白兔做消化道刺激性实验，刺激性为0-1级，即无变化或无明显变化；

3、消炎镇痛：本品和草乌甲素注射液在消炎镇痛方面的作用基本一致。但镇痛作用温和，维持时间在9小时以上。且具有一定的延释作用。

本发明的制备方法是：

A、先将草乌甲素完全溶于酸性溶液或脂溶性溶液中，使其含量均匀；

B、将囊材溶解成溶液后，滴加A步骤的草乌甲素溶液，再用微囊制备方法制成草乌甲素微囊；

C、将草乌甲素微囊配入药用或食用辅料后，制成医药上可接受的任何一种制剂。

所述微囊制备方法为现有技术的凝聚法、溶剂-非溶剂法、复乳包囊法界、面缩聚法、辐射化学法、喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法中的任何一种方法。

用草乌甲素微囊加工出来的草乌甲素制剂与现有的草乌甲素片、草乌甲素软胶囊相比，在同样剂量下，草乌甲素微囊的药效明显优于其它草乌制剂，而依从性、延释性及药物靶向性明显高于其它草乌甲素制剂，且产品质量稳定，对胃肠道不产生刺激等，是一种安全、有效、温和、镇痛作用好、时间长的草乌甲素中间产品。

实施例1

单凝聚法制备草乌甲素微囊剂，配方：

   草乌甲素                         0.2g

   明胶                             2g

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于10％的3ml的醋酸，并注意使其完全溶解，待用。将明胶溶成60ml的明胶溶液，滴加草乌甲素醋酸液至pH3.5-3.8，将反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。滴加硫酸钠溶液(稀释液)，在显微镜下观察至聚成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，待胶凝沉降后，倾去上清液，用稀释液洗涤2-3次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液2-3ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至8-9，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得。

实施例2

复凝聚法制备草乌甲素微囊剂，配方：

     草乌甲素                       0.2g

     明胶                           3g

   阿拉伯胶                         4g

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于2ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，待用。取适量阿拉伯胶与草乌甲素的上述液制成初乳，以3％阿拉伯胶溶液100ml稀释初乳成为O/W乳剂。另将明胶溶成100ml的明胶溶液，用10％氢氧化钠调节pH至8，将两液反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。用10％醋酸液调节混合液至pH4.05，继续搅拌5分钟，以两倍体积的水稀释，放冷至28℃左右，然后转移到冰水浴中迅速冷却至10℃以下，加入37％甲醛溶液2-3ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至7-8，继续搅拌3-4小时，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得。

实施例3

溶剂-非溶剂法制备草乌甲素微囊剂，配方：

   草乌甲素                         0.2g

   醋酸纤维素丁酯                   5g

   丁酮                             100g

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于100ml丁酮的中，并注意使其全部溶解，待用。再将溶入醋酸纤维素丁酯其中，把盛有反应液的反应器置于55℃水浴中加温搅拌45分钟。在搅拌情况下将非溶剂异丙醚缓慢加入，当发生凝聚相分离时即将混悬的芯材包成微囊。慢慢冷至室温，用离心法分离微囊，异丙醚洗涤，真空干燥即得所需的微囊。

实施例4

复乳包囊法制备草乌甲素微囊剂，配方：

    草乌甲素                          0.2g

    乙基纤微素                        2g

    阿拉伯胶                          2.5g

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于50ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再将乙基纤微素溶入其中，得有机相(含适量邻苯二甲酸二正丁酯作增塑剂)。以5％阿拉白胶溶液50ml，滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂。并进一步形成复乳。过滤，低温干燥即得微囊，直径在50μm以下，多数为10μm左右。该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜。

实施例5

界面缩聚法制备草乌甲素微囊剂，配方：

   草乌甲素                        0.2g

   羟乙基淀粉                      2g

   邻苯二甲酰氯                    0.1g

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于30ml的氯仿/环己烷中，加入Span85 1.5g，滴加入20ml羟乙基淀粉溶于的pH9.8的缓冲液中，乳化成W/O型乳状液。加入邻苯二甲酰氯搅拌30分钟，进行交联反应，加环己烷稀释，离心、微囊分别用Tween-80的95％乙醇溶液、95％乙醇及水洗涤。抽干、低温干燥即得微囊。

实施例6

辐射化学法制备草乌甲素微囊剂，配方：

   草乌甲素                       0.2g

   PVA                            6g

   硬脂酸钙                       适量

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于40ml的液体石蜡油中，将PVA溶入60ml的水中，加入1g硬脂酸钙作乳化剂，搅拌30分钟，形成W/O的乳剂，通入氮气，用⁶⁰Co辐射，剂量为10⁵伦琴/h，总剂量为3×10⁶~5×10⁸伦琴。将辐射后的乳浊液取出，超速离心破乳，倾去析出的液状石蜡，用乙醚和乙醇洗涤，抽干、真空低温干燥即得白色粉末状的微囊。

实施例7

喷雾干燥法制备草乌甲素微囊剂，配方：

   草乌甲素                         0.2g

   乙基纤维素                       4g

   羟丙甲纤维素                     适量

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素溶于60ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃-100℃，出口温度在50℃-75℃。经喷雾干燥即得草乌甲素的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例8

喷雾冻结法制备草乌甲素微囊剂，配方：

    草乌甲素                        0.2g

    聚异丁基丙烯酸酯                7g

    PEG-10000                       适量

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于30ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，将PVA溶入60ml的水中，将此溶液喷射于高速搅拌的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低温干燥即得微囊。

实施例9

空气悬浮法制备草乌甲素微囊剂，配方：

    草乌甲素                         0.2g

    海藻酸钠                         3g

    乙基纤维素                       4g

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于30ml的1~10％的乳酸溶液中得液(1)，再将海藻酸钠溶于30ml水中得液(2)，然后将液(1)于搅拌下加入液(2)，加完后搅拌均匀，置冰箱于5℃下静置，分离出固体物，干燥研细(直径为0.3~1.0mm)作心材。置流化床中，用囊材溶液(将乙基纤维素4g溶入60ml的二氯甲烷及适量环己烷中)沸腾包衣即得草乌甲素微囊。

实施例10

有香味的草乌甲素微囊剂，配方：

    草乌甲素                       0.2g

    乙基纤维素                     4g

    PVA                            1g

    桔子香料                       适量

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素和桔子香料溶于60ml的乙基纤维素和PVA的异丙醇溶液中，选择进口温度在70℃-90℃，出口温度在45℃-65℃。经喷雾干燥即得有桔子香味的草乌甲素的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例11

有香味的草乌甲素微囊剂，配方：

    草乌甲素                       0.2g

    乙基纤维素                     4g

    PVP                            2g

    柠檬香料                       适量

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素和柠檬香料溶子60ml的乙基纤维素和PVP的异丙醇溶液中，选择进口温度在75℃-90℃，出口温度在40℃-65℃。经喷雾干燥即得有桔子香味的草乌甲素的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例12

具有延释作用的草乌甲素微囊剂，配方：

    草乌甲素                       0.2g

    明胶                           4g

    甘草甜素                       0.3g

制备工艺：在10万级的条件下，将草乌甲素先溶于甘草甜素的20ml溶液，并注意使其完全溶解，待用。将明胶溶成70ml的明胶溶液，滴加草乌甲素甘草甜素液至pH3.8~4.8，将反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。滴加硫酸钠溶液(稀释液)，在显微镜下观察至聚成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，待胶凝沉降后，倾去上清液，用稀释液洗涤2~3次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液2~3ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至8~9，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得具有延释作用的草乌甲素微囊剂。

实施例13

用草乌甲素微囊剂制备药用制剂

实施例3、4、5、6、7、8、10、11等含纤维素、淀粉类较多的微囊，可直接压片或装胶囊而得具有刺激性小、且具有一定延释作用的含草乌甲素微囊的药剂。

实施例14

含草乌甲素微囊的药用制剂的制备，配方(1000粒)：

    实施例1所得草乌甲素微囊              2.2g

    乳糖                                 15g

    淀粉                                 60g

    糊精                                 22g

    PEG-2000                             1g

制备工艺：按照口服制剂的通用方法，将上述处方量的原辅料进行制粒、整粒、干燥、压片或装胶囊即可得含草乌甲素微囊的药剂(片剂或胶囊剂)。

换用实施例12中的具有延释作用的草乌甲素微囊剂作药用制剂加工，则可得到具有很好延释作用的含草乌甲素微囊的药剂。

草乌甲素微囊药效学研究及不良反应观察

1、草乌甲素微囊的镇痛作用

小鼠扭体法：

小鼠30只，随机分成3组，每组10只，口服给药后120min，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，记录5~15min小鼠扭体反应次数，计算并比较组间差异显著性，结果见下表：

组别              体重          剂量(mg/Kg)   扭体次数       抑制率

空白组            20±1.0       等体积        30.7±7.88

吗啡组            20±1.3       10            2.4±1.50      92.5％

草乌甲素微囊组    20±1.1       0.2           10.5±3.42     76.04％

2、草乌甲素微囊的抗炎作用

用Whitle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，口服给药后120min，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表：

组别               体重          剂量(mg/Kg)    光密度值       抑制率

空白组             20±1.12      等体积         0.28±0.05

阿司匹林           20±1.13      200            0.13±0.03     62.5％

草乌甲素微囊组     20±1.12      0.2            0.10±0.02     71.4％

3、草乌甲素微囊的消化道刺激性试验

取健康家兔8只，体重：2.0-2.2kg，雌雄各半，分为两组，每组4只，分别口服草乌甲素片和微囊，药后48h处死兔子，剖检胃肠等消化道，观察刺激反应。

消化道刺激反应级表：

反应级                          刺激反应

0                               无变化

1                               无明显变化

2                               有轻度充血点

3                               有中度充血点

4                               有重度充血点，伴有小面积部位变化

结果：

草乌甲素微囊的刺激性为0-1级；而草乌甲素片为3~4级。表明草乌甲素微囊的刺激性较小。

Claims (6)

1、一种草乌甲素微囊，包括囊材以及混合在囊材中的草乌甲素有效成分，其特征在于按重量每粒微囊含草乌甲素0.001-0.05mg，余量为囊材。

2、根据权利要求1所述的草乌甲素微囊，其特征在于所述囊材为：天然高分子材料中的明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉、衍生物中的一种或几种；或者半合成高分子中的羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种。

3、根据权利要求2所述的草乌甲素微囊，其特征在于所述微囊可含有具有延释效果的五环三萜型化合物酸类或者其他高分子酸类化合物中的甘草酸或齐墩果酸中的一种或几种。

4、根据权利要求2所述的草乌甲素微囊，其特征在于所述微囊还可含有具有适宜香味的食用或药用香味剂中的柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑、麝香酮中的一种或几种。

5、草乌甲素微囊的制备方法，其特征在于包括下列工艺步骤：

将草乌甲素完全溶于酸性溶液或脂溶性溶液中，使其含量均匀；

将囊材溶解成溶液后，滴加溶解后的草乌甲素溶液，再用微囊制备方法制成草乌甲素微囊；

将草乌甲素微囊配入药用或食用辅料后，再制成医药上可接受的任何一种制剂。

6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述微囊制备方法为现有技术中的凝聚法、溶剂-非溶剂法、复乳包囊法界、面缩聚法、辐射化学法、喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法中的任何一种方法。