CN1587240A

CN1587240A - 离子液体双水相中抗生素类药物制备分离一体化的新方法

Info

Publication number: CN1587240A
Application number: CN 200410069042
Authority: CN
Inventors: 张建敏; 张锁江; 陈玉焕; 张延强; 孙宁; 李闲; 李春山; 王蕾; 张香平
Original assignee: Institute of Process Engineering of CAS
Current assignee: Institute of Process Engineering of CAS
Priority date: 2004-07-16
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2005-03-02

Abstract

本发明涉及一种离子液体双水相中抗生素类药物制备分离一体化的新方法。抗生素盐或者抗生素发酵滤液在亲水性离子液体溶液中酸化后形成的无机盐将亲水性离子液体从水溶液中析出，该富离子液体相将抗生素从水溶液中萃取分离。本方法中离子液体和水分相采用的是抗生素盐酸化生成的无机盐，不用另外加入无机盐进行盐析。水溶液中无机盐的浓度随抗生素盐的酸化反应进行而增加，其对亲水性离子液体的盐析分相作用增强。本发明可以简化抗生素类药物的生产纯化工艺，减少对环境的污染，降低能耗；离子液体循环使用，可以最终降低抗生素类药物的生产成本。因此，本方法的工业应用前景十分广阔。

Description

离子液体双水相中抗生素类药物制备分离一体化的新方法

技术领域

本发明涉及一种离子液体双水相中抗生素类药物制备分离一体化的新方法。

背景技术

随着人类进入21世纪，以生物医药为主体的医药工业发展新时代即将到来。与之相匹配的传统分离技术在纯化生物医药产品时，处理量小，流程长，收率低，不仅成本比较高昂，产品还比较容易失活。不能与大规模的医药工业处理要求相适应，阻碍了医药产品的工业化进程。这就要求分离技术有所突破和创新。因此，新型的分离技术应运而生。其中，双水相萃取纯化技术以条件温和，产品活性损失小，无有机溶剂残留，处理量大，分离步骤少，可连续操作，易于放大等显著技术优点而被广泛应用于医药产品的提取与纯化工艺。

抗生素类药物是生物医药的重要组成部分。目前抗生素的制备与纯化在很大程度上还是以传统有机溶剂萃取工艺为主。以青霉素为例，目前工业生产中青霉素的提取普遍使用的方法是在合适的pH条件下，用酯类做萃取剂从青霉素发酵滤液中提取青霉素的溶媒萃取法。该萃取有机相用碳酸钠(或碳酸氢钠、氢氧化钠等)溶液反萃取，再用酯类二次萃取，经过脱色、共沸结晶、干燥等步骤得到青霉素纯化产品。该方法存在很多缺点，如酯类等萃取剂一方面容易挥发损失，存在安全隐患，另一方面反复萃取过程中与水溶解度比较大，回收耗能巨大。目前虽然已经有专利对青霉素的多相萃取有所关注，但由于仍存在很多技术问题而不能在现实中得到应用。例如，在PEG-盐双水相中需要额外加入无机盐来形成双水相，而在青霉素酸化过程中也会生成对应的无机盐。这无疑使该体系水相中盐处理问题复杂化。

离子液体是一种新兴的溶剂和反应介质。由于其不挥发、结构可设计等独特的物理化学性质，离子液体在萃取分离、催化反应等领域的应用前景广阔，有望在21世纪取代易挥发对环境有害的传统有机溶剂。根据文献报道，亲水性的离子液体[bmim][Cl]可以与K₃PO₄构成优良的双水相(Gutowski，K.E.；Broker，G.A.；Willauer，H.D.；Huddleston J.G.；Swatloski，R.P.；Holbrey J.D.；Rogers R.D.，J.AM.CHEM.SOC.2003，125，6632-6633)。该双水相体系被证明是一种优良的萃取分离体系。

发明内容

本发明提出了一种离子液体双水相中抗生素类药物制备分离一体化的新方法。

本方法的实施方式以青霉素类抗生素药物为例说明。其特征是用离子液体双水相将青霉素的酸化和分离一体化。即青霉素盐或青霉素发酵滤液在亲水性离子液体水溶液中经酸化后形成的无机盐将亲水性离子液体从水溶液中析出，该富离子液体相将青霉素从水溶液中萃取分离。后续碳酸氢钠溶液反萃及离子液体双水相二次萃取工艺同上。由于本方法中离子液体和水分相采用的是青霉素盐酸化生成的无机盐，因此不用另外加入无机盐进行盐析。水溶液中无机盐的浓度随青霉素盐的酸化反应进行而增加，其对亲水性离子液体的盐析分相作用增强。过量的无机盐由水溶液中析出，成为本生产流程的副产物。该双水相体系中的水溶液为循环母液，离子液体本身又不挥发，因此，离子液体不损失。

本发明提出的离子液体双水相中抗生素制备分离一体化的新方法，可以简化抗生素的生产工艺，减少能耗，减少以往抗生素制备分离过程中采用有机溶剂萃取而造成的有机溶剂损失，降低对环境的污染；同时，本方法中采用的离子液体由于可以循环使用，从而最终可以降低抗生素的纯化分离成本。因此，本方法的工业应用前景十分广阔。

同理，上述离子液体双水相中的抗生素制备分离一体化的新方法适用于β-内酰胺类抗生素(青霉素类、头孢菌素类)，大环内酯类抗生素(如红霉素，乙酰螺旋霉素类)，多肽类抗生素(如万古霉素类)等。

本发明中使用的离子液体可以是由一种阳离子和一种阴离子、或几种阳离子和几种阴离子构成的、在373.15K以下呈液态的任意离子化合物或混合物；阳离子如：烷基季铵离子[NR₄]⁺、烷基季膦离子[PR₄]⁺、烷基取代的咪唑离子如[bmim]⁺和[emim]⁺、烷基取代的吡啶离子[Rpy]⁺等，阴离子如：Cl^-、Br^-、I^-、F^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、TA^-(CF₃COO-)、HB^-(C₃F₇COO^-)、TfO^-(CF₃SO₃ ^-)、NfO^-(C₄F₉SO₃ ^-)、Tf₂N^-((CF₃SO₂)₂N)^-、Beti^-((C₂F₅SO₂)₂N^-)、Tf₃C^-((CF₃SO₂ ^-)₃C^-)、SbF₆ ^-、AsF₆ ^-、CB₁₁H₁₂ ^-(及其取代物)、CH₃COO^-、NO₃ ^-、SO₄ ^-、NO₂ ^-等。作为例子，本发明使用咪唑类离子液体[bmim][BF₄]、[bmim][Cl]等。

具体实施方式：

本发明用以下实施例说明，但本发明并不限于下述实施例，在不脱离前后所述宗旨的范围下，变化实施都包含在本发明的技术范围内。

实施例1

将[bmim][Cl](1-butyl-3-methyl imidazolium chloride)加入青霉素钾溶液或青霉素发酵滤液，用等量硫酸或者盐酸酸化，调节pH值为4左右，由于体系中生成了无机盐如K₂SO₄(或者KCl)，该盐使离子液体[bmim][Cl]从水溶液中析出在体系中上层成富[bmim][Cl]相，与下层的盐水溶液构成双水相，同时将青霉素从水溶液中萃取进入该富[bmim][Cl]相。温度降低可以使该离子液体双水相更容易形成，因此，该离子液体双水相操作的温度可以尽可能低，确保青霉素降解程度最小。实验证明，本实施例萃取可以达到醋酸丁酯等溶媒的效果。

实施例2

将[bmim][BF₄](1-butyl-3-methyl imidazolium tetrafluoroborate)加入青霉素钾溶液或青霉素发酵滤液，将等量硫酸或者盐酸酸化，调节pH值为4左右，由于体系中生成了无机盐如K₂SO₄(或者KCl)，该盐使离子液体[bmim][BF₄]从水溶液中析出在体系中下层成富[bmim][BF₄]相，与上层的盐水溶液构成双水相，同时将青霉素从水溶液中萃取进入该富[bmim][BF₄]相。温度降低可以使该离子液体双水相更容易形成，因此，该离子液体双水相操作的温度可以尽可能低，确保青霉素降解程度最小。实验证明，本实施例萃取可以达到醋酸丁酯等溶媒的效果。

实施例3

将[emim][Cl](1-ethyl-3-methyl imidazolium chloride)加入青霉素钾溶液或青霉素发酵滤液，将等量硫酸或者盐酸酸化，调节pH值为4左右，由于体系中生成了无机盐如K₂SO₄(或者KCl)，该盐使离子液体[emim][Cl]从水溶液中析出在体系中上层成富[emim][Cl]相，与下层的盐水溶液构成双水相，同时将青霉素从水溶液中萃取进入该富[emim][Cl]相。温度降低可以使该离子液体双水相更容易形成，因此，该离子液体双水相操作的温度可以尽可能低，确保青霉素降解程度最小。实验证明，本实施例萃取可以达到醋酸丁酯等溶媒的效果。

实施例4

将[bmim][Cl](1-butyl-3-methyl imidazolium chloride)加入青霉素钾溶液或青霉素发酵滤液，用等量磷酸酸化，调节pH值为4左右，由于体系中生成了无机盐如KH₂PO₄、K₂HPO₄等，该盐使离子液体[bmim][Cl]从水溶液中析出在体系中上层成富[bmim][Cl]相，与下层的盐水溶液构成双水相，同时将青霉素从水溶液中萃取进入该富[bmim][Cl]相。温度降低可以使该离子液体双水相更容易形成，因此，该离子液体双水相操作的温度可以尽可能低，确保青霉素降解程度最小。由于体系中生成了酸式盐，该双水相体系的pH值实际处于一缓冲溶液保护之下，pH值相对容易稳定。实验证明，本实施例萃取可以达到醋酸丁酯等溶媒的效果。

Claims

1.一种离子液体双水相中抗生素类药物制备分离一体化的新方法，其特征是抗生素盐或抗生素发酵滤液在亲水性离子液体溶液中酸化后形成的无机盐将亲水性离子液体从水溶液中析出，该富离子液体相将抗生素从水溶液中萃取分离。

2.权利要求1中所述的离子液体，可以是由一种阳离子和一种阴离子、或几种阳离子和几种阴离子构成的任意离子化合物或混合物；阳离子如：烷基季铵离子[NR₄]⁺、烷基季膦离子[PR₄]⁺、烷基取代的咪唑离子如[bmim]⁺和[emim]⁺、烷基取代的吡啶离子[Rpy]⁺等，阴离子如：Cl^-、Br^-、I^-、F^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、TA^-(CF₃COO^-)、HB^-(C₃F₇COO^-)、TfO^-(CF₃SO₃ ^-)、NfO^-(C₄F₉SO₃ ^-)、Tf₂N^-((CF₃SO₂)₂N)^-、Beti^-((C₂F₅SO₂)₂N^-)、Tf₃C^-((CF₃SO₂ ^-)₃C-)、SbF₆ ^-、AsF₆ ^-、CB₁₁H₁₂ ^-(及其取代物)、CH₃COO^-、NO₃ ^-、SO₄ ^2-、NO₂ ^-等，但不限于以上阴离子和阳离子种类。

3.根据权利要求1所述的新方法，其特征是离子液体和水分相采用的是抗生素盐等酸化生成的无机盐，因此不用另外加入无机盐进行盐析，水溶液中无机盐的浓度随抗生素盐的酸化反应进行而增加，其对亲水性离子液体的盐析分相作用增强，过量的无机盐由水溶液中析出，成为本生产流程的副产物。

4.根据权利要求1所述的新方法，所使用的抗生素盐为钾盐和钠盐等(如青霉素盐为青霉素钾或青霉素钠等)。

5.根据权利要求1所述的新方法，抗生素盐酸化所使用的酸为硫酸、盐酸、磷酸等无机酸或有机酸。

6.根据权利要求1所述的新方法，抗生素类药物包括，β-内酰胺类抗生素(青霉素类、头孢菌素类)，大环内酯类抗生素(如红霉素，乙酰螺旋霉素类)，多肽类抗生素(如万古霉素类)等。