CN1583750A - 2，3－亚甲二氧基二苯并[a，g]喹嗪鎓氯化物用于治疗糖尿病的用途 - Google Patents

2，3－亚甲二氧基二苯并[a，g]喹嗪鎓氯化物用于治疗糖尿病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物2，3－亚甲二氧基二苯并〔a，g〕喹嗪鎓盐，该化合物具有降血糖作用，其结构式为右式，并证明了化合物2，3－亚甲二氧基二苯并〔a，g〕喹嗪鎓盐用于抗糖尿病的药物用途。

Description

2，3-亚甲二氧基二苯并〔a，g〕喹嗪鎓氯化物用于治疗糖尿病的用途
                          技术领域
本发明涉及一种药，特别涉及化合物2，3-亚甲二氧基二苯并〔a，g〕喹嗪鎓盐的抗糖尿病的药物用途。
                          背景技术
糖尿病是(DM)是一种常见的有遗传倾向的内分泌-代谢病，其病理改变是胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质和继发的维生素、水、电解质代谢紊乱，异常高血凝状态，表现为血糖、尿糖升高，病人表现多饮、多食、多尿、口干及全身无力等症状及心血管疾病、失明等多种并发症。
全世界大约有1.9亿糖尿病患者，且具有日渐增高的趋势，它与癌症、心脑血管疾病被称为世界性三大疾病。抗糖尿病药物的研究一直是药物研究领域的热点之一。糖尿病分为胰岛素依赖型(I型，IDDM)和非胰岛素依赖型(II型，NIDDM)两类，其中II型糖尿病占90％之多。临床上用于治疗糖尿病的药物主要分为(1)胰岛素分泌促进剂：包括磺酰脲类和非磺酰脲类，(2)改善胰岛素敏感性药物，如噻唑烷二酮类，(3)影响碳水化合物吸收的药物，如双胍类等。这些药物疗效肯定，但长期使用需逐渐加量，大多具有不同的不良反应，且不能有效控制并发症，而中医治疗糖尿病，有疗效稳定，不良反应少，有效防治并发症等优点，因此，采用先进的技术与方法从中药中发现筛选先导化合物，具有极大的潜力和广阔的前景。多种传统消渴方剂中都含有黄连或黄柏，亦有文献报道黄连素具有降血糖活性，但由于其抗菌活性会导致菌群失调、便秘等副作用而无法长期使用。
                          发明内容
本发明以细胞膜色谱为体外筛选模型，结合高血糖动物模型，以小黄连素为先导物，通过化学结构的改变，从小檗碱衍生物中发现无抗菌活性的化合物2，3-亚甲二氧基二苯并〔a，g〕喹嗪鎓盐，其结构式为：
Figure A20041002622500041
该化合物具有降血糖作用，可以用于抗糖尿病的药物用途。
                        具体实施方式
以下结合发明人给出的该化合物的合成及其体外抑菌实验，证明该化合物的降血糖作用。
一、小檗碱衍生物的合成
以下述两条途径分别合成小檗碱衍生物。
Figure A20041002622500042
2，3-亚甲二氧基二苯并〔a，g〕喹嗪鎓盐的制备
胡椒乙胺5.0g、苯甲醛4.0mL，110℃油浴加热1小时。减压抽去生成的水分，冷却，溶于50mL甲醇中，滴加二乙胺至pH8.5左右，分批加入硼氢化钠3.5g，室温搅拌反应2小时，减压蒸去甲醇，加入100mL水和15mL丙酮分解未反应的硼氢化钠，并以乙醚(50mL×3次)萃取，水洗醚液(50mL×3次)，无水硫酸镁干燥，蒸除乙醚，所得产物用50％硫酸酸化至pH2，析出大量白色结晶，抽滤，乙醇洗涤，得N-苄基胡椒乙胺白色结晶5.7g，产率62.5％，mp 175-179℃。
圆底烧瓶中加入冰醋酸55mL、无水硫酸铜6.0g、氯化钠4.5g和40％乙二醛4.0g，55-60℃搅拌30分钟，加入N-苄基胡椒乙胺5.7g，于90℃搅拌反应6小时。减压回收冰醋酸，黑色残留物加水并加热至90℃，放冷后抽滤，并水洗一次。固状物加入4-5％氯化钠水溶液250mL，加热至90℃，固状物全溶，得棕黄色液体。降温至约50℃时，有黑色油状黏稠物析出，抽滤得黄色液体。用1∶1盐酸调PH至2-3，滤液放冷后析出大量黄色粉末状固体，5％氯化钠水溶液重结晶得产物(9)3.1g，产率52.9％，mp 210-213℃，1HNMR(CDCl3)δ：3.23(t，2H，5-H)，4.71(t，2H，6-H)，6.08(s，2H，-OCH2O-)，6.97～8.21(m，6H，ArH)，8.56(s，1H)9.43(s，1H)。
二、体外抑菌实验
采用液体试管法，首先将待测药品用无菌蒸馏水配制成浓度为8‰的待测药液，取灭菌小试管21支，各放入灭菌培养液1mL，在无菌条件下吸待测药液1mL放入第1中混匀；吸出1mL加至第2管.....，如此稀释至第7管，弃去1mL。最后1管作空白对照，这样药物浓度分别为4‰、2‰、1‰、0.5‰、0.25‰、0.125‰，各管加入0.1mL稀释10-3的新鲜菌液，于38℃培养18小时，观察有无细菌生长。细菌不生长的最高药物稀释度，即为该药的最低抑菌浓度(MIC)。结果显示，BR的最低抑菌浓度(MIC)为0.5‰，而其他化合物在浓度4‰时仍无抑菌活性，即为BR MIC的8倍时，仍无明显的抑菌活性，因此可以认为，与BR的抑菌活性相比较，结构改变后所得的衍生物均无抗菌活性。
三、胰岛细胞膜色谱筛选
1.胰岛细胞膜色谱柱的制备：将兔胰岛细胞经消化处理后的细胞膜，固定于硅胶表面制备成胰岛细胞膜色普柱。
2.色普条件为：流动相：25mmol/L PH7.4(NH4)2SO4缓冲液；流速：0.5mL/min；检测波长：262nm；灵敏度：0.2AUFS；柱温：37℃。
3.细胞膜色谱筛选：将上述化合物用甲醇溶解，按照方法2的色谱条件进行筛选，以化合物在细胞膜色谱上的相对保留因子k表示其体外活性。结果显示，化合物5和化合物7与胰岛细胞膜有良好的结合，其余化合物在细胞膜色谱模型上无保留，见表1。
表1  小檗碱衍生物在胰岛细胞膜色谱模型上的保留因子k
化合物 5  7  BR 其它化合物均无保留
k 6.6  10.2  11.0
四、降血糖药理实验
取雄性昆明小白鼠110只，随即取10只作为正常对照组，余者当晚禁食过夜，第二天尾静脉注射四氧嘧啶(sigma com.)75mg/Kg，36h后造模鼠禁食(不禁水)12h，眼眶采血，用中生北控生物科技公司的血糖盒测定血糖，血糖＞30mmol/L，体重接近的小鼠90只作为糖尿病模型鼠，随机分为7组，分别为模型组和6个给药组(其中化合物IV2由于毒性未包括在内)，分别给予待测药液和等容积生理盐水灌胃，每日1次，连续灌胃14d，末次给药前动物禁食12h，末次给药后2h经眼眶取血，测血糖值。结果表明，化合物I4和IV具有明显的降糖活性，见表2。
表2  小檗碱衍生物对四氧嘧啶高血糖小鼠血糖水平的影响( x±s)
    组别     剂量(mg/kg)   例数      药前      药后     血糖值(mmol/L)
         差值(药后-药前)
  正常组    10    6.8±1.3    6.1±1.1        -0.8±1.3
  模型组    13    32.2±8.6    31.0±7.1        -1.2±7.51)
  小檗碱     200    14    31.8±9.4    28.4±10.5        -3.4±6.12)
  5     200    14    31.6±4.8    30.2±2.9        -1.4±3.6
  7     200    13    31.0±2.5    22.9±5.4        -8.1±3.22)
注：1)与正常组比较：p＜0.01  2)与模型组比较：p＜0.05

Claims (2)

1.化合物2，3-亚甲二氧基二苯并〔a，g〕喹嗪鎓盐，其特征在于，该化合物具有降血糖作用，其结构式为：
2.化合物2，3-亚甲二氧基二苯并〔a，g〕喹嗪鎓盐用于抗糖尿病的药物用途。
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