CN1579407A - 抗艾滋病病毒脑部感染的鼻腔给药制剂和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的一种抗艾滋病病毒脑部感染的鼻腔给药制剂属于抗艾滋病病毒的药物制剂的技术领域，采用去羟肌苷为药理活性成分，根据鼻腔给药的具体剂型加入pH值调节剂、促渗剂、增粘剂、等渗调节剂、防腐剂等适宜的附加剂制成适合滴入或喷入鼻腔的鼻腔给药制剂，解决了现有技术中这些药物通过口服、肌注或静脉无法穿过或很少通过(静脉)血脑屏障靶向到脑部的问题，本发明的制剂的释放与吸收迅速、药物于脑内迅速富集，脑内的药物浓度显著提高，同时本发明制剂具有鼻腔黏膜与纤毛毒性小的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗艾滋病病毒的药物制剂和应用，具体地说，本发明涉及一种抗艾滋病病毒脑部感染的以去羟肌苷为活性成分的鼻腔给药制剂和应用。
背景技术
当前世界范围内的艾滋病的防治已成为全人类面临的一个重大课题，到目前为止，全球艾滋病病毒感染已近4000万，我国艾滋病患者也在迅速增加，据卫生部最新统计，我国艾滋病毒感染人数已达100万，其中部分人已进入发病期。在艾滋病患者中中枢神经(CNS)失常是很普遍的现象，艾滋病初期有7～20％的患者神经系统受损，后期则达到了30～70％，尸检表明死亡后可达70～90％。神经系统功能失调包括脑、脑膜、脊髓、神经、肌肉等各个部位。其中，艾滋病痴呆综合症在晚期艾滋病病人中的发病率达到了60％。艾滋病痴呆综合症以及其他艾滋病联合神经功能失调性疾病的发展要求抗艾滋病药物进入CNS。科学家发现，由于血脑屏障(BBB)的存在，目前静脉或口服给药的方式药物无法或很少进入CNS。通过联合用药，虽然可以在全身系统取得很好的治疗效果，但在CNS中HIV的存活率依然很高。显然如何将药物传递入脑以控制与减轻艾滋病患者的脑感染，延长患者生命与提高、改善患者生命质量是一个十分重要的课题。
如何将药物通过非侵入途径传递进入脑组织一直是困扰着我们药学工作者的一个重大问题。由于血脑屏障(BBB)的存在，中枢神经系统用药的研究一直处于停滞不前的状态。在新药的研制中，约98％以上的作用于中枢神经系统(CNS)的药物给药后无法进入脑组织。经研究作用于中枢神经系统的如多肽、蛋白质、单克隆抗体、反义药物、基因药物以及脂溶性大分子药物等在体外均具有较好药理活性，但这些药物通过口服、肌注或静脉无法穿过血脑屏障而获取治疗的成功。因此欲达到控制与减轻艾滋病病毒对脑部的感染，有必要选择一种适宜的抗艾滋病毒的药物与给药途径达到脑靶向的目的。
发明内容
本发明的目的在于将抗艾滋病毒的药物靶向于脑部(脑组织与脑脊液)，以控制并减轻艾滋病毒对脑部的感染。
本发明通过研制一种鼻腔给药制剂以滴入或喷入鼻腔使其靶向于脑部实现了本发明的目的。具体实施方案如下：
本发明的抗艾滋病病毒脑部感染的鼻腔给药制剂包含活性成分去羟肌苷。
每100ml制剂由下述重量的原料制成：去羟肌苷1～3.0g、促渗剂0.1～10.0g、防腐剂0.01～0.5g、增粘剂或凝胶基质0.1～5.0g、等渗调节剂0.1～1.5g，以水为溶剂，pH为6.0～9.0。
所述的促渗剂在本发明的制剂中同时起到促渗作用并兼有稳定剂的作用。
所述的增粘剂和凝胶基质在本发明的制剂中起到相同的作用，在浓度较低的制剂中增粘的作用，在浓度较高的制剂中起凝胶基质的作用。
所述的防腐剂为尼泊金甲、乙、丙、丁酯或它们中两个或两个以上的混合物、苯甲酸或其钠盐、山梨酸、薄荷油、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸洗必酞。
所述的促渗剂为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠、胆酸盐、卵磷脂、胆固醇。
所述的增粘剂或凝胶基质为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯吡咯烷酮、卡波普、海藻酸钠。
所述的等渗调节剂为氯化钠。
调节制剂pH所用的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸盐缓冲体系。
本发明的鼻腔给药制剂可以制成滴鼻剂、喷鼻剂。又可以细分为溶液型制剂、混悬型制剂和凝胶型制剂，混悬型进一步分为含脂质体的混悬型制剂和含微粒的混悬型制剂。
本发明的鼻腔给药制剂的制备方法根据类型的不同分别叙述如下：
溶液型鼻腔给药制剂：将活性组分去羟肌苷溶于含有其它成分的水溶液或缓冲溶液中，调节pH制成。
含脂质体的混悬型鼻腔给药制剂：以卵磷脂和/或胆固醇为膜材制备脂质体，将去羟肌苷包入或吸附于脂质体小囊中或表面上，调节去羟肌苷脂质体混悬液的pH值并加入其它成分制成。
含微粒的混悬型鼻腔给药制剂：以增粘剂或凝胶基质为载体将去羟肌苷制备微粒或纳米粒，微粒的粒径范围为0.1～100μm，微粒分散于pH约为6.0～9.0的介质中并加入其它成分制成。
凝胶型鼻腔给药制剂：将去羟肌苷溶于凝胶基质中，制成喷鼻剂或滴鼻剂，调节制剂的pH值并加入其它成分制成。
本发明的鼻腔给药制剂在抗艾滋病病毒脑部感染的应用。
本发明的鼻腔给药制剂的用法为喷入或滴入鼻腔中。
本发明的鼻腔给药制剂的用量为：3～5次/天，每次喷2下(约0.2ml)或遵医嘱。
试验中以10只健康的SD大鼠为试验动物，将它们分成两组，每组5只，以相同剂量采用两种给药途径，一种将去羟肌苷溶解制成溶液以静脉形式给药，另一种使用与静脉给药相同剂量的鼻腔给药制剂通过鼻腔给药，分别于给药后10分、20分、40分、60分钟采集样品，测定去羟肌苷在血浆、脑脊液、脑组织中的浓度，并分别计算两种给药途径的脑脊液、脑组织与血浆药时曲线下的积分面积AUC以及两种给药途径的脑脊液、脑组织与血浆的AUC比值，测定结果的平均值见下表。
试验结果对照表
| 给药途径 | 静脉 | 鼻腔 |
| AUC(脑组织)AUC(脑脊液)AUC(血)AUC(脑组织)/AUC(血)AUC(脑脊液)/AUC(血) | 41.936.2961.380.680.10 | 65.279.8417.183.800.57 |
由试验结果可以看出，本发明所研制的去羟肌苷鼻腔给药制剂在相同的给药条件下在脑脊液、脑组织中的浓度显著优于静脉给药。
本发明的鼻腔给药制剂的释放与吸收迅速、药物于脑内迅速富集，脑内的药物浓度显著提高，同时本发明制剂具有鼻腔黏膜与纤毛毒性小的特点。
具体实施方式
下面以实施例的方式进一步说明本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
本实施例为溶液型滴鼻剂与喷鼻剂。
将下述质量的组分溶于pH7.7的磷酸盐缓冲溶液中制成100ml本实施例的鼻腔给药制剂：
去羟肌苷2.0g、羟丙甲基纤维素0.3g、苯扎溴铵0.02g、羟丙基-β-环糊精5g、氯化钠0.45g。
实施例2
本实施例为溶液型滴鼻剂与喷鼻剂。
将药物去羟肌苷溶于含有下述质量的组分的水溶液中，并用碳酸氢钠调节pH为6.80制成100ml本实施例的溶液型鼻腔给药制剂：
去羟肌苷1.5g、卡波普0.5g、尼泊金甲酯与丁酯(质量比为2∶1)0.05g、β-环糊精1.8g、氯化钠0.9g。
实施例3
本实施例为混悬型滴鼻剂与喷鼻剂。
以卵磷脂与胆固醇为膜材制备脂质体，将去羟肌苷包入或吸附于脂质体小囊中或表面上，将其和下述组分加入pH 7.0的磷酸盐缓冲体系中制成100ml本实施例的溶液型鼻腔给药制剂：
去羟肌苷0.5g、卵磷脂3.0g、胆固醇0.5g、阿拉伯胶1.0g、醋酸洗必酞0.04g、氯化钠0.6g。
实施例4
本实施例为混悬型滴鼻剂与喷鼻剂。
以粘附材料为载体将去羟肌苷制备微粒或纳米粒，微粒的粒径范围为0.1～100μm，微粒和其它组分分散于pH8.0的碳酸钠水溶液中制成混悬型滴鼻剂与喷鼻剂。100ml本实施例的溶液型鼻腔给药制剂中由下述组分制成：
去羟肌苷1.0g、海藻酸钠5.0g、尼泊金乙酯0.08g、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)3.0g、羧甲基纤维素(CMC)0.8g、氯化钠1.0g。
实施例5
本实施例为凝胶型喷鼻剂与滴鼻剂。
将去羟肌苷溶于凝胶基质制成喷鼻剂或滴鼻剂，加入其它组分，并用氢氧化钠调节pH值为8.5制成100ml的制剂：
去羟肌苷2.5g、CMC2.0g、苯扎氯铵0.04g、十二烷基硫酸钠2.0g、氯化钠1.0g。
实施例6
本实施例为凝胶型喷鼻剂与滴鼻剂。
将去羟肌苷溶于凝胶基质制成喷鼻剂或滴鼻剂，加入其它组分，并用氢氧化钠调节pH值为8.5制成100ml的制剂：
去羟肌苷3.0g、卡波普1.5g、苯甲酸钠0.03g、胆酸钠0.5g、氯化钠1.2g。
Claims (7)
1.一种抗艾滋病病毒脑部感染的鼻腔给药制剂，其特征在于：它包含活性成分去羟肌苷。
2.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于：每100ml制剂由下述重量的原料制成：去羟肌苷1～3.0g、促渗剂0.1～10.0g、防腐剂0.01～0.5g、增粘剂或凝胶基质0.1～5.0g、等渗调节剂0.1～1.5g，以水为溶剂，pH为6.0～9.0。
3.根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于：所述的防腐剂为尼泊金甲、乙、丙、丁酯或它们中两个或两个以上的混合物、苯甲酸或其钠盐、山梨酸、薄荷油、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸洗必酞；所述的促渗剂为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠、胆酸盐、卵磷脂、胆固醇；所述的增粘剂或凝胶基质为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯吡咯烷酮、卡波普、海藻酸钠；所述的等渗调节剂为氯化钠。
4.根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于：调节制剂pH所用的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸盐缓冲体系。
5.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于：它可以制成滴鼻剂、喷鼻剂。
6.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于：它可以制成溶液型、含脂质体的混悬型制剂、含微粒的混悬型制剂、凝胶型制剂。
7.权利要求1所述的鼻腔给药制剂在抗艾滋病病毒脑部感染的应用。
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| CN 200410038092 CN1579407A (zh) | 2004-05-19 | 2004-05-19 | 抗艾滋病病毒脑部感染的鼻腔给药制剂和应用 |
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