CN1578658A - 金属有机抗肿瘤剂 - Google Patents

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Abstract

本发明通式为D2－M－T的配合物，其中D表示β－二酮，M表示金属原子，T表示具有至少一个含N－、O－或S－的基团的物质。本发明还涉及所述配合物作为抗肿瘤剂的用途。

Description

金属有机抗肿瘤剂
本发明涉及下述通式的配合物以及其作为抗肿瘤剂的应用，
                        D2-M-T
其中
D表示β-二酮，M表示金属原子和T表示具有至少一个含N-、O-或S-的基团的物质。
在德国，每年300,000人患癌症，并且约每五个德国人中有一个死于肿瘤疾病，毫无疑问这一数值今后还会增长。所有癌症患者中的约55％被诊断为患有尚且限制在局部的肿瘤疾病，而剩余的45％中肿瘤疾病已经扩散和转移。然而许多肿瘤疾病通过及时的诊断和治疗可以治愈。理论上存在各种不同的治疗癌症的治疗方式。然而在这种情况下各种癌症治疗的主要目的是在尽可能低地损害肿瘤周围的正常组织下最大限度地破坏和除去所有的肿瘤细胞。
限制在局部的肿瘤疾病主要通过局部治疗措施例如外科手术和放射疗法来治疗。在外科手术时，通过手术尽可能完全摘除原发肿瘤，而借助于放射疗法则通过有针对性的照射杀死原发肿瘤中的肿瘤细胞。照射的作用部位是每个细胞的细胞核中存在的DNA。该照射导致许多不能再完全被细胞自身的酶修复的DNA-损伤。结果细胞由此开始编程性细胞死亡。在进一步的阶段中，受损的细胞解体，并且由此形成的片断被机体免疫系统分解。
然而限制在局部的肿瘤疾病可以通过淋巴道和血管系统扩散。如果已经转移到机体的另一器官，那么为了阻止肿瘤疾病的扩散仅仅采用局部治疗措施是不够的。在这种情况下，治疗必须涉及整个机体，这点可以通过化疗来完成。在化疗时，服用有针对性的物质即细胞抑制剂，其能阻止肿瘤细胞的生长，并因此杀死肿瘤细胞。已知的细胞抑制剂包括抗代谢物质、拓扑异构酶-抑制剂、烷基化活性物质和植物生物碱。虽然所有的细胞抑制剂均具有阻止肿瘤细胞生长的作用，但是基于不同的细胞抑制剂的作用原理是完全不同的。具有各种不同作用原理的细胞抑制剂的尽可能大的作用谱对于肿瘤各种不同的肿瘤疾病来说意义重大，因为每种肿瘤疾病是不同，并且需要特定的治疗方式。尽管迄今为止已知大量的细胞抑制剂，至今仍然不能治疗所有的肿瘤疾病。因此一直希望开发出一种新的细胞抑制剂。
因此本发明的任务在于获得新的配合物，该配合物是一种具有更高的抗肿瘤作用和宽的抗多种肿瘤疾病的作用谱的细胞抑制剂。
根据本发明，该任务是通过提供下述通式的配合物来解决的，
                        D2-M-T
其中
D  表示β-二酮，
M  表示金属原子，其选自Cr、Cu、Mn、Fe、Ni、Co、Zn和Mo，
T  表示具有至少一个含N-、O-或S-的基团的物质，并且
其中M与T有电子-供体-受体-相互影响的关系，并且配合物中M具有空置的配位位置。
本发明的配合物形成新的一类单晶，为具有四角形双锥几何形状的金属有机配合物。本发明配合物的金属原子位于四角形双锥体的中心。这二个具有二齿形β-二酮基配体D分别用两个形成配合物的氧原子占据该四角形双锥体的四个平伏位置。该四角形双锥体的二个轴向位置中的一个被物质T占据，在此该T物质的含N-、O-或S-的基团的N-、O-或S-原子作为形成配合物的原子，并与金属原子M具有电子-供体-受体-相互影响的关系。在该四角形双锥体的另一个轴向位置上有一个空置的配位位置。本发明配合物的金属原子M上的空置的配位位置可以使之与另一分子例如与氧、氧化氮或者与在靶-细胞表面上的分子键合位等产生特定的相互作用。
结构研究表明，本发明配合物的金属原子在位置T方向上偏离其在四角形双锥体中的理想位置约2。因此金属原子M和物质T之间的电子-供体-受体-相互影响的关系呈现出双键的特征。此外，还表明，四个平伏位置中的二个在金属原子方向上略有移位，而另二个平伏位置的排列则略微偏离金属原子。
本发明配合物的β-二酮D的特征在于，其三维结构(i)能与金属原子M在平伏配合位置上形成理想的螯合物并且(ii)不会破坏金属原子M和物质T之间的电子-供体-受体-相互影响的关系。然而优选β-二酮选自乙酰丙酮和其高级烷基类似物、二苯甲酰甲烷和二乙基二硫代乙胩(Diethyldithiocarbamin)。
本发明配合物的金属原子M选自Cr、Cu、Mn、Fe、Ni、Co、Zn和Mo。此外该金属原子M的特征在于，其使配位体D和T的四角形双锥体的排列成为可能，其中金属原子的一个轴向配位位置保持空位。特别优选该金属原子M为Cu和Mn。
本发明配合物的物质T具有至少一个含N-、O-或S-的基团，该基团经N-和/或O-和/或S-原子在金属原子M的一个轴向配位位置上与M具有电子-供体-受体-相互影响的关系。在这种情况下物质T的N-、O-或S-原子作为电子供体，并给作为电子受体的金属原子M提供自由电子对。优选该物质T具有至少一个含NH2-、NH-、N-、O-或S-的基团。在本发明优选的实施方案中，物质T已经具有抗肿瘤活性，并选自2，4-二羟基-5-氟嘧啶、5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-尿嘧啶、2-[双-(2-氯乙基)-氨基]-四氢-2H-1，3，2-oxazephosphorin-2-氧化物、1，2-亚氨丙基酰胺(Leacadin)、2-羟甲基-5-羟基-γ-吡喃酮、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、4-[双-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸(美法仑(Melphalan))、2-(3-吡啶基)-哌啶、2-2’-联吡啶、2-甲基-(5-三甲基-丁基-1-il-醇-3)-吡啶、2-甲基-(3-二甲基-氨基-1-丙炔基)-吡啶和2-甲基-5-亚乙基-吡啶。
在本发明优选的实施方案中，本发明的配合物包括作为中心金属原子M的铜、作为β-二酮的乙酰丙酮或者其高级烷基类似物和选自下列的作为物质T的物质：2，4-二羟基-5-氟嘧啶、5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-尿嘧啶、2-[双-(2-氯乙基)-氨基]-四氢-2H-1，3，2-oxazephosphorin-2-氧化物、1，2-亚氨丙基酰胺、2-羟甲基-5-羟基-γ-吡喃酮、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、4-[双-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸、2-(3-吡啶基)-哌啶、2-2’-联吡啶、2-甲基-(5-三甲基-丁基-1-il-醇-3)-吡啶、2-甲基-(3-二甲基-氨基-1-丙炔基)-吡啶和2-甲基-5-亚乙基-吡啶。
在本发明优选的另一个实施方案中，本发明的配合物包括作为中心金属原子M的Mn、作为β-二酮D的乙酰丙酮或者其高级烷基类似物和选自下列的作为物质T的物质：2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、2-2’-联吡啶、2-(3-吡啶基)-哌啶、1，2-亚氨丙基酰胺和4-[双-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸。
现在已经令人惊奇地表明，本发明的配合物构成新的一类具有突出的抗肿瘤活性的细胞抑制剂。在本发明配合物的优选实施方案中物质T已经是一种抗肿瘤剂，因此可以确定本发明的配合物具有与其中包含的物质T相比明显提高的抗肿瘤活性。此外，本发明的配合物具有免疫调制和抗增殖性能以及抗血管生成素作用，并且具有与常规的抗肿瘤剂相比明显提高的水解稳定性，因此其可以在很宽的范围内用于防治肿瘤。此外，可以确定，本发明的配合物不会引起耐药性，并且在一定的条件下在癌细胞中导致编程性细胞死亡和血管生成(Angiogenese)。
在本发明的范围中，特别优选由铜或锰、乙酰丙酮和4-[双-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸(美法仑)组成的配合物(下文中称作MOC·美法仑)。已完成的试验表明，该物质大部分富集在肿瘤组织中，在膜表面上催化性氧化蛋白质受体片断，并因此防止转移过程。该物质还进一步对Thelp/Tsupr比例的调节具有免疫调制作用，并且影响特定的抗体的形成。该物质是化学稳定的，并具有长效作用。特别重要的是该物质克服了血脑屏障，并因此可以治疗脑瘤。此外不产生耐药性。对腺癌、肉瘤、白血病细胞、黑素瘤和肾细胞癌(RENCA)的研究结果表明，与美法仑相比远具有更为优越的活性。
鉴于特别优选的物质的作用机理认为其能够调节肿瘤细胞中的一氧化氮含量和Ca离子浓度。通过从肿瘤细胞中“抽掉”Ca2+离子抑制了糖酵解过程，并因此损害了其线粒体的功能。在通过MOC·美法仑的氧的活性形式重组的情况下，形成了导致在巨噬细胞(其携带NO)的帮助下破坏肿瘤细胞的条件。此外，该物质通过侵入肿瘤细胞的核中影响基因表达，并因此破坏细胞核和抑制增殖活性。最后确定，其也导致肿瘤形成双层被膜，其中内层由类脂肪的细胞组成。因此附加地抑制了肿瘤的营养供应，并且如果需要使有针对性的外科手术成为可能。
本发明配合物中另一特别优选的物质是乙酰丙酮化铜与替加氟(Tegafur)的配合物：Cu(C5H7O2)2·C8H9O3N2F-MOC·替加氟。
替加氟[5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-尿嘧啶]的明显缺陷是其药效持续时间短，该时间仅导致抑制核苷酸的合成，以及在水中的溶解性差。尽管它们的毒性低(LD50总计650mg/kg)，但是制剂对血液的形成具有显著的影响，并导致白细胞减少、血小板减少和贫血。其以高的浓度富集在脑组织中，并导致腹泻和口腔炎。在患有肾和肝病(处于晚期)时，在出血时以及在白细胞和血小板低于3·109/升时不允许使用替加氟制剂。替加氟的应用被局限于治疗小肠和大肠肿瘤、复发的胃肿瘤以及乳腺癌和卵巢癌。
分子替加氟与乙酰丙酮化铜的根据本发明的组合形成一种新的不具有上述缺陷的化合物。该金属有机配合物MOC·替加氟提供宽的抗肿瘤活性的、抗转移的和免疫调节的性能谱。其是一种具有延长的作用的水溶性物质，并且其在有机体中不产生耐药性。另一决定性的优点是该制剂MOC·替加氟的治疗剂量(剂量是5mg/kg体重)。在单独使用替加氟时其剂量仅是2.1mg。同样MOC·Leacadin(Cu/Mn(acac)2-Leacadin)也表现出在MOC·美法仑中详细描述的作用，例如“抽掉”Ca2+-离子、损害肿瘤细胞中的线粒体等。
因此本发明的另一任务涉及药物组合物，其包括至少一种本发明的配合物。该药物组合物可以包含一种本发明的配合物或者由几种本发明配合物组成的组合物作为活性成分。此外如果需要该药物组合物可以包含专业人员充分已知的、常规使用的药物学上的添加剂，例如生理上可接受的赋形剂、稀释剂和助剂。
本发明的药物组合物可以以局部、直肠、静脉内、肌肉、皮下或者透皮的给药形式存在，并且可以借助于常规的现有技术中完全已知的方法制备。优选本发明的药物组合物以片剂的形式或者作为静脉内注射液或输注液制备。
本发明的药物组合物可以用于治疗肿瘤。术语“肿瘤”，正如这里所使用的，包括每种组织体积以及细胞的局部增大，在这种情况下正常的生长调节不再起作用，并且发生了不可调节的细胞分裂。也就是说在广义上，通过水肿、急性和慢性炎症、动脉瘤扩大和有条件的发炎性器官肿大引起的局部肿大，以及在狭义上是以机体自身组织的自发性的、不同程度的失控制的、自动的和不可逆的过度生长的形式存在的组织赘生物(例如新生物、胚细胞瘤、肿瘤)，其一般伴随着特定细胞和组织功能显著的缺失。借助于本发明的药物组合物可以治疗的肿瘤疾病的实例包括肠癌、脑瘤、眼瘤、胰腺癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、卵巢瘤、子宫癌、骨瘤、胆囊和胆管癌、头-颈部肿瘤、皮肤癌、睾丸癌、肾瘤、生殖细胞瘤、肝癌、白血病、恶性淋巴瘤、神经瘤、神经质体基因组(Neuroplastom)、前列腺癌、软组织瘤、食管癌以及未知原发肿瘤情况下的癌症。
术语“肿瘤的治疗”，正如这里所采用的，包括至少一种下列特征：与肿瘤疾病有关的症状缓和、肿瘤疾病范围的减小(例如肿瘤生长的降低)、肿瘤疾病的状态稳定(例如抑制了肿瘤生长)、阻止了肿瘤疾病的进一步扩散(例如转移)、阻止了肿瘤疾病的发生或者再出现、延缓或者减慢肿瘤疾病发展(例如降低肿瘤生长)或者改善肿瘤疾病的状态(例如肿瘤变小)。
优选本发明药物组合物以这样的剂量给患有肿瘤疾病的患者施用，即该剂量足以治疗相应的肿瘤。在这种情况下，待施用的药物组合物的量取决于多种因素，例如本发明配合物的选择(特异性、活性等)、施用的种类(片剂、注射、输液等)肿瘤疾病的种类和范围以及患者的年龄、体重和一般状态，并且可以毫无困难地由肿瘤疾病领域中的专业人员在考虑上述因素下确定。然而优选本发明配合物的剂量是1μg/kg患者体重至5mg/kg患者体重，优选1μg/kg患者体重至0.5mg/kg患者体重，特别优选10μg/kg患者体重至0.1mg/kg患者体重。
本发明药物组合物可以局部、胃肠外的、静脉内、肌肉、皮下或者透皮施用。优选该药物组合物以片剂或者作为静脉注射液或输注液施用。在个别情况下，也可以有针对性地将该药物组合物注入体腔内或者经导管注入肿瘤区域的血管中或者肿瘤所在的器官中。
本发明的另一任务涉及本发明配合物的应用，其用于制备治疗肿瘤的药物组合物。
下面的实施例结合所附的附图应进一步详细说明本发明。
附图说明
附图1：在用MOC·美法仑治疗之后的患有黑素瘤B-16的黑线鼠(Black-Linie-Maus)，肿瘤重量0.3g。
附图2：患有黑素瘤B-16的黑线鼠(对照组)，肿瘤重量3.15g。
附图3：患有黑素瘤B-16的黑线鼠的DNS-电泳
       2     MOC·美法仑
       4     对照组
       1、3  参照物质
附图4：物质MOC·美法仑对肿瘤黑素瘤B-16的被膜的形成的作用(放大100倍)
       1     实质脂肪细胞
       2     类上皮细胞
       3     血管
       4     肿瘤组织
附图5：对照组中的肿瘤黑素瘤B-16(放大100倍)
       1     肌纤维囊块(Muskelfaserpakete)
       2     血管
附图6：物质MOC·美法仑对肿瘤AKATON的预防作用：在肿瘤移植之前，在静脉内注射4次MOC·美法仑之后，肿瘤的重量和体积
附图7：在物质MOC·美法仑以0.05mg/106细胞的剂量的影响下，肉瘤S-180的细胞的DNA的电泳图
       2     MOC·美法仑，温育时间40分钟
       5     MOC·美法仑，温育时间60分钟
       7     对照组
       1、3、4、6参照物
附图8：通过物质MOC·替加氟的作用在恶性的和健康的组织之间形成双层包封层
附图9：在物质MOC·替加氟的影响下在细胞中形成空腔
附图10：物质MOC·替加氟对肿瘤黑素瘤B-16的被膜的形成的作用(放大40×40)
       1     具有退化表征的类上皮细胞
       2     肌纤维的细胞
       3     肿瘤组织
附图11：物质MOC·美法仑对肿瘤黑素瘤B-16的被膜的形成的作用(放大10×10)
       1     实质脂肪细胞
       2     类上皮细胞
       3     血管
       4     肿瘤组织
附图12：对照组的动物的肿瘤黑素瘤B-16(放大10×10)
       1    肌肉的组织束
       2    血管
                          实施例
实施例1：本发明配合物的制备，以(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2为例
a)Cu(C5H7O2)2的合成
在连续搅拌下，在20.4g CuCl×2H2O于125ml水的溶液中加入25ml新蒸馏的溶解在50ml甲醇中的C5H9O2。然后，在该混合物中加入由20g乙酸钠于75ml水中的溶液。将这样获得的混合物在水浴中加热至沸点，随后冷却至室温。将所形成的Cu(C5H7O2)2从甲醇中结晶出来。在数小时完全结晶后滤出蓝色Cu(C5H7O2)2晶体，用水洗涤，并在80℃的温度和6mmHg的压力下真空干燥。
b)配合物(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2的合成
在持续搅拌下，在0.01mol于20ml溶剂中的Cu(C5H7O2)2中加入20ml 0.02mol的C13H18Cl2N2O2(4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸)。
方案1：将装有这样获得的溶液的玻璃容器用聚乙烯封口膜密封，并在黑暗的地方储存数天以便缓慢结晶。在几天之后分离出绿色的(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2晶体，并用溶剂多次清除物理性粘附的C13H18Cl2N2O2-分子。然后在空气中干燥(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2晶体。
方案2：将这样获得的溶液在旋转蒸发器中蒸发，其中在真空条件(6mm Hg)下在40℃的温度下吸滤溶剂。从玻璃烧瓶中取出着绿色的(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2晶体，用溶剂清洗并在空气中干燥。实施例2：本发明的配合物的水解稳定性，以(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2为例
I、在水或者生理盐水中的水解稳定性
在超声发生器(频率：15kH，10分钟)的帮助下，将0.6g(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2分散在100ml水或者生理盐水中。这样获得的溶液在20℃下可以稳定地保存30天，期间并未出现水解。
II、在橄榄油中的水解稳定性
在超声发生器(频率：15kH，10分钟)的帮助下，将0.6g(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2分散在100ml 100％的橄榄油中。这样获得的溶液在20℃下可以稳定地保存2年以上，未表现出水解。
III、在亚油酸和亚麻酸中的水解稳定性
在超声发生器(频率：15kH，10分钟)的帮助下，将0.1g(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2分散在100ml亚油酸或者亚麻酸中。这样获得的溶液呈浅绿色，其在空气中在20℃下可以稳定保存1年。
实施例3：本发明配合物的抗肿瘤活性
1、将10只患有腺癌的Balb-Linie-鼠以5mg/kg于0.3ml生理盐水的剂量向腹内施用Cu(acac)2M。作为对照测试另外10只未经治疗的患有相同癌症的同类鼠。在对照鼠中，肿瘤平均重量是3.60g，而在治疗的鼠中肿瘤平均重量是0.3g。在下表1中，是根据本发明经治疗的鼠的肿瘤重量和大小的结果。与对照组相比，肿瘤抑制率是91.9％。
                  表1
    鼠     肿瘤的重量g     重量的大小cm
    1     0     0
    2     0     0
    3     0.35     0.2×0.2×0.2
    4     1.13     1.4×0.7×0.6
    5     0.8     0.8×0.8×0.5
    6     0     0
    7     0     0
    8     0     0
    9     0.49     0.3×O.2×0.2
    10     死亡     -
下面的表2表示未经治疗的对照组的肿瘤重量和大小的结果。肿瘤的平均重量是3.60g。
                  表2
    鼠     肿瘤的重量g     重量的大小cm
    1     1.61     1.6×1.0×0.7
    2     1.69     2.5×2.0×0.8
    3     6.48     3.6×2.5×1.6
    4     2.93     3.0×1.0×0.7
    5     3.75     3.5×1.5×0.7
    6     2.56     3.1×1.0×1.7
    7     3.69     3.0×2.0×1.0
    8     5.22     3.0×2.5×1.0
    9     4.85     3.0×2.0×1.0
    10     3.23     2.6×1.5×1.0
2、腺癌和静脉注射(4次于生理盐水中)时的抗肿瘤活性结果列于下表3中
                                 表3
  制剂   制剂的剂量   动物的数目   肿瘤的质量g   抑制率％
  Cu(acac)2M   5mg/kg   6   0.9   80
  对照   -   6   4.4
3、腺癌时的抗肿瘤活性，其是在注射制剂之后移植的
                                       表4
  制剂   制剂的剂量   动物的数目   肿瘤的质量g   抑制率％   肿瘤的体积cm3   抑制率％
  Cu(acac)2M   5mg/kg   6   0.91   80   1.38   82.5
  对照   -   6   4.46   7.9
先后以该表中给出的剂量以生理盐水的形式静脉注射本发明的活性成分4天，每次0.3ml。之后移植患腺癌于Balb鼠。在肿瘤移植之后21天杀死所述动物，并记录肿瘤的重量和大小。在该试验的过程中，所述动物未接受其它的药物，并且保持在正常的饲料喂养。结果表明，本发明的活性成分积聚在机体中，并提供长效的活性。
4、对肉瘤C-180的抗肿瘤活性
下表5中描述了系列试验的结果，其中以给出的剂量在腹膜内以生理盐溶液的形式施用所述的活性成分。
                          表5
制剂 制剂的剂量 动物数目 肿瘤的质量g ％抑制率
Cu(acac)2M 5mg/kg 6 无肿瘤 100
美法仑 5mg/kg 10 2.4±1.1 49
对照 10 2.8
5、对白血病的活性作用
研究对白血病肿瘤品系L-1210、P-388并特别对具有耐药性的品系P-388的治疗活性。在此动物的寿命确定为60天。药物耐受的肿瘤是通过先后移植带有从经红保霉素(品系P399/ph)、安可平(P388/vcr)和顺铂(P388/cPt)治疗的鼠中取出的腹水细胞的白血病P-388获得的。
在第8、6和4代中表现出对所述制剂的耐药性。试验结果是品系P388/ph和P388/vcr提供多重耐药性的表型和基因型。
结果列于下表6、7和8中。
5a、白血病L-1210
接种物：于0.2ml生理盐水中的106细胞。鼠：BDF1，雌性19至21g。腹膜内注射该制剂。
在肿瘤移植之后，给所述动物以5mg/kg的剂量以0.3ml 10％Tween-80的溶液形式在第1至7天经腹膜内施用物质MOC·美法仑。根据动物的寿命和重量变化评价该物质的活性(表9)。观察时间为60天。
                                         表6
  制剂   一次剂量mg/kg   给药天数   实验中的动物数目   存活的动物％   重量的变化g   在实验中动物的寿命(天)
  Cu(acac)2M   5   1-7   6   100   -1.5   ＞60
  对照   5   1-7   6   0   +0.7   8.5
5b.白血病P-388
接种物：于0.2ml生理盐水中的106细胞。鼠：BDF1，雌性19-21g。
在肿瘤移植之后，给该动物以5mg/kg的剂量以0.3ml 10％Twin-80的溶液形式在第1至7天经腹内施用物质MOC·美法仑。根据动物的寿命和重量变化评价该物质的活性(表7)。
                                         表7
  制剂   一次剂量mg/kg   给药天数   实验中的动物数目   至60天还存活的动物的数目   平均寿命(天)   平均寿命的升高％   重量的变化g
  Cu(acac)2M   5   1-7   6   0   16.8   56.0   -2.5
  对照   6   0   10.8   -   +1.6
经腹内施用该制剂。Cu(acac)2M是溶解在10％Twin80中的。
                                        表8
    品系   制剂   剂量mg/kg   范围(移植后的天数)     ILS％*   存活的动物数目/该组中的动物数目
  P-388**o.S.(起始品系)   Cu(acac)2M   5   1-7     56   -
  10   1，5，9     419   5/6
  10   1.7     465   4/6
  15   1.7     447   5/6
                                       药物耐受的肿瘤
  P388/ph   Cu(acac)2M   5   1-7     189   2/6
  P388/vcr   5   1-7     516   5/6
  P388/cPt   5   1-7     193   -
*        平均百分比存活时间
          在确定ILS时，确定动物在60天的存活率的参考值
**o.S.   -起始品系，无耐药性
pH        -耐红保霉素品系
vcr       -耐安可平品系
cPt       -耐顺铂品系
耐药性的肿瘤是通过施用经红保霉素、安可平和顺铂治疗的鼠的Aszites-细胞白血病P-388而获得的。所述耐药性在第4、6和8代中发现。通过使用物质MOC·美法仑耐药性肿瘤的灵敏性降低4至5倍。
正如从表6至8获知的一样，通过具有多重药物耐受的白血病P-388获得最感兴趣的实验结果。这些对于大量抗肿瘤药寄仅有弱反应的肿瘤对于本发明的制剂是敏感的。
同样值得注意的是针对抗L-1210的作用，因为在肿瘤移植之后该实验组的所有动物均存活60天。这样的存活时间相当于它们完全治愈。
实施例4：本发明配合物的免疫调制性能，以(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2为例
根据白色的、杂种(rasselosen)鼠(平均重量：20g)的产生抗体的细胞的繁殖确定本发明配合物(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2的免疫调制性能。用于0.2ml生理盐水中的2×108羊-红细胞经腹膜施用使这些鼠免疫。在进行免疫之后半小时给这些鼠口服于0.6ml橄榄油中的0.3mg/kg(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2。在4天之后杀死这些鼠，取出脾脏，均匀地悬浮在溶剂中，并将0.5ml所述悬浮液涂抹在琼脂上的含有羊-红细胞的佩特里培养皿上。实验表明，剂量为0.3mg/kg体重的(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2提高了经免疫的动物的脾脏中的形成抗体细胞的数量。对照组(仅口服了0.6ml橄榄油)中形成抗体的细胞的数量是76000±5000，而免疫动物的形成抗体细胞的数量为158000±7000。
实施例5：本发明配合物的毒性实验，以(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2为例
以五种实验室动物在不同的实验中确定本发明配合物(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2的毒性。该实验的结果表明，剂量是5mg/kg体重的(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2没有造成外周血像的严重变化，对肾和肝功能没有病理学上的影响，并且没有引起器官和组织特别的变化。附加地该实验还表明，(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2本身在长期使用时不会产生抗药性。
实施例6：在黑素瘤B-16情况下的抗肿瘤性
实验1
将肿瘤黑素瘤B-16移植到黑线鼠(具有10×106细胞/ml的细胞悬浮液)身上后，以5mg/kg的剂量于0.3ml 10％DMSO-溶液中在第3、5和9天经腹内施用MOC·美法仑。这些动物在实验的第21天被杀死，并进行组织学、形态学研究(见表9)。
                           表9
            物质MOC·美法仑对肿瘤黑素瘤B16的作用
                       肿瘤增殖的抑制
组 剂量mg/kg 动物的数目 平均肿瘤质量/g 百分比抑制率
MOC·美法仑 5 5 - 100
对照 - 5 3.4 -
实验II
将肿瘤黑素瘤B-16移植到黑线鼠(具有10×106细胞/ml的细胞悬浮液)身上后，经腹内以0.3ml 10％DMSO-溶液的形式在第3、5和9天施用0.1mg/动物的剂量的所述物质。这些动物在实验的第16天被杀死，并进行组织学、形态学研究(表10，图1、2)。在电泳之后用分光光度法测定肿瘤细胞中的DNS浓度(表10，附图3)。
                                 表10
                  物质MOC·美法仑对肿瘤黑素瘤B’16的作用
                     肿瘤增殖的抑制，肿瘤细胞DNS的破坏
组 剂量mg/动物 动物数目 平均肿瘤质量/g 百分比抑制率 DNS mg/g 有丝分裂指数
MOC·美法仑 0.1 6 0.83 78 0.8 0.6
对照 - 6 3.22 - 4.3 4.2
实施例7：在肉瘤S-180情况下的活性
实验I
将肿瘤肉瘤S-180移植到白色杂种鼠身上后，以1mg/kg的剂量以0.3ml 10％DMSO-溶液的形式在第3、5和9天经腹内给这些动物施用MOC·美法仑。这些动物在实验的第21天被杀死，并进行组织学、形态学研究(见表11)。
                                  表11
                    物质MOC·美法仑对肿瘤肉瘤S-180的作用
                               肿瘤增殖的抑制
    组   剂量mg/kg   动物的数目   平均肿瘤质量/g   百分比抑制率
  MOC·美法仑   1   6   -   100
  对照   -   6   4.7   -
实验II
将肿瘤肉瘤S-180移植到白色杂种鼠身上后，以5mg/kg的剂量经腹内以0.3ml 10％DMSO-溶液的形式在第3、5、7和9天给这些动物施用MOC·美法仑和美法仑。这些动物在实验的第21天被杀死，并进行组织学、形态学研究(表12)。
                               表12
                物质MOC·美法仑对肿瘤肉瘤S-180的作用
                            肿瘤增殖的抑制
组 剂量mg/kg 动物的数目 平均肿瘤质量/g 百分比抑制率
MOC·美法仑 5 6 - 100
美法仑 5 10 1.4 49
对照 - 10 2.8 -
实验III
将肿瘤肉瘤S-180移植到白色杂种鼠身上后，以5mg/kg的剂量经腹内以0.3ml 10％DMSO-溶液的形式在第2、4、6、8和10天给这些动物施用MOC·美法仑和美法仑。这些动物在实验的第21天被杀死，进行组织学、形态学研究(表13)。
                              表13
               物质MOC·美法仑对肿瘤肉瘤S-180的作用
                           肿瘤增殖的抑制
组 剂量mg/kg 动物的数目 平均肿瘤质量/g 百分比抑制率
MOC·美法仑 5 10 2.0±0.7 49
美法仑 5 10 2.4±1.1 38
对照 - 20 3.9±0.5 -
实施例8：对小肠腺癌(AKATON)的作用
实验I
将肿瘤AKATON移植到白色杂种鼠身上后，以5mg/kg的剂量以0.3ml生理盐水的形式在第3、5、7和9天经腹内给这些动物施用物质MOC·美法仑。这些动物在实验的第21天被杀死，并进行组织学、形态学研究(见表14)。
                                表14
                 物质MOC·美法仑对肿瘤AKATON的作用
                     在腹内给药下肿瘤增殖的抑制
组 剂量mg/kg 动物的数目 平均肿瘤质量/g 百分比抑制率
MOC·美法仑 5 10 0.3 92
对照 - 10 3.6 -
实验II
将肿瘤AKATON移植到白色杂种鼠身上后，以5mg/kg的剂量经静脉以0.3ml生理盐水的形式在第3、5、7和9天给这些动物施用MOC美法仑。这些动物在实验的第21天被杀死，并进行组织学、形态学研究(表15)。
                               表15
                 物质MOC·美法仑对肿瘤AKATON的作用
                       静脉给药下肿瘤增殖的抑制
组 剂量mg/kg 动物的数目 平均肿瘤质量/g 百分比抑制率
MOC·美法仑 5 6 0.9 80
对照 - 6 4.4 -
实验III
研究物质MOC·美法仑对肿瘤的预防性
连续4天(1×每天)以2.5mg/kg和5mg/kg的剂量以0.3ml生理盐水的形式经静脉内给Balb-Linie-鼠施用物质MOC·美法仑。在第5天给这些动物移植肿瘤AKATON。这些动物在实验的第21天被杀死，并进行组织学和形态学研究(表16，附图6)。
                                         表16
                         物质MOC·美法仑对肿瘤AKATON的预防作用
                                     -肿瘤增殖的抑制
  组   剂量mg/kg   动物的数目   平均肿瘤质量/g   肿瘤重量的百分比抑制率     平均肿瘤体积/cm3   肿瘤体积的百分比抑制率
  MOC·美法仑   5.0   6   0.91   80     1.38   82
  MOC·美法仑   2.5   6   2.67   40     4.76   40
  对照   -   6   4.46   -     7.90   -
实施例9：在物质MOC·美法仑的作用后确定患有肉瘤S-180的鼠的细胞中的DNA浓度
将肉瘤S-180的肿瘤细胞(20×106细胞/试验)与物质MOC·美法仑(浓度是0.05mg/106细胞)在37℃下温育40或者60分钟(参见表16)。
按照MANIATIS采用苯酚-氯仿-方法测定DNA浓度(Maniatis，Frin，Saembruck Methoden der genetischen Technologie，Molekulare Klonierung，M.：MIR，1984，第479页等)。在分离DNA和RNA之后，在2.5％的琼脂糖凝胶中进行电泳(参见表16，图7)。由核糖核酸酶的用量计算DNA的量，即该数据表示精确的DNA质量。
                                    表17
             物质MOC·美法仑对肉瘤S-180的肿瘤细胞的DNA浓度的影响
  组   温育时间/分钟   剂量mg/106细胞   DNA浓度μg/g细胞   DNA浓度/对照
  MOC·美法仑   40   0.05   530   498
  MOC·美法仑   60   0.05   53   50
  对照   -   -   106   100
实施例10：配合物Cu(acac)2·替加氟的合成
配合物Cu(acac)2·替加氟是通过缓慢地从氯仿-甲醇-溶液中再结晶、用盐酸酸化获得的。
制备：将2.61g(1×10-2mol)乙酰丙酮的铜盐Cu(C5H7O2)溶解在50ml纯净的氯仿中。该溶液具呈深蓝色。将4g(2×10-2mol)替加氟(N1-(2-Furanidil)-5-氟尿嘧啶)溶解在50ml的1∶1的氯仿-甲醇-溶液中。将获得的溶液在水浴中加热至沸点，并在借助于磁力搅拌器的持续搅拌下浓缩。该溶液呈现出亮绿色。将装有该溶液的玻璃容器放置在黑暗的地方以缓慢再结晶。3至4天在溶剂完全蒸发之后将棕色-绿色残余物用氯仿纯化直至完全冲洗掉未反应的Cu(C5H7O2)2和替加氟。将留下的绿色晶体在空气中干燥。
组成和结构：配合物MOC替加氟的组成和结构根据方法EPR、NMR、电子和红外光谱进行测定。
化合物MOC·替加氟的特征
该产物是多晶形的金属有机配合物，呈绿色。化学计算量的比例Cu(C5H7O2)2∶替加氟为1∶1。该配合物Cu(acac)2·替加氟的分子量是461.2g/mol，该配合物可以很好地溶解在水中、生理性溶液中、甲醇、乙醇、DMSO和Twin 80中。该化合物在乙醚和氯仿中是不溶解的。该晶体的熔化温度是127℃。该化合物在空气中可以稳定地保存5年以上。MOC·替加氟的光谱学参数
UV-光谱(溶液∶甲醇-氯仿，比例1∶3)：
UV-VIS-光谱：-UV-范围：在36200cm-1(276nm)下强度线
         -VIS-范围：在λ＝12345cm-1(810nm)下 d x 2 · y 2 → d xy
         的特征性过渡
ESR-光谱：在室温和77°K下比例是1∶3的甲醇-氯仿-溶液：
          g‖＝2.301，g⊥＝2.05，g0＝2.146
          A‖＝160·10-4cm-1，A⊥＝14·10-4cm-1，A0＝52·10-4cm-1
在氘代的甲醇-氯仿(1∶3)中的NMR-光谱：在表中给出了在配合物MOC·替加氟和用于纯替加氟的NMR光谱中质子的化学位移的值(a、b、c、d、f相应的质子位置)。
MOC·替加氟：
物质替加氟和MOC·替加氟的质子化学位移值
                                    表18
物质     a     b     c     g     f
替加氟     7.8     5.8     3.7；4.1     2.0     -
MOC·替加氟     7.82     5.86     4.15     1.9     11.73
实施例11：MOC·替加氟的抗肿瘤作用
实验I
将肿瘤AKATON(小肠腺癌)移植后48小时，给Balb-Linie-鼠以5mg/kg的剂量以0.3ml生理盐水的形式经腹内施用物质MOC替加氟。这在第3、5、7和9天进行。这些动物在实验的第21天被杀死。
                               表19
      物质MOC·替加氟和替加氟对肿瘤AKATON的影响(该物质施用四次)
剂量(mg/kg) 动物的数目 肿瘤重量(g) 百分比抑制率*
MOC·替加氟 5 10 0.61 86
替加氟 250 10 1.95 54.5
肿瘤对照 - 10 4.4 -
*与对照组相比
实验II
将肿瘤AKATON移植后48小时，给Balb-Linie-鼠以0.3ml生理盐水的形式静脉注射物质MOC·替加氟。这在第3、5、7和9天进行。这些动物在实验的第21天被杀死。
                                  表20
 在静脉注射时物质MOC·替加氟和替加氟对肿瘤AKATON的影响(该物质施用四次)
剂量(mg/kg) 动物的数目 肿瘤重量(g) 百分比抑制率*
MOC·替加氟 5 10 0.86 80
替加氟 250 10 2.1 51
肿瘤对照 - 10 4.3 -
*与对照组相比
实验III
将肿瘤肉瘤-180移植后48小时，给Balb-Linie-鼠以0.3ml生理盐水的形式经腹内施用物质MOC·替加氟。这在第3、5和9天进行。这些动物在实验的第21天被杀死。
                              表21
       物质MOC·替加氟和替加氟对肿瘤肉瘤-180的影响(该物质施用三次)
剂量(mg/kg) 动物的数目 肿瘤重量(g) 百分比抑制率*
MOC·替加氟 3 6 0.43 89
MOC·替加氟 5 6 0.195 95
替加氟 250 10 3.1 20.5
肿瘤对照 - 6 3.9 -
*与对照组相比
实施例11：研究肿瘤移植之后MOC·替加氟对AKATON-肿瘤增殖的影响
经静脉连续注射该制剂(于0.3ml生理性溶液中)4天(表20)。然后移植肿瘤AKATON。
                                    表22
                   在研究AKATON时MOC·替加氟多肿瘤增殖的影响
剂量(mg/kg) 动物的数目 肿瘤肿瘤(g) 肿瘤重量的百分比抑制率 肿瘤的大小(cm3) 肿瘤体积的百分比抑制率
MOC·替加氟 5 6 2.20 50* 3.06 61.3*
对照 - 6 4.46 - 7.90 -
*与对照组相比
实施例12：通过MOC·替加氟的作用患有肉瘤-180的素的肿瘤组织的结构形态的变化
将重量是20-22g的肿瘤肉瘤-180移植给性成熟的杂种鼠。在肿瘤肉瘤-180移植之后48小时给这些鼠以5mg/kg的剂量仅腹内以0.9％NaCl溶液的形式施用物质MOC·替加氟。这种给药方式在第3、5和9天进行。
第21天时通过断头术使这些鼠死亡，并且取出肿瘤组织进行组织学研究。暂时性地确定MOC·替加氟的抗肿瘤活性。在该研究中肿瘤增殖的百分比抑制率为96.4％。
获得了MOC替加氟的动物的组织学肿瘤切片的形态学结构与对照组中的动物的肿瘤不同。首先在健康的组织和肿瘤组织之间形成与胶囊可比的双层壳囊。其外面是由肌纤维组成的，在内部可以辨认出带膜的细胞。这些细胞大部分是没有内容物的(图8)。其次可辨认出大量的尺寸不同的与液泡可比的空腔(图9)。
在经MOC治疗的动物的肿瘤细胞中观察到高度分化的细胞和坏死的及后坏死的区域，以及包含大量细胞的血管。这些肿瘤细胞大部分是圆状的带有小核(1或2个核)并且含有小核状的、少连接的、发散分布的染色质。少量的大的母细胞看起来像圆的。包围着大核的细胞质分布是不均匀的。大量的缠绕着的染色质浓集在核的周边。多核细胞的数目暗示出细胞分裂被破坏。在母细胞转化的细胞中观察到染色质的过早凝聚。
在试验中，确定获得制剂MOC·替加氟的动物的肿瘤组织的活性和对照组中的未经治疗的动物的肿瘤组织活性。计算有丝分裂数量和有丝分裂指数。在试验组中有丝分裂的平均量是2.55％，在对照动物组中是11.2％。在该动物组中的有丝分裂指数是0.9和4.75。在试验中，在显微镜下观察到病理性有丝分裂中期和后期的数量增多。
概括地由此可以得出制剂MOC替加氟在肿瘤组织中产生大的破坏性的改变。
实施例13：MOC-美法仑和MOC-替加氟对肿瘤黑素瘤B-16的影响
在黑线鼠的情况下，在移植肿瘤黑素瘤B-16之后48小时以3mg/kg体重的剂量经腹内施用物质MOC·美法仑和MOC·替加氟(随后在第3、5和9天)。考虑到MOC·美法仑的水溶解性差，将其溶解在10％DMSO溶液(补充了O.15molNaCl)中。将MOC·替加氟以生理溶液的形式施用。给对照组的动物同样也施用这些溶液(无制剂)。在第16天通过断头术使这些鼠死亡，取出肿瘤组织进行组织学研究，并且对这些肿瘤进行抗肿瘤活性研究(表23)。采用10％福尔马林固定该肿瘤，然后进行石蜡包埋法。将5μm的切片厚度用苏木紫-曙红染色。采用LeicaGalen-显微镜进行显微检验。
这些化合物的试验结果(列于表23中)表明高的抗肿瘤活性。
                                 表23
动物的数目 剂量mg/kg 肿瘤重量g 百分比抑制率* MI(有丝分裂指数)
MOC·替加氟 5 5.0 1.13 65.66 0.86
MOC·美法仑 5 5 0.74 77.71 0.64
对照 5 3.22 4.22
*与对照组相比
在对肿瘤的作用方面，这些物质在对数增殖阶段不仅对肿瘤的尺寸和重量产生作用，而且它们还抑制肿瘤细胞的分裂过程和生命力。
在获得了物质MOC·美法仑和MOC·替加氟的动物组，观察到对动物增殖的抑制，而且有丝分裂细胞的数量也非常少(表21)。
从形态学上明显地看出这些化合物的作用的特别。在动物肿瘤(已经获得MOC·替加氟的动物(附图10))的显微检验中观察到包囊的形成。在该包囊的内部可以辨认出不同的细胞类型：一方面是退化的类上皮细胞和另一方面是肌细胞。此外可以分辨出肿瘤组织。在肿瘤组织中，观察到大量的坏死区域。肿瘤细胞是高度分化的，具有不同的细胞核。染色质大部分是大核的、少连接的，也可以看到具有许多染色质的细胞。可分裂的细胞的数量少(MI为0.86)。
形态结构的另一幅图是在获得了MOC·美法仑的动物的肿瘤组织中观察到的(附图11)。在这种情况下包囊的上层明显更大、类别更相近并且由实质细胞组成。可以在肿瘤组织的外边界上看到同类的细胞。在肿瘤的中心观察到蜂蜡状片断和条纹。也可以看到在细胞间的接触被破坏。肿瘤细胞大多含有较少量的细胞质，核发生变形，并包含颗粒染色质。可分裂细胞的数量少。可以看出少量的具有较大转化的核。在肿瘤组织中也存在小泡结构，其是由抗型(antitypischen)的成黑素细胞瘤-类上皮型构成的。
在对照组的动物肿瘤中未形成包囊(附图12)。外层由肿瘤组织中大量存在的肌束组成。大部分活性的可分裂肿瘤细胞绝大多数表现出正常的有丝分裂过程。核是大的并且包含不同种类的染色质。很少碰到小的坏死细胞。
三组动物的形态图的对比分析可以推断出，本发明的配合物对肿瘤组织具有有针对性的作用。尽管在形态结构上不同，但是制剂对肿瘤退化的作用趋势在下列方面是相同的：形成包囊、染色质显著退化、组织分裂、增殖的细胞活性降低。
实施例14：对细胞培养的作用
研究本发明物质MOC·美法仑和MOC·替加氟对在肿瘤细胞培养(KML)上的增殖活性、形态和蛋白质合成的作用。对从品系黑素瘤-16中挑出的鼠进行该研究。将80000细胞/ml分配在3ml加入胚胎小牛血清、200μ/mol谷氨酰胺和抗生素的DMEM中。在37℃下培养细胞24小时(对数细胞-生长-阶段)之后以10和100μg/ml的浓度加入MOC-物质。在温育24小时之后测定存活的细胞数。同时准备形态分析用的细胞的固定制剂。
浓度是100μg/ml的这二种MOC-物质均抑制了肿瘤生长(表24)并进一步使肿瘤细胞坏死。
                     表24
  研究MOC·美法仑和MOC·替加氟对细胞增殖的抑制
    剂量(μg/ml)   生长细胞的抑制*(％)
MOC·替加氟     10010   10032
MOC·美法仑     10010   9530
*与对照肿瘤相比
形态分析表明，在10μg/ml MOC·替加氟的剂量下，造成增色性(Hyperchromie)和核固缩细胞的积聚。MOC·美法仑导致通过类似于液泡的细胞质形成细胞。
借助于通过并入氨基酸的放射性前体(积聚混合物3H-氨基酸)的抑制阶段测定物质对蛋白质合成的影响。对此选择存在于“log-阶段”中的1百万细胞。在10ml烧瓶中加入剂量是50μg/ml的配合物和活性为10mCi/ml的氨基酸。温育24小时之后，从培养基中洗涤出细胞，并进行裂解(分解)。通过细胞计数器测定蛋白质的放射性(表25)。
                      表25
    MOC·替加氟和MOC·美法仑对蛋白质合成的作用
  剂量μg/ml   氨基酸并入的抑制率(％)
  MOC·替加氟   50   77
  MOC·美法仑   50   59
*与对照组(肿瘤细胞培养)相比
在试验组中，与细胞对照组的相比确定细胞中蛋白质合成的降低。正如由表25获知的一样，MOC·替加氟特别地抑制了蛋白质的生物合成。
MOC-物质对肿瘤细胞(黑素瘤B-16)培养的作用导致形态结构改变、增殖活性降低并且抑制了蛋白质合成。这点可以由首先通过配合物对鼠的肿瘤B-16的作用获得的试验结果证实。
实施例15：MOC·制剂在机体组织中贮积的药物动力学
肿瘤化疗法要求抗癌症制剂的选择性作用。将制剂在肿瘤组织中的贮积能力作为选择性。为了进行测定，采用特殊标记的3H-Cu(acac)2与替加氟合成。借助于伴随物质的色谱法仔细地纯化所述经标记的制剂。3H-Cu(acac)2Ft总的放射性是0.16微单位。
在移植了AKATON(小肠癌)的鼠上研究经标示的配合物在器官和组织中的分布和贮积。在肿瘤移植之后第13天以每分钟1200000脉冲的剂量施用该制剂。鼠分为三组，每组5只。在施用制剂之后第30、60和180分钟处死这些动物，并且根据放射性脉冲和β-计数器对器官进行试验(β-闪烁扫描器)。结果描述在表26中。
                        表26
在试验鼠中3H-Cu(acac)2.替加氟在器官和组织中的贮积过程(脉冲数
                       /分钟)
器官 30分钟 60分钟 180分钟
大脑 600 1200 500
心脏 痕量 痕量 -
肺 2300 2800 3000
肝脏 1700 3550 4000
肾脏 痕量 痕量 1200
小肠 痕量 痕量 3200
脾脏 1400 1200 1900
血液 3300 4700 1200
肿瘤 1200 1800 12000
在肿瘤中观察到最大的制剂贮积量，这表示有针对性地在机体中输送。

Claims (10)

1、下述通式的配合物，
                       D2-M-T
其中
D表示β-二酮，
M表示金属原子，其选自Cr、Cu、Mn、Fe、Ni、Co、Zn和Mo，
T表示具有至少一个含N-、O-或S-的基团的物质，并且
其中M与T有电子-供体-受体-相互影响的关系，并且配合物中M具有空置的配位位置。
2、权利要求1的配合物，其特征在于，D选自乙酰丙酮和其高级烷基类似物、二苯甲酰甲烷和二乙基二硫代乙胩。
3、权利要求1或2的配合物，其特征在于，T是具有至少一个含NH2-、NH-、N-、O-或S-基团的物质。
4、权利要求1至3之一的配合物，其特征在于，T是选自2，4-二羟基-5-氟嘧啶、5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-尿嘧啶(替加氟)、2-[双-(2-氯乙基)-氨基]-四氢-2H-1，3，2-oxazephosphorin-2-氧化物、1，2-亚氨丙基酰胺、2-羟甲基-5-羟基-γ-吡喃酮、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、4-[双-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸、2-(3-吡啶基)-哌啶、2-2’-联吡啶、2-甲基-(5-三甲基-丁基-1-il-醇-3)-吡啶、2-甲基-(3-二甲基-氨基-1-丙炔基)-吡啶和2-甲基-5-亚乙基-吡啶的物质。
5、权利要求1至4之一的配合物，其特征在于，D是乙酰丙酮，M是Cu和T是选自2，4-二羟基-5-氟嘧啶、5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-尿嘧啶(替加氟)、2-[双-(2-氯乙基)-氨基]-四氢-2H-1，3，2-oxazephosphorin-2-氧化物、1，2-亚氨丙基酰胺、2-羟甲基-5-羟基-γ-吡喃酮、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、4-[双-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸、2-(3-吡啶基)-哌啶、2-2’-联吡啶、2-甲基-(5-三甲基-丁基-1-il-醇-3)-吡啶、2-甲基-(3-二甲基-氨基-1-丙炔基)-吡啶和2-甲基-5-亚乙基-吡啶的物质。
6、权利要求1至4之一的配合物，其特征在于，D是乙酰丙酮，M是Mn以及T是选自2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、2-2’-联吡啶、2-(3-吡啶基)-哌啶、1，2-亚氨丙基酰胺和4-[双-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸的物质。
7、权利要求1至6之一的配合物，其特征在于，具有抗肿瘤活性。
8、包含至少一种权利要求1至7之一项的配合物的药物组合物。
9、权利要求8的药物组合物用于治疗肿瘤。
10、权利要求1至7之一项的配合物的应用，其用于制备治疗肿瘤的药物组合物。
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