ES2272755T3 - Agente antitumoral organometalico. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una composición farmacéutica, conteniendo al menos un complejo de la fórmula general D2 -M -T, en la cual D representa una beta-dicetona M representa un átomo de metal seleccionado del grupo consistente en Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn y Mo, T representa una sustancia con al menos un grupo conteniendo N, O o S y donde M entra en una interacción donador-aceptador de electrones con T, y M presenta en el complejo un punto libre de coordinación para preparar un fármaco antitumoral.
Description
Agente antitumoral organometálico.
La presente invención se refiere a la
utilización de una composición farmacéutica conteniendo al menos un
complejo de la fórmula general
D_{2} - M -
T,
en la
cual
D representa una
\beta-dicetona, M un átomo de metal, seleccionado
del grupo consistente en Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn y Mo, y T
representa una sustancia con al menos un grupo conteniendo N, O o
S, en la cual M entra en interacción
donador-aceptador de electrones con T y M presenta
en el complejo un punto de coordinación libre, para la preparación
de un agente antitumoral.
En Alemania enferman anualmente 300.000 personas
de cáncer y aproximadamente uno de cada cinco alemanes muere de una
enfermedad tumoral, cifra que indudablemente aumentará en los
próximos años. Aproximadamente el 55% de todos los pacientes de
cáncer se diagnostican con una enfermedad tumoral localmente
limitada, mientras que en el restante 45% existe un tumor ya
avanzado con metástasis. Muchas enfermedades de cáncer pueden
curarse sin embargo con un diagnóstico y terapia precoz.
Básicamente hay diferentes terapias para tratar el cáncer. El
objetivo principal de cada terapia de cáncer es sin embargo siempre
la destrucción máxima y eliminación de todas las células tumorales
en caso de un daño a ser posible insignificante del tejido normal
circundante del tumor.
Las enfermedades tumorales localmente limitadas
son tratadas predominantemente por terapia local, como la cirugía y
radioterapia. En la cirugía se elimina el tumor primario a ser
posible completamente mediante una operación, mientras que se matan
las células tumorales en el tumor primario con ayuda de radioterapia
por medio de una radiación apropiada. El lugar de ataque de la
radiación es el ADN que se halla en el núcleo de cada célula. La
radiación ocasiona muchos daños en el ADN que no pueden ser
reparados completamente por las enzimas propias de la célula. Como
consecuencia la célula inicia la muerte celular programada. En otros
pasos se disuelven las células dañadas y los fragmentos que surgen
entonces son descompuestos por el sistema inmunológico del
cuerpo.
Los tumores locales limitados pueden, sin
embargo, extenderse a los sistemas linfáticos y corrientes
sanguíneas. Una vez que la metástasis se ha extendido a otros
órganos corporales, ya no bastan solo las medidas de terapia local
para parar la extensión de la enfermedad tumoral. En estos casos,
el tratamiento debe abarcar todo el cuerpo, lo que puede lograrse
mediante una quimioterapia. En la quimioterapia se administran
sustancias dirigidas, es decir citostáticos que inhiben el
crecimiento de células tumorales y por consiguiente destruyen las
células tumorales. A los citostáticos conocidos pertenecen los
antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa, agentes
alquilizantes y alcaloides vegetales. Aunque todos los citostáticos
provocan una inhibición del crecimiento de las células tumorales,
los principios de acción en los que se basan los diferentes
citostáticos son completamente diferentes. Un espectro citostático a
ser posible grande con diferentes principios de acción es de un
significado decisivo para el tratamiento de las diferentes
enfermedades tumorales, puesto que cada enfermedad tumoral es
distinta y precisa un tipo de tratamiento especifico. A pesar del
gran número de citostáticos conocidos, hasta ahora aún no se pueden
tratar todas las enfermedades tumorales. Por lo tanto sigue
habiendo un interés continuo en el desarrollo de nuevos
citostáticos.
Del documento DD-WP 121 525 se
conoce la utilización de quelato de metal nitrogenado como
prooxidantes para masas de cobertura oxidativas secantes. Son
empleados sobre todo como pinturas y recubrimientos.
Tamura, Hiroshi et al (Chemistry Letters,
Chemical Society of Japan, Tokyo, Japón, Nº. 8,1997, páginas
711-712) describe el complejo de metal de sodio
trans-Dinitrobis(2,4-pentandionato)cobalto(III)
como complejo de metal antitumoral. Este complejo de cobalto es un
electrólito consistente en un catión de sodio y el anión complejo,
que es estabilizado por la interacción de la resonancia entre los
electrones de grupos NO_{2} y grupos de acetilacetonato. La
interacción con sustancias biológicas, p. ej. con ADN precisa una
considerable activación, p. ej. por luz. No se representa un efecto
selectivo sobre células tumorales.
La presente invención se basa en la tarea de
encontrar complejos de metal para el tratamiento antitumoral y
preparar con ellos citostáticos de alta eficacia antitumoral y un
amplio espectro de acción frente a un gran número de enfermedades
tumorales.
Esta tarea ha sido solucionada según la
invención por la utilización de una composición farmacéutica
conteniendo al menos un complejo de la fórmula general
D_{2} - M -
T
para la preparación de un fármaco
antitumoral, en la
cual
- D
- representa una \beta-dicetona,
- M
- eepresenta un átomo de metal, seleccionado del grupo consistente en Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn y Mo,
- T
- representa una sustancia con al menos un grupo que contiene N, O o S, y
en la cual M entra en interacción
donador-aceptador de electrones con T y M presenta
en el complejo un punto de coordinación
libre.
Los compuestos del complejo monocristalino
organometálico poseen una geometría bipiramidal. El átomo de metal
M del complejo se encuentra en el centro de la bipirámide
tetragonal. Los dos ligandos de dos dientes
\beta-dicetona D ocupan, respectivamente con sus
dos átomos de oxígeno extremos que forman un complejo, las cuatro
posiciones ecuatoriales de la bipirámide tetragonal. Una de las dos
posiciones axiales de la bipirámide tetragonal está ocupada por la
sustancia T, por lo cual el átomo N u O o S- del grupo que contiene
N u O o S de la sustancia T sirve de átomo de formación del
complejo y entra en interacción donador-aceptador de
electrones con el átomo de metal M. En la otra posición axial de la
bipirámide tetragonal se encuentra un punto de coordinación libre.
El punto de coordinación libre en el átomo de metal M del complejo
según la invención permite una interacción específica con otras
moléculas, como p. ej. con oxígeno, óxidos nítricos o un sitio de
enlace molecular sobre la superficie de células meta etc.
Se pudo mostrar en exámenes estructurales que el
átomo de metal M del complejo difiere aproximadamente 0,2
\ring{A} de su posición ideal en la bipirámide tetragonal en
dirección a la sustancia T. Por ello la interacción
aceptador-donador de electrones entre el átomo de
metal M y la sustancia T adopta el carácter de un ligamiento doble.
Además podía mostrarse que dos de las cuatro posiciones ecuatoriales
están algo desplazadas en dirección al átomo de metal, mientras que
las otras dos posiciones ecuatoriales están dispuestas algo
distanciadas del átomo de metal.
La \beta-dicetona D del
complejo se caracteriza por su estructura tridimensional (i) que
permite una formación óptima de quelato con el átomo de metal M en
sus puntos de coordinación ecuatoriales y (ii) no perturba la
interacción donador-aceptador de electrones entre
la sustancia T y el átomo de metal M. Preferiblemente la
\beta-dicetona sin embargo será seleccionada
entre el grupo consistente en acetilacetona y sus análogos
superiores de alquilo y dibenzoilmetano.
El átomo de metal M del complejo es seleccionado
entre el grupo consistente en Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn y Mo.
Además el átomo de metal M se caracteriza por el hecho de que
permite una disposición bipiramidal tetragonal de los ligandos D y
T, por lo cual permanece libre un punto de coordinación axial del
átomo de metal. Los átomos de metal M especialmente preferidos son
Cu y Mn.
La sustancia T del complejo presenta al menos un
grupo conteniendo N, O o S, que inicia por medio del átomo N u O o
S una interacción donador-aceptador de electrones
con el átomo de metal M en uno de los puntos de coordinación axiales
de M. En este caso el átomo N u O o S de la sustancia T actúa como
donador de electrones y le proporciona al átomo de metal M, como
acepador de electrones, un par de electrones libres.
Preferiblemente la sustancia T presenta al menos un grupo
conteniendo NH_{2}, NH, N, O o S. En una forma de realización
preferida de la invención la sustancia T presenta ya una eficacia
antitumoral y es seleccionado del grupo consistente en
2,4-dihidroxi-5-fluoropirimidina,
5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furil)-uracilo,
2-[bis-(2-cloroetil)-amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina-2-óxido,
amida de ácido 1,2-imidopropílico (Leacadin),
2-hidroximetil-5-hidroxi-\gamma-pirona,
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
4-[bis-(2-cloroetilo)-amino]-L-fenilalanina
(Meiphalan),
2-(3-piridil)-piperidina,
2-2'-bipiridina,
2-metil-(5-trimetil-butil-1-il-ol-3)-piridina;
2-metil-(3-dimetil-amino-1-propinil)-piridina
y
2-metil-5-etileno-piridina.
En una forma de realización preferida de la
invención, el complejo cobre como átomo de metal central M
comprende acetilacetona o un análogo de alquilo superior del mismo
como \beta-dicetona D y una sustancia seleccionada
del grupo consistente en
2,4-dihidroxi-5-fluoropirimidina,
5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furil)-uracilo,
2-[bis-(2-cloroetil)-amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-óxido,
amida de ácido 1,2-imidopropílico,
2-hidroximetil-5-hidroxi-\gamma-pirona,
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triazina,
4-[bis-(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina,
2-(3-piridil)-piperidina,
2-2'-bipiridina,
2-metil-(5-trimetil-butil-1-il-ol-3)-piridina,
2-metil-(3-dimetil-amino-1
propinil)-piridina y
2-metil-5-etileno-piridina
como sustancia T.
En otra forma de realización preferida de la
invención el complejo Mn como átomo de metal central M comprende
acetilacetona o su análogo de alquilo superior como
\beta-dicetona D y una sustancia seleccionada del
grupo consistente en 2,4,6-.trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
2-2'-bipiridina,
2-(3-piridil)-piperidina, amida de
ácido 1,2-imidopropílico y
4-[Bis-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina
como sustancia T.
Se acaba de manifestar sorprendentemente que el
complejo es adecuado para la preparación de citostáticos con una
excelente eficacia antitumoral. En el caso de que la sustancia T
fuera ya un agente antitumoral en una forma de realización
preferida, se constata que el complejo muestra una eficacia
antitumoral muy elevada en comparación con la sustancia T contenida
en el mismo. Además el complejo presenta características
inmunomoduladores y antiproliferativas así como una eficacia
anti-angiogena y posee una estabilidad hidrolitica
muy elevada con respecto a los fármacos antitumorales
convencionales, por lo cual es aplicable en amplios campos
antitumorales. Además podía constatarse que el empleo del complejo
no provoca resistencia alguna a productos farmacéuticos y bajo
determinadas condiciones es capaz de dar lugar a una apoptosis y
angiogénesis en células cancerígenas.
Especialmente se prefiere dentro del marco de la
invención el complejo de cobre o manganeso, acetilacetona y
4-[bis-(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina
(Meiphalan), en lo sucesivo denominado
MOC-Meiphalan. Los exámenes efectuados muestran que
esta sustancia se enriquece en su mayoría en el tejido tumoral,
oxida de manera catalítica fragmentos de receptores de proteína
sobre la superficie de membranas y previene con ello los procesos
metastásicos. La sustancia utilizada dispone de efectos moduladores
inmunológicos por regulación de la proporción T_{help}/T_{supr}
e influye sobre la formación de anticuerpos específicos. La
sustancia es químicamente estable y tiene un efecto prolongado.
Resulta significativo el hecho de que la sustancia supera la barrera
sanguínea-cerebral y por ello permite el
tratamiento de tumores cerebrales. Además no se produce resistencia
alguna a los productos farmacéuticos. Los exámenes realizados en
adenocarcinoma, sarcona, células de leucemia, melanoma y carcinoma
renal (RENCA) proporcionaron una eficacia muy superior en
comparación con Melphalan.
En cuanto al mecanismo de acción de esta
sustancia especialmente preferida se supone que puede regular el
contenido del monóxido de nitrógeno y las concentraciones de iones
Ca en las células tumorales. Por medio de la "aspiración" de
los iones Ca^{2+} de las células tumorales se inhibe el proceso
de glicolisis y se perjudica por ello la función de sus
mitocondrios. En la recombinación de las formas activas del oxígeno
surgen condiciones por el MOC-Melphalan, que dan
lugar a la destrucción de la células tumorales con ayuda de los
macrófagos - que están cargados con NO. Además la sustancia actúa
sobre la expresión de genes penetrando en el núcleo de las células
tumorales, destruyendo el núcleo celular e inhibiendo la actividad
de proliferación. Finalmente se constató que induce también una
formación de cápsula de doble capa del tumor, donde la capa interna
consiste en células similares a la grasa. A causa de ello se
suprime adicionalmente el suministro de nutrientes del tumor y se
permite eventualmente una intervención quirúrgica acertada.
Otra sustancia especialmente preferida de los
complejos utilizados según la invención es el complejo de
cobre-acetilacetonato con Tegafur:
\vskip1.000000\baselineskip
Cu(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}.C_{8}H_{9}O_{3}N_{2}F
- \ MOC - \
Tegafur.
\vskip1.000000\baselineskip
Las desventajas decisivas de
Tegafur[5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furil)-uracilo
son la corta acción, que sólo conduce a una opresión de la síntesis
de ácidos nucleicos y la mala hidrosolubilidad. A pesar de su baja
toxicidad (LD_{50} asciende a 650 mg/kg) el preparado exhibe un
fuerte efecto sobre la formación de sangre y provoca leucemia,
trombocitopenia y anemia. Se enriquece en altas concentraciones en
el tejido cerebral y provoca diarrea y estomatitis. El preparado
Tegafur no debe aplicarse en caso de enfermedades renales y
hepáticas (en estado terminal), en caso de hemorragias y en caso de
un contenido en leucocitos y trombocitos inferior a
3\cdot10^{9}/l. La aplicación de Tegafur se limita al
tratamiento de tumores del intestino delgado y duodeno, en recidivas
de tumores de estómago, así como en tumores de mama y carcinoma de
ovarios.
La combinación de la molécula Tegafur con la
molécula de cobre acetilacetonato da lugar a un compuesto químico
que no presenta estas numerosas desventajas. El complejo
organometálico MOC-Tegafur dispone de un amplio
espectro de características de acción antitumoral, antimetastásico
e inmunorregulador. Es una sustancia hidrosoluble con efecto
prolongador y no provoca resistencia alguna a fármacos en el
organismo. Otra ventaja decisiva es la dosificación terapéutica del
preparado MOC-Tegafur (dosificación de 5 mg/kg de
peso corporal). Con Tegafur exclusivamente ésta es solamente de 2,1
mg. También MOC-Leacadin
(Cu/Mn(acac)_{2}-Leacadin) muestra
los efectos con MOC-Melphalan descritos con más
detalle como "aspiración" de los iones Ca^{2+}, destrucción
de los mitocondrios en células tumorales etc.
La presente invención se refiere por
consiguiente la utilización de una composición farmacéutica,
comprendiendo al menos un complejo para la fabricación de un agente
antitumoral. La composición farmacéutica puede contener un complejo
único o una combinación de varios complejos como agente activador.
Además la composición farmacéutica puede contener en su caso
aditivos farmacéuticos convencionales suficientemente conocidos
para el experto, utilizados p. ej. como vehículos fisiológicamente
tolerables, diluentes y agentes auxiliares.
La composición farmacéutica puede existir en una
forma administrable por vía tópica, parenteral, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o transdérmica y puede prepararse con
ayuda de procedimientos convencionales bien conocidos en el estado
de la técnica. Preferiblemente la composición farmacéutica se
prepara en forma de tabletas o como inyección o infusión
intravenosa.
La composición farmacéutica es utilizada para el
tratamiento de tumores. La denominación "tumor", según se
emplea aquí, se refiere a cualquier aumento local del volumen
tisular así como células en las que ya no funciona la regulación del
crecimiento normal y se produce la división celular descontrolada.
Es decir, en el sentido más amplio, cualquier hinchazón localizada
por edema, inflamación aguda y crónica, aumento aneurismático y
tumefacción de un órgano a causa de una inflamación, así como en el
sentido más estricto, una renovación tisular (p. ej. tumor,
blastoma, neoplasia) en forma de crecimiento excesivo espontáneo,
desinhibido en varios grados, autónomo e irreversible del tejido
propio del cuerpo, que está unido generalmente a una pérdida
diferentemente pronunciada de funciones celulares y tisulares
específicas. Ejemplos de enfermedades tumorales que pueden ser
tratadas con ayuda de la composición farmacéutica, abarcan el
cáncer intestinal, tumor cerebral, tumor ocular, carcinoma
pancreático, carcinoma de vejiga urinaria, cáncer pulmonar, cáncer
de mama, tumor ovárico, cáncer de útero, tumor óseo, carcinoma de
vesícula y del conducto biliar, tumor de cabeza y cuello, carcinoma
epidermoide, cáncer de testículos, tumor renal, tumor de células
germinales, cáncer hepático, leucemia, linfoma maligno, tumor de
nervios, neuroplastoma, cáncer de próstata, tumor de partes
blandas, cáncer de esófago así como carcinomas donde se desconoce
el tumor
primario.
primario.
La denominación "tratamiento de tumores",
según se emplea aquí, se refiere a al menos una de las siguientes
características: alivio de los síntomas inherentes a la enfermedad
tumoral, reducción de la extensión de la enfermedad tumoral (p. ej.
reducción del crecimiento tumoral), estabilización del estado de la
enfermedad tumoral (p. ej. inhibición del crecimiento tumoral),
impedimento de mayor distensión de la enfermedad tumoral (p. ej.
una metastasización), impedimento de la presencia o reaparición de
una enfermedad tumoral, moderación o retardo del desarrollo de la
enfermedad tumoral (p. ej. reducción del crecimiento tumoral) o
mejora del estado de la enfermedad tumoral (p. ej. disminución del
tumor).
Preferiblemente la composición farmacéutica se
administra a un paciente con una enfermedad tumoral, en una
cantidad que es suficiente para lograr un tratamiento del tumor
correspondiente. La dosis a administrar de la composición
farmacéutica depende en este caso de diferentes factores, como p.
ej. la elección del complejo (especificidad, eficacia, etc.), del
tipo de administración (tableta, inyección, infusión, etc.), del
tipo y de la extensión de la enfermedad tumoral y de la edad, del
peso y estado general del paciente y puede ser determinado sin más
por un experto en el campo de la enfermedad tumoral tomando en
consideración los factores arriba citados. No obstante los complejos
son preferiblemente administrados en el orden de 1 \mug/kg de
peso corporal del paciente hasta 5 mg/kg de peso corporal del
paciente, preferiblemente de 1 \mug/kg de peso corporal del
paciente hasta 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente y
especialmente preferido de 10 \mug/kg de peso corporal del
paciente hasta 0,1 mg/kg de peso corporal del
paciente.
paciente.
La administración de la composición farmacéutica
se efectúa de manera tópica, parenteral, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o transdérmica. Preferiblemente se
administra la composición farmacéutica en forma de pastillas o como
inyección intravenosa o infusión. En casos individuales puede
realizarse también una inyección apropiada de la composición
farmacéutica en cavidades corporales o a través de un catéter en el
vaso sanguíneo de la región tumoral o del órgano, en el cual está el
tumor.
Otro objeto de la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
D_{2} - M -
T
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual D es acetilacetona, M es
Cu y T es una sustancia seleccionada del grupo consistente en
2,4-dihidroxi-5-fluoro-pirimidina,
5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furil)-uracilo
(Tegafur),
2-[bis-(2-cloroetil)-amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina-2-óxido,
amida de ácido 1,2-imidopropílico,
2-hidroximetil-5-hidroxi-\gamma-pirona,
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
4-[bis(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina,
2-(3-piridil)-piperidina,
2-2'-bipiridina,
2-metil-(5-trimetil-butil-1-il-ol-3)-piridina,
2-metil-(3-dimetilamino-1-propinil)-piridina
y
2-metil-5-etileno-piri-
dina.
dina.
Además se refiere a una composición farmacéutica
de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
D_{2} - M -
T
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual D es acetilacetona, M es
Mn y T es una sustancia seleccionada del grupo consistente en
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
2-2'-bipiridina,
2-(3-piridil)-piperidina, amida de
ácido 1,2-imidopropílico y
4-[bis-(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina.
Los siguientes ejemplos están destinados
explicar la invención con más detalle y en combinación con las
ilustraciones del dibujo adjunto.
En los dibujos representan:
Figura 1: Ratón de línea Black con melanoma
B-16 después del tratamiento con
MOC-Melphalan, peso del tumor 0,3 g
Figura 2: Ratón de línea Black con melanoma
B-16, grupo de control, peso del tumor 3,15 g
Figura 3: Electroforesis DNS de ratones de línea
Black con melanoma B-16
- 2 MOC\cdotMelphalan
- 4 Grupo de control
- 1,3 Sustancias de referencia
Figura 4: El efecto de la sustancia
MOC\cdotMelphalan sobre la formación de la cápsula del tumor
melanoma 8-16 (ampliado 100 veces)
- 1 Células grasas del parénquima
- 2 células similares a las epiteliales
- 3 vaso
- 4 Tejido tumoral
Figura 5: El tumor melanoma B-16
en el grupo de control (ampliado 100 veces)
- 1 Paquetes de fibra muscular
- 2 Vaso
Figura 6: muestra el efecto preventivo de la
sustancia MOC\cdotMelphalan sobre el tumor AKATON: masa y volumen
tumoral tras 4 aplicaciones intravenosas de MOC\cdotMelphalan
antes de una implantación de un tumor
Figura 7: muestra un electroferograma del ADN de
células del sarcoma S-180 bajo la influencia de la
sustancia MOC\cdotMelphalan en una dosificación de 0,05
mg/10^{6} células
- 2 MOC\cdotMelphalan, tiempo de incubación 40 minutos
- 5 MOC\cdotMelphalan, tiempo de incubación 60 minutos
- 7 Grupo de control
- 1, 3, 4, 6 Sustancias de referencia
Figura 8: La formación de la envoltura de doble
capa entre el tejido maligno y sano por el efecto de la sustancia
Tegafur
Figura 9: La formación de cavidades en las
células bajo la influencia de la sustancia Tegafur
Figura 10: El efecto de la sustancia Tegafur
sobre la formación de la cápsula del tumor melanoma
B-16 (ampliación 40 x 40):
- 1 Células similares a las epiteliales con signo de degradación
- 2 Células de las fibras musculares
- 3 Tejido tumoral
Figura 11: El efecto de la sustancia MOC
Melphalan sobre la formación de la cápsula del tumor melanoma
B-16 (ampliación: 10 X 10):
- 1 Células grasas del parénquima
- 2 Células similares a las epiteliales
- 3 Vaso
- 4 Tejido tumoral
Figura 12: El tumor melanoma
B-16 en animales del grupo de control (ampliación
10 x 10)
- 1 Grupo tisular de los músculos
- 2 Vasos
Ejemplo
1
A una solución de 20,4 g de CuCl x 2H_{2}O en
125 ml de agua se añadieron 25 ml de C_{5}H_{9}O_{2} recién
destilado, disuelto en 50 ml de metanol, bajo agitación continua.
Entonces se añadió una solución de 20 g de acetato de sodio en 75 ml
de agua a esta mezcla. Se recalentó la mezcla obtenida de esta
manera en un baño de agua hasta la ebullición y después se enfrió a
temperatura ambiente. El
Cu(C_{5}H_{7}O_{2})_{2} formado fue
cristalizado a partir de metanol. Unas horas después de la
cristalización completa se filtraron los cristales azules de
Cu(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}, se lavaron con agua y
se secaron al vacío a una temperatura de 80ºC y una presión de 6 mm
Hg.
A 0,01 Mol Cu
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2} en 20 ml de disolvente se
añadieron bajo agitación continua 20 ml de una solución de 0,02 mol
a partir de C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
4-[bis(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina).
Variante 1: Se cerró el recipiente de cristal
con la solución obtenida de esta manera herméticamente con un tapón
de polietileno y se almacenó durante unos días para la
cristalización lenta en un lugar oscuro. Pasados unos días se
separaron los cristales verdes de
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
y se limpiaron varias veces con un solvente de moléculas
físicamente adherentes de C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}.
Luego se secaron los cristales de
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
al aire.
Variante 2: Se evaporó solución obtenida de esta
manera dentro de un evaporador giratorio, con lo cual el solvente
fue aspirado bajo condiciones de vacío (6 mm Hg) a una temperatura
de 40ºC. Los cristales coloreados en verde
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
fueron retirados del pistón de cristal, limpiados con solvente y
secados al aire.
Ejemplo
2
Se dispersaron 0,6 g de
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
con ayuda de un generador de ultrasonido (frecuencia: 15 kH, 10
minutos) en 100 ml de agua o suero fisiológico. La solución
obtenida de esta manera fue estable durante un periodo de 30 días a
20ºC y no mostró en este período hidrólisis alguna.
Se dispersaron 0,6 g
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
con ayuda de un generador de ultrasonido (frecuencia: 15 kH, 10
minutos) en 100 ml de aceite de oliva al 100%. La solución obtenida
de esta manera fue estable durante un período de más de 2 años a
20ºC y no manifestó hidrólisis alguna.
Se dispersaron 0,1 g
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
con ayuda de un generador de ultrasonido (frecuencia: 15 kH, 10
minutos) en 100 ml de ácido linoleico o ácido linolénico. La
solución obtenida de esta manera presentó un color verde claro y fue
estable al aire a 20ºC durante un período de 1 año.
Ejemplo
3
1) A 10 ratones de la línea Balb, los cuales
tenían un adenocarcinoma, se administró
Cu(acac)_{2}M por vía intraabdominal en una dosis de
5 mg/kg en 0,3 ml de suero fisiológico. Para el control se
destinaron otros 10 ratones del mismo tipo con el mismo tumor sin
tratamiento. En los ratones experimentales se constató un peso de
tumor medio de 3,60 g, en los ratones tratados el peso medio del
tumor ascendía a 0,3 g. En la siguiente tabla 1 se indican los
resultados en los ratones tratados según la invención con
indicación del peso y tamaño del tumor. En comparación con la serie
de control se obtiene una inhibición del 91,9% del tumor.
La siguiente tabla 2 muestra los resultados de
la serie de control de ratones no tratados igualmente con
indicación del peso y tamaño del tumor. El peso medio del tumor
ascendía a 3,60 g.
La siguiente tabla 3 muestra los resultados.
El agente según la invención fue administrado
por vía intravenosa en suero fisiológico por cada 0,3 ml en la
dosificación indicada en la tabla durante 4 días seguidos. Luego se
implantó el adenocarcinoma a los ratones Balb. 21 días después del
transplante del tumor se mataron los animales y se registró el peso
y tamaño del tumor. En el curso del ensayo, los animales no
recibieron otros fármacos y se mantuvieron con la ración de pienso
normal. Los resultados muestran que el agente activador según la
invención se puede acumular en el organismo y dispone de un efecto
prolongado.
En la siguiente tabla 5 se representan los
resultados de las series de experimentación, en las que se
administra el agente activador indicado por vía intraperitonal en
suero fisiológico en la dosificación indicada.
Se analizó la eficacia terapéutica en cepas
tumorales de leucemia L-1210, P-388
y especialmente en cepas P-388 sobre la resistencia
a medicamentos. La vida de los animales se fijó en este caso en 60
días. Los tumores resistentes a medicamentos se obtuvieron por
transplantes sucesivos de leucemia P-388 con células
ascíticas, que fueron tomadas de ratones, que fueron tratados con
rubomicina (cepa P388/ph), vinkristina (P388/vcr) y zisplastina
(P388/cPt).
La resistencia respecto a los citados preparados
se manifestó en la octava, sexta y cuarta generación. Los exámenes
dieron que las cepas P388/ph y P388/vcr disponían de un fenotipo y
un genotipo con resistencia a medicamentos multifactorial.
Las sucesivas tablas 6,7 y 8 muestran los
resultados,
Inóculo: 10^{6} células en 0,2 ml de suero
fisiológico. Ratones: BDF_{1}, hembra 19-21 g.
Los preparados fueron administrados por vía intraabdominal.
Tras el transplante del tumor se administró a
los animales la sustancia MOC-Mclphalan por vía
intraabdominal en una dosificación de 5 mg/kg en 0,3 ml de una
solución Twin-80 de 10% 80 en los días 1 a 7. El
efecto de la sustancia se calificó por medio de la vida y la
variación del peso de los animales (tabla 9). El tiempo de
observación era de 60 días.
Inóculo: 10^{6} células en 0,2 ml de suero
fisiológico. Ratones: BDF_{1}. Hembra 19-21 g
Después del transplante del tumor se administró
a los animales la sustancia MOC-Mclphalan por vía
intraabdominal en un dosificación de 5 mg/kg en 0,3 ml de solución
doble 80 al 10% durante los días 1 a 7. El efecto de la sustancia se
calificó por la vida y la variación del peso de los animales (tabla
7).
Los preparados fueron administrados por vía
intraabdominal. Se disolvió Cu(acac)_{2}M en 10% de
Twin-80.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los tumores resistentes a fármacos se obtuvieron
por administración de células ascíticas de la leucemia
P-388, provenientes de ratones que fueron tratados
con rubomicina, vincristina y cisplatina. La resistencia se
encontró en la 4ª, 6ª y 8ª generación. La sensibilidad de los
tumores resistentes bajó 4 a 5 veces por aplicación de la sustancia
MOC-Melphalan.
Según se puede deducir de las tablas 6 a 8 se
lograron los resultados más interesantes en leucemia
P-388 con resistencia a medicamentos multifactorial.
Los tumores que reaccionan a numerosos agentes antitumorales eran
sensibles frente al preparado según la invención.
Igualmente considerable es el efecto frente a
L-1210, puesto que todos los animales del grupo de
experimentación sobrevivieron 60 días después del transplante del
tumor. Dicha supervivencia corresponde a su curación completa.
Ejemplo
4
Se determinaron las características
inmunomodulatorias del complejo según la invención
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}
N_{2}O_{2} por el aumento de las células que forman anticuerpos de ratones blancos sin raza (peso intermedio: 20 g). Los ratones fueron inmunizados por vía intraperitoneal con 2 x 10^{8} eritrocitos de oveja en 0,2 ml de suero fisiológico. Media hora después de la inmunización los ratones recibieron 0,3 mg/kg de (C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} en 0,6 ml de aceite de oliva por vía peroral. Pasados 4 días se mataron los animales, se extrajo el bazo, se suspendió en solvente homogéneo y se extendieron 0,5 ml de la suspensión sobre una cubeta Petri con eritrocitos de oveja sobre un Agar. Los experimentos manifestaron que el (C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} en una dosificación de 0,3 mg/kg de peso corporal aumentó el número de células que forman anticuerpos en el bazo de los animales inmunizados. Así ascendió el número de las células que forman anticuerpos del grupo de control al que se administró por vía oral sólo 0,6 ml de aceite de oliva, 76.000 \pm 5.000, mientras que el número de las células que forman anticuerpos de los animales inmunizados ascendió a 158.000 \pm 7.000.
N_{2}O_{2} por el aumento de las células que forman anticuerpos de ratones blancos sin raza (peso intermedio: 20 g). Los ratones fueron inmunizados por vía intraperitoneal con 2 x 10^{8} eritrocitos de oveja en 0,2 ml de suero fisiológico. Media hora después de la inmunización los ratones recibieron 0,3 mg/kg de (C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} en 0,6 ml de aceite de oliva por vía peroral. Pasados 4 días se mataron los animales, se extrajo el bazo, se suspendió en solvente homogéneo y se extendieron 0,5 ml de la suspensión sobre una cubeta Petri con eritrocitos de oveja sobre un Agar. Los experimentos manifestaron que el (C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} en una dosificación de 0,3 mg/kg de peso corporal aumentó el número de células que forman anticuerpos en el bazo de los animales inmunizados. Así ascendió el número de las células que forman anticuerpos del grupo de control al que se administró por vía oral sólo 0,6 ml de aceite de oliva, 76.000 \pm 5.000, mientras que el número de las células que forman anticuerpos de los animales inmunizados ascendió a 158.000 \pm 7.000.
\newpage
Ejemplo
5
La toxicidad del complejo según la invención
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}
se determinó en cinco especies de animales de laboratorio en
diferentes pruebas. Los resultados de los exámenes mostraban que
(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}
O_{2} en una dosificación de 5 mg/kg de peso corporal no causa variación grave alguna en el cuadro hemático periférico, no tiene influencias patológicas sobre la función renal y hepática y no suscita en los órganos y tejidos variación específica alguna. Adicionalmente podía mostrarse mediante los exámenes, que (C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} incluso en un tiempo de administración prolongado no suscita resistencia alguna.
O_{2} en una dosificación de 5 mg/kg de peso corporal no causa variación grave alguna en el cuadro hemático periférico, no tiene influencias patológicas sobre la función renal y hepática y no suscita en los órganos y tejidos variación específica alguna. Adicionalmente podía mostrarse mediante los exámenes, que (C_{5}H_{7}O_{2})_{2}-Cu-C_{13}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} incluso en un tiempo de administración prolongado no suscita resistencia alguna.
Ejemplo
6
Experimento
I
Después del transplante del tumor melanoma
B-16 a ratones de la línea Black (suspensión
celular con 10 x 10^{6} células/ml) se administró MOC Meiphalan
por vía intraabdominal en una dosificación de 5 mg/kg en una
solución de 0,3 ml de 10% de DMSO en los días 3, 5 y 9. Los
animales se mataron el 21º día del análisis y se examinaron
histológica y morfológicamente (véase tabla 9).
Experimento
II
Tras un transplante del tumor melanoma
B-16 a ratones de la línea Black (suspensión
celular con 10 x 10^{6} células/ml) se administró la sustancia por
vía intraabdominal en una dosificación de 0,1 mg/animal en los días
3, 5 y 9 en 0,3 ml de solución de 10% de dimetilsulfóxido DMSO. Los
animales se mataron el 16º día del análisis y fueron examinados
histológica y morfológicamente (tabla 10, ilustraciones 1, 2). La
concentración del ácido dinitrosalícílico DNS en las células
tumorales se ha determinado espectrofotométricamente tras la
electroforesis. (Tabla 10, ilustración 3).
Ejemplo
7
Experimento
I
Tras el transplante del tumor sarcoma
S-180 en ratones blancos sin raza se administró a
los animales la sustancia MOC-Melphalan por vía
intraabdominal en una dosificación de 1 mg/kg en 0,3 ml de solución
al 10% de dimetilsulfóxido DMSO en los días 3, 5 y 9. Los animales
se mataron el 21º día del análisis y fueron examinados histológica
y morfológicamente (tabla 11).
Experimento
II
Tras el transplante del tumor sarcoma
S-180 en ratones blancos sin raza se administró a
los animales MOC-Melphalan y Melphalan por vía
intraabdominal en una dosificación de 5 mg/kg en 0,3 ml de una
solución al 10% de concentración en dimetilsulfóxido DMSO en los
días 3, 5, 7 y 9. Los animales se mataron el 21º día del análisis y
fueron examinados histológica y morfológicamente (tabla 12).
Experimento
III
Después de un transplante del tumor sarcoma
S-180 en ratones blancos sin raza se administró a
los animales MOC-Melphalan y Melphalan por vía
intraabdominal en una dosificación de 5 mg/kg en 0,3 ml de una
solución al 10% de concentración en dimetilsulfóxido DMSO en los
días 2, 4, 6, 8 y 10. Los animales se mataron el 21º día del
análisis y fueron examinados histológica y morfológicamente (tabla
13).
Ejemplo
8
Experimento
I
Tras un transplante del tumor AKATON en ratones
blancos sin raza, se administró a los animales la sustancia
MOC-Melphalan por vía intraabdominal en una
dosificación de 5 mg/kg en 0,3 ml de un suero fisiológico en los
días 3, 5, 7 y 9. Los animales se mataron el 21º día del análisis y
fueron examinados histológica y morfológicamente (tabla 14).
Experimento
II
Tras un transplante del tumor AKATON en ratones
blancos sin raza, se administró a los animales la sustancia
MOC-Melphalan por vía intravenosa en una dosis de 5
mg/kg en 0,3 ml de suero fisiológico en los días 3, 5, 7 y 9. Los
animales se mataron el 21º día del análisis y fueron examinados
histológica y morfológicamente (tabla 15).
Experimento
III
En el examen para la prevención del tumor de la
sustancia MOC-Melphalan, se administró a ratones de
la linea Balb la sustancia MOC-Melphalan por via
intravenosa en dosificaciones de 2,5 mg/kg y 5 mg/kg en 0,3 ml de
suero fisiológico en cuatro días consecutivos (1 x diariamente). El
día 5 se implantó a los animales el tumor AKATON. Los animales se
mataron el 21º día del análisis y fueron examinados histológica y
morfológicamente (tabla 16, ilustración 6).
Ejemplo
9
Células tumorales del sarcoma
S-180 (20-10^{6} células/examen)
fueron incubadas durante 40 o 60 minutos con la sustancia
MOC-Melphalan en una concentración de 0,05
mg/10^{6} células, a una temperatura de 37ºC (véase tabla
16).
16).
Se determinó la concentración de ADN con el
método de fenol-cloroformo según MANIATIS
(MANIATIS, Frin, Sämbruck métodos de la tecnología genética,
clonación molecular, M.: MIR, 1984, página 479 ff.). Después de la
separación de ADN y ARN se efectuó una fóresis en un gel de agarosa
de una concentración de 2,5% (véase tabla 16, ilustración 7). Se
calculó la cantidad del ADN a partir del consumo de RNasas, es decir
los datos indican la masa exacta del ADN.
Ejemplo
10
Se obtuvo el complejo
Cu(acac)_{2}.Tegafur a través de una cristalización
lenta de una solución de cloroformo-metanol,
acidificada con ácido clorhídrico.
Preparación: Se disolvieron 2,61 g (1 x
10^{-2} mol) de acetilacetonato de cobre
Cu(C_{5}H_{7}O_{2}) en 50 ml de cloroformo purificado.
La solución tiene un color azul marino. Se disolvieron 4 g (2 x
10^{-2} mol) de Tegafur
(N^{1}-(2-furanidil)-5-flururacilo)
en 50 ml de solución de cloroformo-metanol en la
proporción de 1:1:1. Las soluciones obtenidas han sido recalentadas
en baño de agua hasta la ebullición y mezcladas bajo agitación
continua con ayuda de un agitador magnético. La solución adopta un
color verde brillante. Se depositó el recipiente de cristal con la
solución en un lugar oscuro para la cristalización lenta. Unos 3 a
4 días después de la evaporación completa del solvente se purifica
el residuo marrón-verde con cloroformo hasta el
completo lavado del Cu(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}
reaccionado y Tegafur. Los cristales verdes residuales son secados
al aire.
Constitución y estructura: del complejo
MOC-Tegafur se efectuaron mediante los métodos EPR,
NMR, espectroscopia de electrones e infrarrojo.
El producto representa un complejo
policristalino orgánometálico que posee un color verde. La
proporción estequiométrica
Cu(C_{5}H_{7}O_{2})_{2}:Tegafur es de 1:1. La
masa molecular del complejo
Cu(acac)_{2}\cdotTegafur es de 461,2 g/mol, el
complejo se disuelve bien en agua, en suero fisiológico, en
metanol, etanol, DMSO y Twin-80. El compuesto no es
soluble en éter y cloroformo. La temperatura de fusión de los
cristales es de 127ºC. El compuesto fue estable al aire durante 5
años.
Espectros ultravioleta (solución:
metanol-cloroformo, proporción: 1:3):
- Espectros UV-VIS:
- - margen UV: líneas de intensidad con 36200 cm^{-1} (276 nm)
- \quad
- - margen VIS: transición característica de d_{x}^{2}_{-y}^{2 \ \mapsto} d_{xy} con
- \quad
- \lambda = 12345 cm^{-1} (810 nm)
Espectros ESR: solución de
metanol-cloroformo en la proporción 1:3 con
temperatura ambiente y temperatura de 77ºK:
g_{II} = 2,301, g_{\perp} = 2,05, g_{0} =
2,146
A_{II} = 160\cdot10^{-4} cm^{-1}
A_{\perp} = 14\cdot10^{-4} cm^{-1} A_{0} =
52\cdot10^{-4} cm^{-1}
Espectros NMR en
metanol-cloroformo deuterizado (1:3): en la tabla se
indican los valores del desplazamiento químico de los protones en
el espectro NMR del complejo MOC-Tegafur y del
Tegafur puro para la comparación (a, b, c, d, f corresponden a la
posición de los protones).
Valores del desplazamiento químico de los
protones en las sustancias Tegafur y MOC-Tegafur
Ejemplo
11
Experimento
I
48 Horas después del trasplante del tumor AKATON
(adenocarcinoma del intestino delgado) se administró a los ratones
de la línea Balb la sustancia MOC-Tegafur por vía
intraabdominal en 0,3 ml de un suero fisiológico en una dosificación
de 5 mg/kg peso corporal. Esto ocurrió el día 3º, 5º, 7º y 9º. Los
animales se mataron el 21º día del análisis.
Experimento
II
48 Horas después del transplante del tumor
AKATON se administró a los ratones de la línea Balb la sustancia
MOC-Tegafur por vía intravenosa en 0,3 ml de un
suero fisiológico. Esto ocurrió el día 3º, 5º, 7º y 9º. Los
animales se mataron el 21º día del análisis.
Experimento
III
48 Horas después del transplante del tumor
sarcoma-180 se administró a ratones de la línea
Balb la sustancia MOC-Tegafur por via intraabdominal
en 0,3 ml de un suero fisiológico. La administración se efectuó el
día 3º, 5º y 9º. Los animales se mataron el 21º día del
análisis.
Ejemplo
11
El preparado se administró por vía intravenosa
en un suero fisiológico de 0,3 ml durante 4 días seguidos (tabla
20). Luego se transplantó el tumor AKATON.
\newpage
Ejemplo
12
Se transplantó el tumor
sarcoma-180 a ratones adultos sin raza con un peso
de 20 a 22 g. 48 horas después del transplante del tumor
sarcoma-180 se administró a los ratones la
sustancia MOC-Tegafur por vía intraabdominal en una
solución de NaCl con una concentración al 0,9% en una dosificación
de 5 mg/kg de peso corporal. La administración se efectuó el 3º, 5º
y 9º día.
Al 21º día se mataron los ratones por
decapitación y se extrajo el tejido tumoral para el examen
histológico. La actividad antitumoral de MOC-Tegafur
se determinó provisionalmente. La inhibición porcentual de la
proliferación del tumor en este examen era del 96,4%.
La estructura morfológica de los cortes de tumor
histológicos en los animales que recibieron
MOC-Tegafur, se distingue de los tumores de los
animales del grupo de control. Por un lado se forma entre los
tejidos sanos y tumorales una envoltura de doble capa que puede
compararse con una cápsula. Externamente consiste en fibras
musculares en cuyo interior se pueden reconocer células con
membranas. Las células en la mayoría de los casos están sin
contenido (ilustración 8). En segundo lugar es reconocible un gran
número de cavidades de diferentes tamaños comparables con vacuolas
(ilustración 9).
En el tejido tumoral de los animales tratados
con MOC han de observarse células altamente diferenciadas y zonas
necróticas y postnecróticas, así como vasos sanguíneos que
contienen un gran número de células. Las células tumorales son
normalmente redondas con núcleos pequeños (1 o 2 núcleos) y
contienen cromatina micronuclear y microrreticulada difundida.
Pocas de las células blásticas tienen aspecto redondo. El
citoplasma que rodea el núcleo grande no está uniformemente
distribuido. La cromatina numerosa y entrecruzada se concentra en
la periferia del núcleo. El número de células de varios núcleos
indica una alteración de la citocinesis. En las células
transformadas en blásticas puede observarse una condensación
prematura de la cromatina.
En el examen se determinó la actividad del
tejido tumoral en animales que recibieron el preparado
MOC-Tegafur y en animales no tratados en el control.
Se calculó el número de mitosis e índices de mitosis. El número
medio de las mitosis en el grupo de examen ascendía a 2,55% y en el
grupo de animales de control a 11,2%. El índice de mitosis en estos
grupos de animales ascendía a 0,9 y 4,75. En el examen se observó
bajo el microscopio un aumento del número de metafases y anafases
patológicas.
En resumen se deduce de esto que el preparado
MOC-Tegafur induce un gran cambio destructivo en el
tejido tumoral.
Ejemplo
13
48 Horas después del transplante del tumor
melanoma B-16 en ratones de la línea Black se
administraron las sustancias MOC-Melphalan y
MOC-Tegafur en la dosificación de 3 mg/kg de peso
corporal por vía intraabdominal (a continuación de los días: 3, 5 y
9). Considerando la mala hidrosolubilidad de
MOC-Melphalan se disolvieron en una solución de
dimetilsulfóxido DMSO con una concentración al 10% (recargado con
0,15 mol de NaCl). El MOC-Tegafur se administró en
un suero fisiológico. A los animales del grupo de control se
administraron también las soluciones (sin preparados). Al 16º día se
mataron los ratones por decapitación, se les extrajo el tejido
tumoral para el examen histológico y se analizó el tumor sobre la
actividad antitumoral (tabla 23). Se realizó la fijación de los
tumores con formalina al 10% y a continuación se efectuó una
inclusión de parafina. El espesor de corte de 5 \mum fue teñido
con hematotoxilina-eosinoma. La microscopia se
efectuó con un microscopio Leica Galen.
Los resultados del examen de estos compuestos,
relacionados en la tabla 23, indican una alta actividad
antitumoral.
\newpage
Durante la acción sobre el tumor, las sustancias
en el estado de proliferación no actúan sólo sobre el tamaño y el
peso de los tumores sino que además inhiben los procesos de
división y la vitalidad de la células tumorales.
En los grupos de animales que recibieron las
sustancias MOC-Melphalan y
MOC-Tegafur se observó una inhibición de la
proliferación del tumor, pero también el número de las células de
mitosis era inferior (tabla 21).
Morfológicamente pueden apreciarse claramente
estas particularidades de los compuestos. En la microscopia de los
tumores de los animales (los animales que han recibido
MOC-Tegafur (ilustración 10)) se puede observar una
formación de cápsula. Dentro de las cápsulas se pueden reconocer
diferentes tipos celulares: por un lado las células similares a las
epiteliales con degradación y por otra parte las células musculares.
Además puede reconocerse un tejido tumoral. En el tejido tumoral
puede observarse un gran número de zonas necróticas. Las células
tumorales se diferencian muy claramente con diferentes núcleos
celulares. La cromatina en la mayoría de los casos es de núcleo
grande y reticulado pequeño, se pueden ver también células con mucha
cromatina. El número de las células divisibles es insignificante
(MI es de 0,86).
Debe observarse otro cuadro de la estructura
morfológica en el tejido tumoral en los animales que han recibido
MOC-Melphalan (ilustración 11). La capa superior de
la cápsula es en este caso esencialmente mayor, similar y consiste
en las células grasas parenquimáticas. Se pueden reconocer células
similares en la delimitación frontal del tejido tumoral. En el
centro del tumor se pueden observar secciones y tiras queróticas. Se
puede ver también la destrucción en los contactos intercelulares.
Las células tumorales en la mayoría de los casos tienen poco
citoplasma, los núcleos están deformados y contienen una cromatina
granulada. El número de células divisibles es insignificante. Se
reconoce un pequeño número con grandes núcleos transformados. En el
tejido tumoral se presentan también estructuras alveolares que se
forman a partir de los tipos de melanoblastomas similares a las
células epiteliales antiti-
picas.
picas.
En los tumores de los animales del grupo de
control falta la formación de cápsulas (ilustración 12). La capa
exterior consiste en grupos de músculos que se encuentran en la
mayoría de los casos en el tejido tumoral. La mayor parte de células
tumorales divisibles manifiestan en su mayoría un desarrollo normal
de la mitosis. Los núcleos son grandes y contienen diferente
cromatina. Raramente se encuentran pequeñas células necróticas.
El análisis comparativo de los cuadros
morfológicos de los tres grupos de animales hace suponer que los
complejos según la invención disponen de un efecto apropiado sobre
el tejido tumoral. A pesar de las diferencias en la estructura
morfológica, la tendencia del efecto de los preparados sobre la
degradación del tumor es igual a lo siguiente: encapsulado,
degradación esencial de la cromatina, división del tejido,
disminución de la actividad celular prolifera-
tiva.
tiva.
Ejemplo
14
Se examinó el efecto de las sustancias
MOC-Melphalan y MOC-Tegafur según la
invención sobre la actividad proliferativa, morfología y síntesis
protéica en los cultivos celulares tumorales (KML). Esto se produjo
en los ratones eliminados de la línea Melanoma-16.
Se distribuyeron 80.000 células/ml en 3 ml de DMEM con la adición de
suero de ternero embrional, 200 \mu/mol de glutaminas y
antibiótico. Después del cultivo celular de 24 horas a una
temperatura de 37ºC (fase de crecimiento celular logarítmica) se
añadieron las sustancias MOC con una concentración de 10 y 100
\mug/ml. Después de la incubación durante 24 horas se determinó
el número de células vivas. Paralelamente se prepararon los
preparados fijados de las células para el análisis morfológico.
Ambas sustancias MOC con una concentración de
100 \mug/ml inciden en la supresión del crecimiento del tumor
(tabla 24) y ulterior muerte de células tumorales.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis morfológico ha mostrado que en la
dosificación de 10 \mug/ml, el MOC-Tegafur
provoca una acumulación de células hipercromáticas y picnóticas. El
MOC-Melphalan conduce a la formación de células con
citoplasma, similar a una vacuola.
El efecto de las sustancias sobre la síntesis
protéica se determina con ayuda del estado de supresión mediante la
inclusión de los precursores radioactivos de los aminoácidos
(mezcla totalizada de 3H-aminoácidos). Por ello
fueron se seleccionó 1 millón de células que se encuentran en una
"fase logarítmica". Se introdujeron en botellas de 10 ml los
complejos con la dosificación de 50 \mug/ml y paralelamente los
aminoácidos con una actividad de 10 mC_{i}/ml. Después de una
incubación durante 24 horas se lavaron las células de la base
nutritiva de cultivo y se efectuó una lisis (disolución). La
radioactividad de las proteínas se determinó con el contador celular
(tabla 25).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la disminución de la síntesis
protéica en las células en los grupos examinados en comparación con
las células del grupo de control. Según se puede deducir de la
tabla 25, especialmente el MOC-Tegafur inhibe la
biosíntesis protéica.
La acción de las sustancias MOC sobre los
cultivos de celulares tumorales con melanoma B-16
conduce al cambio de la estructura morfológica, disminución de la
actividad proliferativa e inhibición de la síntesis protéica. Esto
se confirma mediante los resultados del examen que se obtuvieron
previamente en los ratones por la acción de los complejos sobre el
tumor B-16.
Ejemplo
15
La quimioterapia de tumores exige un efecto
selectivo de preparados carcinostáticos. A esta selectividad puede
añadirse la facultad de almacenamiento de los preparados en el
tejido tumoral. Para la determinación se sintetizaron los
^{3}H-Cu(acac)_{2} especialmente
marcados con MOC-Tegafur. El preparado marcado se
limpió minuciosamente con ayuda de un cromatógrafo de sustancias
acompañatorias. La radioactividad total del
^{3}H-Cu(acac)_{2}Ft es de 0,16
microunidades.
Se examinó la distribución y el almacenamiento
del complejo caracterizado ha en los órganos y tejidos en ratones
con proliferación del tumor AKATON transplantado (cáncer del
intestino delgado). El preparado se administró en una dosificación
de 1.200.000 impulsos por minuto el 13º día después del transplante
del tumor. Se formaron tres grupos de ratones de 5 unidades. Los
animales se mataron 30, 60 y 180 minutos después de la
administración del preparado y se examinaron los órganos mediante
impulsos radioactivos con un contador (scintigrafia). Los resultados
están representados en la tabla 26.
El máximo almacenamiento del preparado se
observa en el tumor, lo cual confirma un transporte acertado en el
organismo.
Claims (8)
1. Utilización de una composición farmacéutica,
conteniendo al menos un complejo de la fórmula general
D_{2} - M -
T,
en la
cual
- D
- representa una \beta-dicetona
- M
- representa un átomo de metal seleccionado del grupo consistente en Cr, Cu, Mn, Fe, Ni, Co, Zn y Mo,
- T
- representa una sustancia con al menos un grupo conteniendo N, O o S y
donde M entra en una interacción
donador-aceptador de electrones con T, y M presenta
en el complejo un punto libre de coordinación para preparar un
fármaco
antitumoral.
2. Utilización de una composición farmacéutica
según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que
D es seleccionado entre acetilacetona y dibenzoilmetano.
3. Utilización de una composición farmacéutica
según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por el hecho de
que T es una sustancia conteniendo al menos un grupo NH_{2}-,
NH-, N-, O- o S-.
4. Utilización de una composición farmacéutica
según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por
el hecho de que T es una sustancia seleccionada del grupo
consistente en
2,4-dihidroxi-5-fluoropirimidina,
5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furil)-uracilo,
2-[bis-(2-cloroetil)-amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina-2-óxido,
amida de ácido 1,2-imidopropílico,
2-hidroximetilo-5-hidroxi-\gamma-pirona,
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
4[bis-(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina,
2-(3-piridil)-piperidina,
2-2'-bipiridina,
2-metil-(5-trimetil-butil-1-il-ol-3)-piridina,
2-metil-(3-dimetil-amino-1-propinil)-piridina
y
2-metil-5-etileno-piridina.
5. Composición farmacéutica de la fórmula
general
D_{2} - M -
T,
en la cual D es acetilacetona, M es
Cu y T es una sustancia seleccionada del grupo comprendiendo
2,4-dihidroxi-5-fluoropirimidina,
5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furil)-uracilo,
2-[bis-(2-cloroetil)-amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina-2-óxido,
amida de ácido 1,2-imidopropílico,
2-hidroximetil-5-hidroxi-\gamma-pirona,
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
4-[bis-(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina,
2-(3-piridil)-piperidina,
2-2'-bipiridina,
2-metil-(5-trimetil-butil-1-il-ol-3)-piridina,
2-metil-(3-dimetil-amino-1-propinil)-piridina
y
2-metil-5-etileno-piridina.
6. Composición farmacéutica de la fórmula
general
D_{2} - M -
T
en la cual D es acetilacetona, M es
Mn y T es una sustancia seleccionada del grupo consistente en
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
2-2'-bipiridina,
2-(3-piridil)-piperidina. amida de
ácido 1,2-imidopropílico y
4-[bis-(2-cloroetil)-amino]-L-fenilanalina,
7. Complejo de la fórmula general
D_{2} - M -
T,
en la cual D es acetilacetona, M es
Cu y T es una sustancia seleccionada del grupo consistente en
2,4-dihidroxi-5-fluoropirimidina,
5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furil)-uracilo
(Tegafur),
2-[bis-(2-cloroetil)-amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina-2-óxido,
amida de ácido 1,2-imidopropílico,
2-hidroximetil-5-hidroxi-\gamma-pirona,
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
4-[bis-(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina,
2-(3-piridil)-piperidina,
2-2'-bipiridina,
2-metil-(5-trimetil-butil-1-il-ol-3)-piridina,
2-metil-(3-dimetil-amino-1-propinil)-piridina
y
2-metil-5-etileno-piridina.
8. Complejo de la fórmula general
D_{2} - M -
T.
en la cual D es acetilacetona, M es
Mn y T es una sustancia seleccionada del grupo consistente en
2,4,6-trimetilpiridina,
2,4,6-tri-2-piridil-1,3,5-triacina,
2-2'-bipiridina,
2-(3-piridil)-piperidina, amida de
ácido 1,2-imidopropílico y
4-[bis-(2-cloroetil)-amino]-L-fenilalanina.
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