CN1569225A - 重组人干扰素α喷雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了预防和治疗人上呼吸道病毒感染的干扰素喷雾制剂。本发明的制剂是一种重组人干扰素原液配以适当的保护剂、粘膜吸收促进剂、抑菌剂等制成的液体制剂，pH值在5.0－8.0。该制剂的适应症为预防和治疗呼吸道病毒感染性疾病，如病毒性感冒、病毒性肺炎。
Description
发明领域
本发明涉及重组人α干扰素喷雾剂的配方、生产工艺及适应症。
发明背景
干扰素是具有多种生物活性的蛋白质，其中某些具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。干扰素保护动物组织和细胞不受病毒攻击，是一种重要的宿主防御机制。人干扰素有几种不同类型，一般分为白细胞(α干扰素)、成纤维细胞(β干扰素)和免疫细胞(γ干扰素)，以及它们的大量变体。
在临床应用中，干扰素的给药方式是影响干扰素作用的一个重要因素。呼吸道病毒的种类虽然很多，但是，这种病毒引起人类的呼吸道感染却有一个共同的特点，就是基本上是表面感染的性质，也就是呼吸道粘膜上皮细胞的急性病毒感染。而且呼吸道的局部免疫系统较之全身性的免疫系统更为直接，更为重要。
呼吸道病毒的多样性和可变性，说明采用具有广谱的抗病毒活性的干扰素制剂是适宜的；急性上呼吸道病毒感染是表面感染性质，说明采用呼吸道局部用药途径是适宜的；流感、感冒发病的可能机制，也说明采用干扰素制剂是有益的。据此，呼吸道局部应用干扰素对防治流感及其它呼吸道病毒感染可获得良好的效果。
因此，寻求合适的呼吸道局部应用干扰素制剂，一直是大家关注的焦点。
本申请人经过努力，研究成了一种重组人干扰素α喷雾剂。该重组人干扰素α喷雾剂与鼻粘液等渗，不改变鼻粘液的正常粘度，不影响纤毛运动和分泌液离子组成。该重组人干扰素α喷雾剂采用喷鼻给药，药液直接作用于鼻腔，从而达到有效预防和治疗呼吸道病毒感染的目的。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种重组人干扰素α喷雾剂水溶性配方。
本发明的另一目的是提供一种重组人干扰素α喷雾剂。
本发明的又一目的是提供重组人干扰素α喷雾剂水溶性配方的应用。
本发明的其他目的，在下面对本发明的具体描述中体现出来。
附图说明
附图1是本发明的制备重组人干扰素α喷雾剂的示意图。
本发明的重组人干扰素α喷雾剂采用水溶性配方，因为干扰素是水溶性的，且水溶性的药液能与鼻腔分泌物相溶，利于干扰素直接作用于鼻腔粘膜细胞，促进干扰素的吸收，并使鼻腔粘膜细胞处于一种抗病毒状态，从而达到阻断病毒感染的作用。
根据本发明，一种重组人干扰素α喷雾剂水溶性配方，含有重组人干扰素α，含量为20-300万IU/ml，粘膜吸收促进剂，浓度为5-20％(v/v)保护剂，浓度为0.4-2.0％(w/v)，抑菌剂，浓度为0.25-0.5％(v/v)，缓冲液，pH值为5.0-8.0。
根据本发明，粘膜吸收促进剂的浓度，优选为6-14％(v/v)，保护剂的浓度，优选为0.8-1.5％(w/v)，抑菌剂的浓度，优选为0.30-0.40％(v/v)。
重组人干扰素α可以是干扰素α2a，干扰素α2b，干扰素α2c或干扰素α1b，优选的干扰素α是干扰素α2b。
根据本发明，粘膜吸收促进剂为甘油，终浓度：5-20％(v/v)，优选为6-14％(v/v)；缓冲液为0.85％生理盐水；保护剂为人血白蛋白，终浓度为0.4-2％(w/v)，优选为0.8-1.5％(w/v)；抑菌剂为三氯叔丁醇，终浓度为0.25-0.5％(v/v)，优选为0.30-0.40％(v/v)；pH值为5.0-8.0。
本发明的重组人干扰素α喷雾剂，含有重组人干扰素α，含量为20-300万IU/ml；粘膜吸收促进剂：甘油，终浓度：5-20％(v/v)，优选为6-14％(v/v)；缓冲液为0.85％生理盐水；保护剂为人血白蛋白，终浓度为0.4-2％(w/v)，优选为0.8-1.5％(w/v)；抑菌剂为三氯叔丁醇，终浓度为0.25-0.5％(v/v)，优选为0.30-0.40％(v/v)；pH值5.0-8.0。
本发明的重组人干扰素α喷雾剂，通过将重组人干扰素α与适量保护剂及抑菌剂混合而制成，其制备工艺的一种方案，可参见附图1。
用于本发明重组人干扰素α喷雾剂的喷雾装置，其各部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药液不起发生理化作用的材料制造。利用该喷雾装置喷出的雾粒大小，应符合药典关于喷雾剂喷射试验的要求。
包装瓶可以采用棕色玻璃瓶，利于避光保存，以保证干扰素生物活性的稳定。
例如，本发明重组人干扰素α喷雾剂的成品可以是：
规格：5.0ml(含重组人干扰素α100-1500万IU)；
贮藏：2-8℃避光保存；
包装：棕色玻璃瓶加聚乙烯塑料喷雾装置及盖帽；
有效期：12个月。
本发明的重组人干扰素α喷雾剂，可用于增强机体免疫力，预防和治疗呼吸道病毒感染性疾病，如：病毒性感冒，病毒性肺炎等。
本发明的重组人干扰素α喷雾剂，可通过鼻腔给药。
本发明的重组人干扰素α喷雾剂水溶性配方，可用于制备本发明的喷雾制剂，喷雾制剂可用于预防和治疗呼吸道病毒感染性疾病。
具体实施方式：
实施例1
取灭菌注射用水70ml至100ml量筒中，加入氯化钠0.85g，甘油5ml，三氯叔丁醇0.35ml，人血白蛋白1g，搅拌使充分溶解，冷却后加入干扰素α使成40万IU/ml，用灭菌注射用水稀释至100ml，混匀后用0.22μm滤膜除菌过滤，无菌分装。
实施例2：
取灭菌注射用水70ml至100ml量筒中，加入氯化钠0.85g，甘油10ml，三氯叔丁醇0.35ml，人血白蛋白1g，搅拌使充分溶解，冷却后加入干扰素α使成100万IU/ml，用灭菌注射用水稀释至100ml，混匀后用0.22μm滤膜除菌过滤，无菌分装。
实施例3：
取灭菌注射用水70ml至100ml量筒中，加入氯化钠0.85g，甘油15ml，三氯叔丁醇0.35ml，人血白蛋白1g，搅拌使充分溶解，冷却后加入干扰素α使成200万IU/ml，用灭菌注射用水稀释至100ml，混匀后用0.22μm滤膜除菌过滤，无菌分装。
一、本发明重组人干扰素α2b喷雾剂稳定性试验
材料和方法
一、材料：本发明的重组人干扰素α2b喷雾剂，为连续生产的三批制品，批号为20020201、20020202、20020203，试验前于4℃冰箱保存。
二、方法：将上述三批样品，每批分别存放于4-8℃、20-25℃和37℃条件下，于放置当时及放置后不同时间分别抽样进行IFN生物活性测定、微生物限度检查、外观和pH值检查。
1.IFN生物活性测定：采用Wish细胞-VSV检测系统，微量细胞病变抑制法测定IFN生物活性单位，用中国药品生物制品检定所颁发的干扰素标准品校正。
2.微生物限度检查：按《中华人民共和国药典》二部2000年版要求进
3.外观检查：按《药剂学》进行。
结果
1.在不同温度条件下，保存不同时间的重组人干扰素α2b喷雾剂三批IFN生物活性测定结果见表1。
由表1结果可见：重组人干扰素α2b喷雾剂在4-8℃条件放置当时和放置12个月后的IFN生物活性基本一致，未见下降；在20-25℃条件下放置4个月后的IFN生物活性未见下降；37℃条件下放置1个月生物活性未见下降。上述三批间结果基本一致，说明该制剂IFN生物活性十分稳定，在4-8℃条件下可保存12个月以上。
2.重组人干扰素α2b喷雾剂在不同温度条件保存。不同时间抽样进行微生物限度检查，按《中华人民共和国药典》二部2000年版要求进行，结果表明：4-8℃条件下放置12个月、20-25℃条件下放置4个月后，细菌、霉菌记数均小于10个，绿脓杆菌、金黄色葡萄糖球菌培养均为阴性。
3.抽样测定IFN生物活性、微生物限度检查的同时，观察了重组人干扰素α2b喷雾剂的外观。结果证明：重组人干扰素α2b喷雾剂在4-8℃、20-25℃条件下可保存前后，外观、pH无变化，符合《中华人民共和国药典》二部2000年版和《药剂学》的有关规定。
上述结果表明：重组人干扰素α2b喷雾剂在4-8℃、20-25℃条件下保存，其生物活性、微生物限度检查和外观、pH均十分稳定。说明该制剂生产工艺稳定、可靠。为长途运输、保存温度与确定效期和大规模生产提供了科学依据。4-8℃或20-25℃条件，在一般医院和家庭中均可达到。使临床应用易于普及，患者使用方便，重组人干扰素α2b喷雾剂确实是一个局部应用的好剂型。
表1：本发明重组人干扰素α2b喷雾剂稳定性测定结果
| 保存温度(℃) | 批号 | 抽样测定时间(月)及结果(×105IU/瓶) | ||||
| 0 | 1 | 4 | 8 | 12 | ||
| 4-8 | 20020201 | 6.55 | 6.55 | 6.40 | 6.55 | 6.55 |
| 20020202 | 5.69 | 5.57 | 5.57 | 5.82 | 5.69 | |
| 20020203 | 5.57 | 5.57 | 5.50 | 5.69 | 5.69 | |
| 20-25 | 20020201 | 6.55 | 6.80 | 6.50 | - | - |
| 20020202 | 5.69 | 5.82 | 5.57 | - | - | |
| 20020203 | 5.57 | 5.69 | 5.50 | - | - | |
| 37 | 20020201 | 6.55 | 6.80 | - | - | - |
| 20020202 | 5.69 | 5.57 | - | - | - | |
| 20020203 | 5.57 | 5.82 | - | - | - | |
二、本发明重组人干扰素α2b喷雾剂局部用药毒性试验
a、材料
1、本发明的重组人干扰素α2b喷雾剂，为连续生产的三批制品，批号为20020201、20020202、20020203，效价为：2.25×105IU/ml，比活性为：3.0×105IU/mg。
2、豚鼠：由长春生物制品研究所供应，体重为300～400克，雌雄各半，共30只。
b、试验方法：
1、本发明的重组人干扰素α2b喷雾剂分为3个浓度组，第一组为：2.25×103IU/ml，第二组为：2.25×104IU/ml。第三组为：2.25×105IU/ml，用前置低温冰箱中冻结保存，使用当日融化。
每个剂量组10只豚鼠，雌雄各半，并分笼室饲养。每只豚鼠每日滴鼻2次，每次0.1毫升(双孔)。连续滴鼻10天，于滴鼻当时、滴鼻之后及末次滴鼻后，连续观察14天，判定结果。
c、试验结果：
滴鼻用药毒性观察结果如表2所示。由表2结果可见：接受2.25×103IU/ml的10只豚鼠，2.25×104IU/ml的10只豚鼠2.25×105IU/ml的10只豚鼠，于滴鼻当时，滴鼻后和连续14天观察期间，均未发现局部刺激症状或毒性反应，豚鼠全部健存。证明2.25×103IU/ml～2.25×105IU/ml三种剂量的本发明的重组人干扰素α2b喷雾剂滴鼻，对鼻腔局部及呼吸系统无刺激性，亦无炎症反应。
表2：本发明重组人干扰素α2b喷雾剂豚鼠滴鼻毒性观察
※滴鼻当时，滴鼻后及末次滴鼻后连续观察14天的结果。
Δ雌雄各半。
三、本发明重组人干扰素α2b喷雾剂抗HCMV的敏感性试验
材料：
1.HCMV：中国生物制品检定所提供，由本组按常规方法连续传代，病毒滴度为10-5。
2.二倍体细胞：由长春生物制品研究所提供。
3.本发明的重组人干扰素α2b喷雾剂：效价为5.0×106IU/瓶，试验使用浓度为100万IU/ml，50万IU/ml，10万IU/ml。使用时，用灭菌生理盐水稀释。
4.培养液
生长液：MEM+10％小牛血清
维持液：MEM+1％小牛血清。
5.细胞培养板：96孔costar细胞培养板
方法：
干扰素病毒同时感染法(CPE法)：
用96孔细胞培养板培养细胞，每孔加入0.1ml细胞悬液，待细胞形成单层后，用于试验。试验组16孔。对照组16个孔，去除生长液，试验组每孔加入0.1ml病毒，0.1ml干扰素，对照组每孔加入0.1ml病毒，置于37℃CO2孵箱中培养，每天观察病变，7天后判定，常规方法计算病毒抑制滴度。结果见表3。
表3：本发明重组人干扰素α2b喷雾剂抗HCMV的试验结果
| 干扰素效价(IU/ml) | TCID50(Log10) | 病毒抑制滴度(Log10) | |
| 试验组 | 对照组 | ||
| 1.0×106 | ＜0.5 | 5.0 | ＞4.5 |
| 5.0×105 | ＜0.5 | 5.0 | ＞4.5 |
| 1.0×105 | ＜1 | 5.0 | ＞4.0 |
从上表可以看出，本发明重组干扰素α2b喷雾剂对HCMV抑制滴度大于10-4.5，说明本发明重组干扰素α2b喷雾剂对HCMV有很强的抑制作用。
四、本发明重组人干扰素α喷雾剂抗HSV1和HSV2的敏感性试验
材料：
1、HSV1和HSV2由中国预防医学科学院病毒学研究所提供。-60℃冻存，取出溶化后为5个TCID50。
2、本发明重组人干扰素α喷雾剂中，重组人干扰素α分别为rIFNα1、α2a、α2b。
3、FL(人羊膜细胞)，长春生物制品研究所提供。
4、培养液：199液，长春生物制品研究所提供。
方法：
用IFN和病毒同时感染FL细胞法。
用青霉素瓶培养FL细胞，每瓶加1ml细胞悬液，待细胞形成单层后用于试验，每试验4个细胞瓶，对照组4个细胞瓶，去掉生长液，试验组每瓶加0.1mlIFN、0.1ml病毒、0.8ml维持液，对照组每瓶加0.1ml病毒、0.1ml维持液，放入35℃培养，每天观察病变，待对照组出现明显病变后，将各瓶冻存于-60℃冰箱。滴定前各组分别溶化合并，经1500转/分，15分钟离心后取上清，按常规方法进行，滴定结果用TCID50计算抑制效价。结果见表4。
表4：本发明重组人干扰素α喷雾剂对HSV1和HSV2的抑制作用
| 干扰素 | HSV型别 | 干扰素效价(IU/ml) | TCID50(Log10) | 病毒抑制滴度(Log10) | |
| 试验组 | 对照组 | ||||
| rIFNα1 | HSV1 | 3×105 | ＜0.5 | 3.5 | ＞3.0 |
| HSV2 | ＜0.5 | 4.5 | ＞4.0 | ||
| rIFNα2a | HSV1 | 5×105 | ＜0.5 | 4.0 | ＞3.5 |
| HSV2 | ＜0.5 | 4.5 | ＞4.0 | ||
| rIFNα2b | HSV1 | 5×105 | ＜0.5 | 4.0 | ＞3.5 |
| HSV2 | ＜0.5 | 5.0 | ＞4.5 | ||
从上表可以看出，α各亚型重组干扰素对HSV1和HSV2均有较强的抑制作用，但对HSV2的敏感性高于HSV1的敏感性。
Claims (7)
1、重组人α干扰素喷雾剂水溶性配方，包含
重组人干扰素α，含量：20-300万IU/ml，
粘膜吸收促进剂，浓度为5-20％(v/v)，优选6-14％(v/v)，
保护剂，浓度为0.4-2.0％(w/v)，优选0.8-1.5％(w/v)，
抑菌剂，浓度为0.25-0.5％(v/v)，优选0.30-0.40％(v/v)，
缓冲液，
pH值为5.0-8.0。
2、权利要求1的配方，其中粘膜吸收促进剂为甘油。
3、权利要求1的配方，其中保护剂为人血白蛋白。
4、权利要求1的配方，其中抑菌剂为三氯叔丁醇。
5、权利要求1的配方，其中缓冲液为0.85％生理盐水。
6、权利要求1-5的配方在制备预防和治疗呼吸道病毒感染性疾病的喷雾制剂中的应用。
7、权利要求6的应用，其中呼吸道病毒感染性疾病为病毒性感冒、病毒性肺炎。
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| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: CHANGCHUN INSTITUTE OF BIOLOGICAL PRODUCTS CO., LT Free format text: FORMER NAME: CHANGCHUN RESEARCH INSTITUTE OF BIOLOGICAL PRODUCTS |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Xi'an Luyuan District in Jilin province Changchun road 130113 No. 3456 Patentee after: CHANGCHUN INSTITUTE OF BIOLOGICAL PRODUCTS Co.,Ltd. Address before: 130062 No. 137, Xi'an Road, Changchun, Jilin Patentee before: Changchun Institute of Biological Products |
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| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060329 |