CN1742998A - 干扰素α1b在制备上呼吸道感染防治药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及重组人干扰素α1b在制备用于预防和治疗由病毒引起的上呼吸道感染，并且降低或消除与施用其他干扰素有关的一种或多种副作用的药物中的应用。本发明还涉及用于上述应用的一种重组人干扰素α1b喷雾剂，在总体积为1000ml的水溶液中，包括：治疗有效量的干扰素α1b；2.5－27.0g氯化钠；5－50mM磷酸缓冲液，pH值5.7－8.0；0.01－2g苯扎氯铵；5－20g人血白蛋白。
Description
技术领域
本发明涉及重组人干扰素α1b在制备用于预防和治疗由病毒引起的上呼吸道感染的药物中的应用，本发明还涉及一种重组人干扰素α1b的喷雾剂。
背景技术
上呼吸道感染是呼吸道最常见的一种传染病，病原体主要侵犯鼻、鼻咽和咽部，导致不同的临床病症，如普通感冒、急性病毒性咽炎、喉炎和支气管炎等。上呼吸道感染常见病原体为病毒，约有70％～80％由病毒引起，少数由细菌引起。病毒种类主要有鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等，其中鼻病毒和冠状病毒是引发普通感冒的主要病因。研究显示呼吸道疾病中30～50％是由鼻病毒引起的，在高发季节由鼻病毒引起的上呼吸道感染占到80％以上。人冠状病毒引起的人类上呼吸道感染，约占普通感冒的1/3。而副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等病毒在普通感冒的发生中所占比例相对较小。儿童则以副流感病毒和呼吸道合胞病毒为主。
上呼吸道感染全年皆可发病，冬春季节多发，可通过含有病毒的飞沫或被污染的用具传播，多数为散发性，但常在气候突变时流行。由于病毒的类型较多，人体对各种病毒感染后产生的免疫力较弱且短暂，并且无交叉免疫，同时在健康人群中有病毒携带者，故一个人一年内可有多次发病。上感发生率在2～4岁时每年约为7次，成年人可降为每年2次，这意味着人一生中(按70岁计算)将经历200～300次上感，假设每次感冒3～4天，那么70岁的人一生中将有1～2年受到上感的困扰。(陈灏珠主编，内科学，第四版，12-14页，人民卫生出版社；Terho Heikkinen，The common cold，The Lancet，2003年，361卷，51-58页)
虽然上呼吸道感染是一种自限性疾病，但当病毒感染后，如不及时治疗可导致一些并发症的发生，特别在婴幼儿时期为多见。感染易自鼻咽部蔓延至附近器官可导致中耳炎，向下可发展为支气管炎和肺炎等，还可引发继发性细菌感染，严重时引起致残或死亡。在第三世界国家中每年有近450万儿童因急性呼吸道感染而丧生，这一数据是发达国家的7倍，该病引起人群的致残率为13％，其中1/3的人因上呼吸道感染而致耳聋(闵秀全等，急性上呼吸道感染对儿童的危害及其预防，湖北民族学院学报医学版，2003年，20卷2期，30-31页)。
如何有效地预防和治疗上呼吸道病毒感染一直是医学界有待解决的重大课题之一。尽管有一些抗呼吸道病毒的疫苗和治疗感冒的新型抗病毒药物相继问世，但由于引起上呼吸道感染的病毒种类繁多且易发生变异，以及发病机理的不同，因此特异性的有效疫苗和广谱有效的抗病毒药物的研制仍存在较大困难。
干扰素作为一种广谱的抗病毒药物，具有广谱的抗病毒生物学活性和免疫调节的双重作用。人们对利用干扰素防治上呼吸道感染，也进行过深入的研究。
对于上呼吸道感染，由于病毒侵袭和复制的主要部位是鼻粘膜及鼻咽部上皮细胞，因此在利用干扰素进行防治的过程中，常采用鼻腔给药的局部疗法。这样干扰素可直达鼻、鼻咽部粘膜表面，病灶局部药物浓度高，直接作用于病毒，可迅速持久地抑制病毒复制，同时给药方法简单方便，患者易于接受，并能基本避免由干扰素肌注引起的感冒样症状等不良反应(张丽梅等。鼻腔给药治疗上呼吸道感染的进展，中国药业，2002年，11卷8期，75-76页)。多项研究显示，利用干扰素α2滴鼻，可有效预防和治疗上呼吸道感染。但同时也会引起鼻部不适，主要表现为鼻粘膜充血、糜烂以及浅表溃疡等副反应(Frederick G.Hayden等人，Intranasal Interferon.α2 for prevention of Rhinovirus infection and illness，The journal ofinfectious diseases，1983年，148卷3期，543-550页；Samo TC等人，Efficacy and toleranceof intranasally applied recombinant leukocute A interferon in normal volunteers，J Infect Dis，1983年，148卷3期，535-542页；Hayden FG等人，Prevention of natural colds by contactprophylaxis with intranasal alpha 2-interferon.N Engl J Med，1986年，314卷2期，71-75页；Farr BM等人，Intranasal interferon alpha 2 for prevention of natural rhinovims colds，AntimicrobAgents Chemother，1984年，26卷1期，31-34页)。在一些研究中，由于这些毒副作用的频繁发生，而不得不停止干扰素的使用(Hayden FG等人，Prophylactic efficacy and tolerance oflow-dose intranasal interferon-alpha 2 in natural respiratory viral infections，Antiviral Res，1985年，5卷2期，111-116页)。
由于干扰素α2在滴鼻时会产生上述毒副反应，因此目前尚没有一种干扰素用于上呼吸道感染的防治。
发明内容
如上所述，尽管干扰素可有效预防和治疗上呼吸道感染，但由于其在使用时会引起多种毒副反应，因此至今仍未被作为防治上呼吸道感染的药物使用。
所以，本发明的一个目的在于提供重组人干扰素α1b在制备用于预防和治疗由病毒引起的上呼吸道感染，并且降低或消除与施用其他干扰素有关的一种或多种副作用的药物中的应用。
有关用干扰素预防和治疗上呼吸道感染的研究主要集中在20世纪80年代由国外实验室进行，由于重组人干扰素α1b由我国自行研制开发，而且在20世纪90年代才开发成药物，因此利用重组人干扰素α1b防治上呼吸道感染的研究较少，尤其对该药使用后的毒副作用未进行系统研究。重组人干扰素α1b治疗病毒性肝炎的临床应用揭示，该药物与其他亚型的α干扰素疗效相当，毒副作用无显著差异(童葵塘等，重组人干扰素α1b的抗病毒活性及其临床应用，中国生物制品学杂志，2003年，13卷2期，85-88页)。根据现有的文献，无法得出利用重组人干扰素α1b预防和治疗由病毒引起的上呼吸道感染时，毒副作用比其他干扰素更低的结论，因此本发明对本领域普通的技术人员来说，是非显而易见的。
引起上呼吸道感染的病毒主要有鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。
上呼吸道感染主要指普通感冒、急性病毒性咽炎、喉炎和支气管炎等。
上述其他干扰素主要指α2干扰素，包括干扰素α2a、α2b等。
上述副作用主要指鼻粘膜充血、鼻粘膜出血、鼻粘膜溃疡或鼻粘膜糜烂等副反应。
在使用干扰素防治病毒引起的上呼吸道感染时，常采用鼻腔给药的局部疗法。本发明选用给药比较均匀的喷雾剂。喷雾剂一般以水溶液的形式存在，其与常规的冻干粉针剂相比，主要缺点是不稳定，不能长期贮存。
因此，本发明的另一目的在于提供一种可长期贮存的喷雾剂，该喷雾剂以水溶液的形式存在，在1000ml水溶液中，包括以下组分：
A.治疗有效量的干扰素α1b；
B.2.5-27.0g氯化钠；
C.5-50mM磷酸缓冲液，pH值5.7-8.0；
D.0.01-2g苯扎氯铵；
E.5-20g人血白蛋白。
其中治疗有效量的干扰素α1b，应根据适应症和患者的不同做相应调整。常用浓度为10-200μg/ml，有时也可用到500-1000μg/ml。
磷酸缓冲液是指将NaH2PO4和Na2HPO4按一定比例溶解在水中，配制成一定浓度和一定pH的缓冲液。本发明优选的磷酸缓冲液浓度为10-20mM，pH值为6.5-7.5。
氯化钠的优选范围为6.5-7.5g。
苯扎氯铵的优选范围为0.05-1.0g。
本领域的普通技术人员很容易在上述配方的基础上添加其他成分，例如吐温-80、甘露醇、蔗糖、环糊精等，以达到与本发明同样或类似的效果，这些配方也应当包括在本发明的保护范围内。
与现有技术相比，本发明提供了一种干扰素α1b的新应用，可用于防治上呼吸道感染，同时不引起使用其他干扰素时的毒副反应。而且本发明提供的喷雾剂，使这种应用更加方便。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，其中实施例1、2、3的结果表明，相同重量的重组人干扰素α1b和重组人干扰素α2b对鼻病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)和副流感病毒有基本相同的抑制作用；实施例4、5的结果表明，在鼻腔给药时，重组人干扰素α1b的毒副反应显著低于重组人干扰素α2b；实施例6的结果表明，本发明提供的喷雾剂可在2-8℃长期贮存，能够满足实际需要。
上述实施例主要用于帮助理解本发明，但不得解释为对本发明的限制。
具体实施方式
37℃培养24小时，加入鼻病毒，鼻病毒10倍稀释10个浓度，每浓度3孔，每孔100μl。设正常细胞作为对照。37℃培养5～7天。观察病实施例1：干扰素对鼻病毒的抑制和预防作用
在宫颈癌传代细胞(Hela)培养内，采用细胞病变抑制法(CPE)，检测干扰素α1b和α2b对鼻病毒的抑制和预防作用。其中重组人干扰素α1b由北京三元基因工程有限公司生产，商品名为运德素；重组人干扰素α2b由天津华立达生物工程有限公司生产，商品名为安福隆；鼻病毒源自中国微生物菌种保藏管理中心，批号20031205。试验按如下步骤进行：
1.病毒半数感染浓度的确定
Hela细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，毒对细胞的感染情况，用Reed-Muench法计算病毒半数感染浓度TCID50。
2.干扰素对鼻病毒的抑制试验
Hela细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃培养24小时至单层，弃掉培养液，加入倍比稀释的干扰素，每孔100μl，37℃培养2.5小时，加入100TCID50的鼻病毒，37℃培养2小时，弃掉病毒液，37℃培养。同时设病毒对照和正常细胞对照。每24小时观察一次细胞形态，至病毒对照细胞出现50％-100％的病变时结束试验。用Reed-Muench法计算药物的半数有效浓度。
重组人干扰素α1b和重组人干扰素α2b的半数有效浓度分别为：8μg/ml和9μg/ml；说明两种药物对鼻病毒有基本相同的预防作用。
实施例2：干扰素对呼吸道合胞病毒(RSV)的抑制作用
将Hep-2细胞接种于24孔细胞培养板，细胞密度达到80～90％时进行空斑抑制试验。将干扰素从原液开始进行倍比稀释，每种稀释度接种0.2ml/细胞孔，吸附过夜后弃去；用PBS洗板两次，将病毒液稀释至20～50pfu/0.2ml/细胞孔，接种细胞培养板，在33℃、5％CO2孵箱内吸附2小时后弃去，加入含0.8％低熔点琼脂糖的细胞维持液，置33℃、5％CO2孵箱内培养。
重组人干扰素α1b和α2b抑制50％空斑形成的药物浓度分别为10.4ng/ml和10.96ng/ml。
实施例3：干扰素对副流感病毒的抑制作用
在传代狗肾上皮细胞(MDCK)细胞培养内，采用血球吸附抑制试验检测IFNα-1b对副流感病毒的抑制作用。
将MDCK细胞接种于细胞培养管，细胞密度达到80～90％时进行药物的体外抗副流感病毒药效学评定实验。首先从干扰素原液开始进行倍比稀释，每种稀释度接种0.2ml/管细胞，吸附过夜后弃去；用PBS洗两次后，选取100TCID50的病毒接种细胞培养管，每管接种0.2ml，33℃吸附2小时后换以细胞维持液，33℃静置培养。
逐日观察病变至第5天，应用血球吸附抑制试验确定药物的抗病毒效果，以能抑制50％的血球吸附现象的药物浓度为有效浓度。
可抑制50％的血球吸附的重组人干扰素α1b和α2b的浓度分别为4.6μg/ml和4.5μg/ml。
实施例4：短期给药对鼻粘膜的刺激作用
豚鼠18只，购入时体重250～300g，设1个对照组和两个给药组，每组动物6只。重组人干扰素α1b和α2b的给药剂量均为500μg·kg-1(动物每100克体重经鼻滴入3滴，每滴约50μl，滴鼻量为1.5ml·kg-1。)；溶剂对照组用灭菌注射用水稀释注射用人血白蛋白，使最终含量为1％，滴鼻量为1.5ml·kg-1。每日1次(上午8:30-11:30平均分次滴入)。连续给药7天。观察动物鼻部有无充血、红肿等现象。于末次给药24h后处死动物，剖检并对鼻腔黏膜等进行病理组织学检查。
无病理变化(-)为0分、偶见(±)为0.5分、轻度(+)为1分、中度(++)为2分、重度(+++)为3分，并进行统计学分析。实验结果见表1。
表1 干扰素对豚鼠鼻粘膜的刺激作用
| 组别 | 动物号 | 粘膜充血 | 粘膜出血 | 血管萎缩 | 粘膜溃疡 |
| 正常对照组 | 123456 | --±--± | ------ | ------ | ------ |
| α1b组 | 78910 | +-±± | ±--- | ---- | ---- |
| 1112 | -- | -- | -- | -- | |
| α2b组 | 131415161718 | ++++++++++++++ | ++++++++ | ±±---+ | ------ |
干扰素α1b组与对照组相比，未见明显的粘膜充血、出血及血管萎缩和粘膜溃疡，没有显著性差异；干扰素α2b组与对照组及干扰素α1b组相比，有严重的粘膜充血、明显的粘膜出血，偶见血管萎缩，组间有显著性差异(P＜0.05)。
实施例5：长期给药对鼻粘膜的刺激作用
新西兰兔18只，体重2.5～3.0kg。设1个对照组和两个给药组，每组动物6只。重组人干扰素α1b和α2b的给药剂量均为50μg·kg-1。(动物每公斤体重经鼻滴入3滴，每滴约50μl，滴鼻量为0.15ml·kg-1。)；溶剂对照组用灭菌注射用水稀释注射用人血白蛋白，使最终含量为1％，滴鼻量为0.15ml·kg-1。将药液滴入于动物鼻孔，每次3～5滴，间隔10分钟再滴，直至将当天药液滴完。观察动物鼻部有无充血、红肿等现象。于末次给药24h后处死动物，剖检并对鼻腔粘膜进行病理组织学检查。每周连续给药7天，共给药30天。
有关病理变化的判定同实施例4，具体结果见表2。
表2 干扰素对兔鼻粘膜的刺激作用
| 组别 | 动物号 | 粘膜充血 | 粘膜出血 | 血管萎缩 | 粘膜溃疡 |
| 正常对照组 | 12345 | +±±-+ | ±--±- | -±--- | ----- |
| 6 | ± | - | - | - | |
| α1b组 | 789101112 | +±-±++ | ±-+±-+ | -±--±- | ------ |
| α2b组 | 131415161718 | ++++++++++++++ | +++++++++++ | +++±+++++ | ++-±-+ |
干扰素α1b组与对照组相比，未见明显的血管萎缩和粘膜溃疡，两组均有轻度的粘膜充血、出血现象，但组间无显著性差异；干扰素α2b组与对照组及干扰素α1b组相比，有严重的粘膜充血、出血，和明显的血管萎缩现象，并有部分动物出现轻度溃疡，组间有显著性差异(P＜0.05)。
实施例6：重组人干扰素α1b喷雾剂
按照表3的配方配制重组人干扰素α1b喷雾剂。然后按常规方法制备重组人干扰素α1b冻干粉针剂，简述如下：取500ml注射用水，然后加入19.5ml 0.2mol/L NaH2PO4、30.5ml0.2mol/LNa2HPO4、10g人血白蛋白、31g甘露醇、50mg α1b干扰素，补加注射用水至1000ml，分装至玻璃模制抗生素瓶中，每瓶1ml，依常规方法冻干，制成冻干粉针剂。使用或测活前，加入1ml注射用水使完全溶解。
将上述制备的重组人干扰素α1b喷雾剂和冻干粉针剂置于2-8℃长期贮存，并分别在0、3、6、9、12、18、24月时，用常规WISH-VSV系统测定生物活性，并用中国药品生物制品检定所的测活标准品加以校正。
结果显示，重组人干扰素α1b喷雾剂与冻干粉针剂有基本相同的稳定性，且在24个月后，活性仍在80％以上，说明按照本发明制备的重组人干扰素α1b喷雾剂可以长期贮存(参见表4)。
表3：重组人干扰素α1b喷雾剂的配方
| 成份 | 配方A | 配方B | 配方C | 配方D |
| α1b干扰素NaCl磷酸缓冲液苯扎氯铵人血白蛋白吐温80加注射用水至 | 50mg27g5mM，pH6.02.0g20g-1000ml | 200mg7.5g10mM，pH6.51.0g10g-1000ml | 200mg6.5g20mM，pH7.50.05g10g1ml1000ml | 600mg2.5g50mM，pH8.00.01g5g-1000ml |
表4：重组人干扰素α1b喷雾剂的稳定性
| 样品 | 生物活性 | 0月 | 3月 | 6月 | 9月 | 12月 | 18月 | 24月 |
| 喷雾剂A | 1×105IU/ml | 5.86 | 5.74 | 5.62 | 5.47 | 5.24 | 5.06 | 4.75 |
| 喷雾剂B | 1×106IU/ml | 2.36 | 2.31 | 2.28 | 2.23 | 2.19 | 2.10 | 2.03 |
| 喷雾剂C | 1×106IU/ml | 2.41 | 2.36 | 2.32 | 2.25 | 2.20 | 2.11 | 2.02 |
| 喷雾剂D | 1×106IU/ml | 7.28 | 7.10 | 6.95 | 6.78 | 6.61 | 6.25 | 5.96 |
| 冻干粉针剂 | 1×105IU/ml | 6.17 | 6.04 | 5.96 | 5.84 | 5.75 | 5.50 | 5.34 |
Claims (9)
1.重组人干扰素α1b在制备用于预防和治疗由病毒引起的上呼吸道感染，并且降低或消除与施用其他干扰素有关的一种或多种副作用的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中病毒为鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒。
3.如权利要求1所述的应用，其中上呼吸道感染为普通感冒、急性病毒性咽炎、喉炎或支气管炎。
4.如权利要求1所述的应用，其中其他干扰素是α2干扰素。
5.如权利要求1所述的应用，其中副作用是鼻粘膜充血、鼻粘膜出血、鼻粘膜溃疡或鼻粘膜糜烂。
6.一种用于权利要求1至5任一项应用的重组人干扰素α1b喷雾剂，在1000ml水溶液中，包括以下成分：
A.治疗有效量的干扰素α1b；
B.2.5-27.0g氯化钠；
C.5-50mM磷酸缓冲液，pH值5.7-8.0；
D.0.01-2g苯扎氯铵；
E.5-20g人血白蛋白。
7.如权利要求6所述的喷雾剂，其中氯化钠为6.5-7.5g。
8.如权利要求6所述的喷雾剂，其中磷酸缓冲液浓度为10-20mM，pH值为6.5-7.5。
9.如权利要求6所述的喷雾剂，其中苯扎氯铵为0.05-1.0g。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |