CN1559612A

CN1559612A - 一种治疗消化系统溃疡药物组合物

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Publication number: CN1559612A
Application number: CNA2004100235836A
Authority: CN
Inventors: 孔庆忠; 刘恩祥; 张婕
Original assignee: 孔庆忠
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2004-02-18
Publication date: 2005-01-05

Abstract

一种治疗消化系统溃疡药物组合物，属于医药技术领域。该组合物含有至少一种组胺受体拮抗剂和至少一种H⁺/K⁺－ATP酶(质子泵)抑制剂。其中组胺受体拮抗剂为西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和罗沙替丁等替丁类化合物或药物，而质子泵抑制剂为泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑类化合物或药物。该组合物可制成颗粒状、片状、胶囊、胶状及针剂，通过有效抑制胃酸分泌而用于胃及十二指溃疡的预防和治疗。

Description

一种治疗消化系统溃疡药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗消化系统溃疡药物组合物，属于医药技术领域。

研究背景

消化系统疾病是常见的多发病之一，其中以溃疡病为主，总的发病率约占人口的10～20％。美国消化性溃疡病患者约10％，德国为12.3％；我国根据部分地区调研，消化道疾病发病率为11.43％，其中消化性溃疡发病率为4.54％。

目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此发明一种安全有效的抗消化性溃疡药物已受到极大关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。

消化性溃疡主要指胃溃疡及十二指肠溃疡，病变局限于胃及十二指粘膜，主要因为胃酸过度分泌所致。目前通过抑制胃酸分泌而治疗消化系统溃疡的药物很多，包括组织胺受体劫抗剂，抗酸药、抗生素和H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂等。其中，组织胺受体劫抗剂包括西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、拉呋替丁(lafutidine)、法莫替丁(famotidine)和罗沙替丁(roxatidine)等；而H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂包括雷贝拉唑(rabeprazole，E-3810，LY307640，Aciphex)、泰妥拉唑(tenatoprazole，TU-199)、奥美拉唑(Omeprazole，Prilosec)、兰索拉唑(lansoprazole，AG-1749，Prevacid)、潘妥拉唑(pantoprazole，Protonix)、依索米拉唑(esomeprazole，Nexium)、兰米诺拉唑(leminoprazole)、泰诺拉唑(tenooprazole)、兰木拉唑(rabmprazole)、来明拉唑、多司马酯(dosmalfate)和索法酮等。

组织胺受体拮抗剂能抑制胃酸分泌，虽然对胃酸分泌的影响比对其它生理功能的影响更强，但由于组织胺受体还存在于许多其它组织，包括血管、气管平滑肌及右心房等，因此该类药物对循环、呼吸及中枢神经系统有较明显的副作用。如西咪替丁和雷尼替丁治疗消化性溃疡效果不够理想。另外，组织胺受体拮抗剂对胃及十二指粘膜无保护作用，因而单独应用组织胺受体拮抗剂很容易导致溃疡复发。H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂(PPI)是一类新型的抑制胃酸分泌的药物。此类药物抑制胃酸分泌的作用较强，但在酸性环境下不够稳定，因此，治疗效果难以巩固。另外，质子泵抑制剂如奥美拉唑还可通过启动胃窦反馈机制而引起高胃泌素血症(Arnold R et al.，1986；Creutzfeldt W et al.，198；Larsson H.，1986)，继而引起胃体的弥漫性内分泌细胞增生，为类癌特征(Ekman et al.，1985)-achlorhydria。因而长期单独应用H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂受到很大限制，计量不够或治疗不规律将会导致溃疡反复。

消化性溃疡发病与多种因素有关，其中吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等均可引起消化性溃疡。目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，溃疡发病率逐渐增高。因此治疗消化性溃疡靠综合措施。就通过抑制胃酸分泌而治疗消化系统溃疡而言，同样靠综合治疗。

最新的研究发现，胃酸分泌乃一个复杂的生理过程，其中，组织胺、胃泌素和乙酰胆硷等可以刺激胃壁细胞的活性，胃泌素和乙酰胆硷对胃壁细胞除了直接作用外，还可促进胃粘膜细胞释放储存的组织胺。因此，组胺乃胃酸分泌的重要介导者。导致胃酸分泌的另一个重要步骤乃发生在壁细胞上的膜的转形。当细胞被刺激后，细胞内的管囊融合并在顶质膜上形成一个膨胀的分泌小管，其中有H⁺/K⁺-ATP酶。通过这一方式，H⁺/K⁺-ATP酶(质子泵)将H⁺与K⁺交换，最终介导胃酸分泌。因此，组胺是胃酸分泌的重要介导者，而位于胃壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上H⁺/K⁺-ATP酶(质子泵)参与胃酸分泌的最后一个环节。单纯抑制其中一个环节对胃酸分泌会有一定的抑制作用，但效果不明显。增大剂量将会受到毒性反应的限制，计量不够或治疗不规律将会导致病情复发。

发明内容

本发明针对现有技术的不足提供一种治疗消化系统溃疡药物组合物，该药物通过有效抑制胃酸分泌而治疗消化系统溃疡。

本发明应用上述组合物，通过有效拮抗组胺受体和抑制质子泵活性而达到对胃酸分泌的抑制作用，从而更有效地治疗消化系统溃疡。

本发明应用上述组合物，通过组胺受体拮抗剂和H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂的联合作用，在有效抑制胃酸分泌的同时，明显降低组胺受体拮抗剂和H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂单独应用时的副作用。明显保护胃粘膜，从而更有效治疗消化系统溃疡。

本发明治疗消化系统溃疡药物组合物，包括有效量的组胺H2-受体拮抗剂和有效量的H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂，组合物包括至少一个组胺H2-受体拮抗剂和至少一个H⁺-K⁺ATP酶抑制剂。

上述组胺H2-受体拮抗剂为替丁类化合物，如，但不限于，西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和罗沙替丁等。

上述H⁺-K⁺ATP酶抑制剂为拉唑类化合物，如，但不限于，雷贝拉唑、泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯、和索法酮等。

本发明治疗消化系统溃疡药物组合物中拉唑类化合物与替丁类化合物重量比为(1～100)∶(2～50)。

下面对本发明做详细说明：

如试验一到试验六所表明，本发明治疗消化系统溃疡药物组合物可以含有一种组胺受体拮抗剂(如西咪替丁和/或雷尼替丁)和至少一种H⁺/K⁺-ATP酶(质子泵)抑制剂(如雷贝拉唑和/或泰妥拉唑)。其中优选组合包括，兰索拉唑和西咪替丁、兰索拉唑和拉呋替丁、兰索拉唑和雷尼替丁、泰妥拉唑和西咪替丁、泰妥拉唑和拉呋替丁、泰妥拉唑和雷尼替丁、奥美拉唑和西咪替丁、奥美拉唑和拉呋替丁、奥美拉唑和雷尼替丁、泮妥拉唑和西咪替丁、泮妥拉唑和拉呋替丁、泮妥拉唑和雷尼替丁、雷贝拉唑和西咪替丁、雷贝拉唑和拉呋替丁、雷贝拉唑和雷尼替丁、依索米拉唑和西咪替丁、依索米拉唑和拉呋替丁、依索米拉唑和雷尼替丁。

本发明的组合物还包括抗生素，所用的抗生素主要包括可消除幽门螺旋杆菌(胃溃疡致病菌)的抗生素，如，但不限于，青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素(amoxicillin，阿莫西林)、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素(Erythromycin)、甲基红霉素(clarithromycin)及其类似物、庆大霉素及四环素(tetracycline)等。

本发明治疗消化系统溃疡组合物还可包括抗酸药如，但不限于，氢氧化铝、氢氧化铝镁、碳酸氢钠及碳酸钙等。

组合物中有效药物成分含量：

本发明治疗消化系统溃疡组合物用于治疗胃及十二指肠溃疡副作用小，安全程度高。组合物中有效成分可以直接服用原料，但最好是将其有效成分制成各种药物剂型后应用。可将有效成分与药用载体及赋形剂混合，制成各种口服制剂或非肠道应用剂型。口服时每天的剂量为每人1到5000毫克或每公斤体重0.01到50毫克，每天的剂量最好是每人10到250毫克或每公斤体重0.1到2.5毫克。其中拉唑与替丁的比例因具体情况而定，可从1∶10到10∶1.非肠道应用剂型可为注射剂，将水溶性有效药物成分按0.5到10％重量体积比溶于水中制成注射剂，注射用的合适剂量为每人每天0.5到5000毫克，以每人每天100到500毫克为最佳。每天的剂量可一次服用或分成2到4次服用。

其中粉末剂、颗粒剂、片剂及胶囊剂为口服剂，针剂可经皮下、肌肉及静脉注射。其中，拉唑类药物的有效计量约为替丁类化合物的十分之一到五分之一。换言之，拉唑类药物的有效计量为0.1到100mg/kg，替丁类化合物的有效计量为0.5到1000mg/kg.

组合物中有效药物成分应用方式：

本发明治疗消化系统溃疡组合物的有效成分可以药物和/或营养保健品的方式应用。其中最好的形式是在胃内将其有效成分快速释放。组合物的有效成分可单独或与药用载体、赋形剂一起制成粉状、颗粒状、片状、胶囊、胶状、混悬液及针剂。为了能够使组合物的有效成分在溃疡多发部位(如胃及十二指肠)发挥作用，组合物的有效成分最好制成片状、胶囊、胶状及混悬液。

本发明治疗消化系统溃疡组合物还包括抗酸药和/或抗生素。其中抗酸药可为，但不限于，氢氧化铝、氢氧化铝镁、碳酸氢钠及碳酸钙等。

本发明治疗消化系统溃疡组合物的制备：

本发明的有效成分可经传统的制剂工艺制成各种剂型。制成固体口服剂型时，将有效成分与充填剂混合，必要时加粘合剂、崩解剂、润滑剂、显色剂、矫正剂或其类似物，然后将混合物制成粉状、颗粒状、片状、包衣片、胶囊及混悬液等。以下制备方法及非活性成分只是用于对本发明的进一步说明，并非对本发明的限制。同样，本发明所用的有效成分以及其应用等只是用于对本发明的进一步说明，并非对本发明的限制。

本发明的组合物主要通过有效抑制胃酸分泌而用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓—艾综合症等、胃及十二指肠炎以及与胃酸分泌失调有关的疾病。

本发明的组合物与组胺H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂相比，具有明显的优越性，如选择范围广、疗效好、副作用少、效果稳定。

本发明组合物与组胺H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂相比的明显的优越性可通过以下实验结果得以体现。

1、对胃酸分泌的影响：

取实验用雌性、6周、体重150-170克Wistar大鼠(购于山东大学实验动物中心)，单个固定于铁笼中使其禁食不禁水48小时。服用药物1小时后将其胃幽门部(胃下端)用手术线结扎。结扎后19小时将大鼠用CO₂处死。解剖后用手术线将胃喷门部(胃上端)结扎，目的是防止胃液流出。然后再将胃取下，沿胃大弯处将胃剪开，使胃液流入离心管，2400转/min离心40min后再加入40ml蒸馏水及3滴(10mg/ml)酚酞。之后用0.1mol/LNaOH滴定。记录所消耗NaOH的体积，并按以下公式计算对胃酸分泌的抑制作用。

抑酸率＝[(空白动物NaOH消耗体积-用药动物NaOH消耗体积)/空白动物NaOH消耗体积]×100％

2、溃疡形成的抑制作用

将同样实验大鼠单个固定于铁笼中使其禁食不禁水48小时。服用药物1小时后将其胃幽门部(胃下端)用手术线结扎。结扎后19小时将大鼠用CO₂处死。解剖后用手术线将胃喷门部(胃上端)结扎，目的是防止胃液流出。然后再将胃取下，沿胃大弯处将胃剪开，用水冲去胃上的杂质后用肉眼并结合解剖显微镜观察表面损坏程度，并按以下公式计算溃疡指数(UI)，及溃疡抑制率。

溃疡抑制率＝[(对照组UI-用药组UI)/空白组UI]×100％

试验一、比较兰索拉唑、西咪替丁、拉呋替丁及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表一)表明，以上药物单独应用时，兰索拉唑的作效果最好，其胃酸分泌抑制率为39％，而等计量替丁的胃酸分泌抑制率分别为2％(西咪替丁)、12％(拉呋替丁)、和12％(雷尼替丁)。当兰索拉唑与替丁合用时，对胃酸分泌的抑制作用均优于单独应用，其胃酸分泌抑制率分别为58％(兰索拉唑+西咪替丁)、80％(兰索拉唑+拉呋替丁)、和78％(兰索拉唑+雷尼替丁)。

对胃溃疡的抑制作用与对胃酸分泌的抑制作用类似，兰索拉唑的作用效果最好，其抑制率为89％，而等计量替丁对胃溃疡的抑制率分别为7％(西咪替丁)、29％(拉呋替丁)、和36％(雷尼替丁)。当兰索拉唑与替丁合用时，对胃溃疡的抑制作用均优于单独应用，其胃溃疡抑制率分别为90％(兰索拉唑+西咪替丁)、96％(兰索拉唑+拉呋替丁)、和93％(兰索拉唑+雷尼替丁)。

试验二、比较泰妥拉唑、西咪替丁、拉呋替丁及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表二)表明，以上药物单独应用时，泰妥拉唑的作效果最好，其胃酸分泌抑制率为33％，而等计量(7.5mg)替丁的胃酸分泌抑制率分别为3％(西咪替丁)、3％(拉呋替丁)、和3％(雷尼替丁)。当泰妥拉唑与替丁合用时，对胃酸分泌的抑制作用均优于单独应用，其胃酸分泌抑制率分别为53％(泰妥拉唑+西咪替丁)、50％(泰妥拉唑+拉呋替丁)、和55％(泰妥拉唑+雷尼替丁)。

对胃溃疡的抑制作用与对胃酸分泌的抑制作用类似，泰妥拉唑的作用效果最好，其抑制率为91％，而等计量替丁对胃溃疡的抑制率分别为17％(西咪替丁)、28％(拉呋替丁)、和33％(雷尼替丁)。当泰妥拉唑与替丁合用时，对胃溃疡的抑制作用均优于单独应用，其胃溃疡抑制率分别为95％(泰妥拉唑+西咪替丁)、96％(泰妥拉唑+拉呋替丁)、和96％(泰妥拉唑+雷尼替丁)。

试验三、比较奥美拉唑、西咪替丁、拉呋替丁及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表三)表明，以上药物单独应用时，奥美拉唑(7.5mg)的作效果最好，其胃酸分泌抑制率为32％，而15mg替丁的胃酸分泌抑制率分别为13％(西咪替丁)、11％(拉呋替丁)、和18％(雷尼替丁)。当奥美拉唑与替丁合用时，对胃酸分泌的抑制作用均优于单独应用，其胃酸分泌抑制率分别为60％(奥美拉唑+西咪替丁)、50％(奥美拉唑+拉呋替丁)、和58％(奥美拉唑+雷尼替丁)。

对胃溃疡的抑制作用与对胃酸分泌的抑制作用类似，奥美拉唑的作用效果最好，其抑制率为87％，而等计量替丁对胃溃疡的抑制率分别为14％(西咪替丁)、18％(拉呋替丁)、和29％(雷尼替丁)。当奥美拉唑与替丁合用时，对胃溃疡的抑制作用均优于单独应用，其胃溃疡抑制率分别为95.7％(奥美拉唑+西咪替丁)、96.4％(奥美拉唑+拉呋替丁)、和97％(奥美拉唑+雷尼替丁)。

试验四、比较泮妥拉唑、西咪替丁、拉呋替丁及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表四)表明，以上药物单独应用时，泮妥拉唑(3mg)的作效果最好，其胃酸分泌抑制率为32％，而50mg替丁的胃酸分泌抑制率分别为21％(西咪替丁)、26％(拉呋替丁)、和26％(雷尼替丁)。当泮妥拉唑与替丁合用时，对胃酸分泌的抑制作用均优于单独应用，其胃酸分泌抑制率分别为50％(泮妥拉唑+西咪替丁)、42％(泮妥拉唑+拉呋替丁)、和47％(泮妥拉唑+雷尼替丁)。

对胃溃疡的抑制作用与对胃酸分泌的抑制作用类似，泮妥拉唑的作用效果最好，其抑制率为84％，而等计量替丁对胃溃疡的抑制率分别为42％(西咪替丁)、50％(拉呋替丁)、和38.5％(雷尼替丁)。当泮妥拉唑与替丁合用时，对胃溃疡的抑制作用均优于单独应用，其胃溃疡抑制率分别为92％(泮妥拉唑+西咪替丁)、93％(泮妥拉唑+拉呋替丁)、和92.7％(泮妥拉唑+雷尼替丁)。

试验五、比较雷贝拉唑、西咪替丁、拉呋替丁及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表五)表明，单独应用时，其胃酸分泌抑制率分别为22％(雷贝拉唑(3mg))、17％(西咪替丁)、19％(拉呋替丁)、和22％(雷尼替丁)。当雷贝拉唑与替丁合用时，对胃酸分泌的抑制作用均优于单独应用，其胃酸分泌抑制率分别为50％(雷贝拉唑+西咪替丁)、42％(雷贝拉唑+拉呋替丁)、和47％(雷贝拉唑+雷尼替丁)。

对胃溃疡的抑制作用与对胃酸分泌的抑制作用类似，雷贝拉唑的作用效果最好，其抑制率为82％，而等计量替丁对胃溃疡的抑制率分别为40％(西咪替丁)、45％(拉呋替丁)、和50％(雷尼替丁)。当雷贝拉唑与替丁合用时，对胃溃疡的抑制作用均优于单独应用，其胃溃疡抑制率分别为97.5％(雷贝拉唑+西咪替丁)、98％(雷贝拉唑+拉呋替丁)、和95％(雷贝拉唑+雷尼替丁)。

试验六、比较依索米拉唑、西咪替丁、拉呋替丁及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表五)表明，单独应用时，其胃酸分泌抑制率分别为22％(依索米拉唑(3mg))、17％(西咪替丁75mg)、19％(拉呋替丁75mg)、和22％(雷尼替丁75mg)。当依索米拉唑与替丁合用时，对胃酸分泌的抑制作用均优于单独应用，其胃酸分泌抑制率分别为47％(依索米拉唑+西咪替丁)、44％(依索米拉唑+拉呋替丁)、和50％(依索米拉唑+雷尼替丁)。

对胃溃疡的抑制作用与对胃酸分泌的抑制作用类似，依索米拉唑的作用效果最好，其抑制率为82％，而等计量替丁对胃溃疡的抑制率分别为40％(西咪替丁)、50％(拉呋替丁)、和45％(雷尼替丁)。当依索米拉唑与替丁合用时，对胃溃疡的抑制作用均优于单独应用，其胃溃疡抑制率分别为97.5％(依索米拉唑+西咪替丁)、95％(依索米拉唑+拉呋替丁)、和98％(依索米拉唑+雷尼替丁)。

表一、兰索拉唑等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

兰索拉西咪替丁拉呋替丁雷尼替丁消耗胃酸分溃疡溃疡形

唑 (7.5mg) (7.5mg) (7.5mg) NaOH 泌抑制指数成抑制

(7.5mg) 量(ml) 率(％) 率(％)

- - - - 4.1 28

+ - - - 2.5 39 3.2 89

- + - - 4.0 2 26 7

- - + - 3.6 12 20 29

- - - + 3.6 12 18 36

+ + - - 1.7 58 2.8 90

+ + - 0.8 80 1.2 96

+ - - + 0.9 78 2 93

表二、泰妥拉唑等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

泰妥拉西咪替丁拉呋替丁雷尼替丁消耗胃酸分溃疡溃疡形

唑 (7.5mg) (7.5mg) (7.5mg) NaOH 泌抑制指数成抑制

(7.5mg) 量(ml) 率(％) 率(％)

- - - - 3.6 36

+ - - - 2.4 33 3 91

- + - - 3.5 3 30 17

- - + - 3.4 3 26 28

- - - + 3.4 3 24 33

+ + - - 1.7 53 1.8 95

+ + - 1.8 50 1.6 96

+ - - + 1.6 55 1.5 96

表三、奥美拉唑等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

奥美拉西咪替丁拉呋替丁雷尼替丁消耗胃酸分溃疡溃疡形

唑 (15mg) (15mg) (15mg) NaOH 泌抑制指数成抑制

(7.5mg) 量(ml) 率(％) 率(％)

- - - - 3.8 28

+ - - - 2.6 32 3.2 87

- + - - 3.4 11 24 14

- - + - 3.3 13 23 18

- - - + 3.1 18 20 29

+ + - - 1.5 60 1.2 95.7

+ + - 1.6 50 1.0 96.4

+ - - + 1.4 58 0.8 97

表四、泮妥拉唑等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

泮妥拉西咪替丁拉呋替丁雷尼替丁消耗胃酸分溃疡溃疡形

唑(3mg) (50mg) (50mg) (50mg) NaOH 泌抑制指数成抑制

量(ml) 率(％) 率(％)

- - - - 3.8 26

+ - - - 2.6 32 4.2 84

- + - - 3.0 21 15 42

- - + - 2.8 26 13 50

- - - + 2.8 26 16 38.5

+ + - - 1.9 50 2 92

+ + - 2.2 42 1.8 93

+ - - + 2.0 47 1.9 92.7

表五、雷贝拉唑等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

雷贝拉西咪替丁拉呋替丁雷尼替丁消耗胃酸分溃疡溃疡形

唑(3mg) (75mg) (75mg) (75mg) NaOH 泌抑制指数成抑制

量(ml) 率(％) 率(％)

- - - - 3.6 20

+ - - - 2.8 22 3.6 82

- + - - 3.0 17 12 40

- - + - 2.9 19 11 45

- - - + 2.8 22 11 50

+ + - - 1.9 47 0.5 97.5

+ + - 1.8 50 0.4 98

+ - - + 2.0 44 0.8 95

表六、依索米拉唑等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

依索米西咪替丁拉呋替丁雷尼替丁消耗胃酸分溃疡溃疡形

拉唑 (75mg) (75mg) (75mg) NaOH 泌抑制指数成抑制

(3mg) 量(ml) 率(％) 率(％)

- - - - 3.6 20

+ - - - 2.8 22 3.6 82

- + - - 3.0 17 12 40

- - + - 2.9 19 10 50

- - - + 2.8 22 11 45

+ + - - 2.8 47 0.5 97.5

+ + - 2.0 44 0.8 95

+ - - + 1.8 50 0.4 98

试验一到试验六结果表明：H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂--拉唑类药物(如，泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、依索米拉唑、雷贝拉唑及潘妥拉唑等)和组胺受体拮抗剂--替丁类化合物(如，西咪替丁、雷尼替丁和拉呋替丁等)对胃酸分泌及溃疡形成均有较明显的抑制作用，当二者联合用时，其作用效果较单独应用明显增强。值得注意的是所试的剂量较小(拉唑类药物仅为临床用量的十分之一到五分之一，替丁类药物仅为临床用量的二十分之一到七分之一)，临床应用时其副作用或毒性反应将会明显减少。当拉唑类药物和组胺受体拮抗剂--替丁类化合物联合用将会比原有药物更加安全、有效、方便，从而为有效治疗消化系统溃疡提供更好的选择。

具体实施方式

实施例1：片剂，及其制备方法

成分重量(mg)

①活性成分 100

其中，活性成分为兰索拉唑10和雷尼替丁 90

②微晶纤维素 45

③预胶化淀粉 43

④Na₂HPO₄ 2

⑤交联PVP 4.5

⑥PVPK₃₀10％水溶液QS QS

⑦交联PVP 4.0

⑧硬脂酸镁 1.5

制备操作过程：

(1)将②③④⑤分别精确称取，过100目筛2遍，充分混匀。

(2)再称取①按照等量递加法，加入1步中，共同混匀。

(3)滴加适量的⑥10％PVPK₃₀水溶液，制成适宜的软材，通过尼龙筛制成湿颗粒。

(4)把软材放入烘干箱中于40℃烘干，控温12小时。

(5)再把⑦⑧加入干颗粒中、混匀、压片，制成200mg片剂。

实施例2：

如实施例1所述，所不同的是活性成分为泰妥拉唑3mg和雷尼替丁97mg。

实施例3：

如实施例1所述，所不同的是活性成分为奥美拉唑10mg和拉呋替丁90mg。

实施例4：

如实施例1所述，所不同的是活性成分为泮妥拉唑20mg和拉呋替丁80mg。

实施例5：

如实施例1所述，所不同的是活性成分为雷贝拉唑18mg和西咪替丁82mg。

实施例6：

如实施例1所述，所不同的是活性成分为依索米拉唑5mg和西咪替丁95mg。

实施例7：150mg片剂

成分重量(毫克)

活性成分 45

乳糖 49.2

淀粉 30

PVP 6

微晶纤维素 18

胶体硅 1.2

硬脂酸镁 0.6

总量 150

上述的活性成分分别为实施例1-6中的组合。

上述实施例1-7所制的片剂及颗粒在必要时可行包衣处理，如包糖衣或明胶等。

实施例8：肠溶片的制备

成分单片用量(mg) 1000片用量(g)

片芯：①活性成分 100 100

其中，活性成分为兰索拉唑10和西咪替丁90

②微晶纤维素 54.5 54.5

③预胶化淀粉 34.5 34.5

④Na₂HPO₄ 1.4 1.4

⑤交联PVP 4.6 4.6

⑥PVPK₃₀10％水溶液 QS QS

⑦交联PVP 4.0 4.0

⑧硬脂酸镁 1.0 1.0

隔离层：EH SL-S型

肠溶衣：EH ES-C型

制备操作过程：

(1)②③④⑤分别精确称取，过100目筛2遍，充分混匀。

(2)再称取①按照等量递加法，加入1步中，共同混匀。

(3)滴加适量的⑥PVPK₃₀10％水溶液，制成适宜的软材，通过尼龙筛制成湿颗粒。

(4)把软材放入烘干箱中于40℃烘干，控温12小时。

(5)再把⑦⑧加入干颗粒中、混匀、压片，包衣。

实施例9：

如实施例8所述，所不同的是活性成分为泰妥拉唑3mg/g和西咪替丁97mg/g。

实施例10：

如实施例8所述，所不同的是活性成分为奥美拉唑10mg/g和雷尼替丁90mg/g。

实施例11：

如实施例8所述，所不同的是活性成分为泮妥拉唑20mg/g和雷尼替丁80mg/g。

实施例12：

如实施例8所述，所不同的是活性成分为雷贝拉唑12mg/g和拉呋替丁88mg/g。

实施例13：

如实施例8所述，所不同的是活性成分为依索米拉唑18mg/g和拉呋替丁82mg/g。

实施例14：口服胶囊的制备

组分用量(mg)

活性成分 100

其中活性成分为兰索拉唑10mg和拉呋替丁90mg

乳糖 100

预胶化淀粉 25

TC-5 20

硬脂酸镁 5

总量 150

(1)分别精确称取以上有效成份及其它敷料，混后用磷酸氢二钠溶解。

(2)把软材挤出成型后用流化床干燥。

(3)干燥之颗粒装入胶囊。

口服胶囊的制备方法也可按其他公知技术，制作含50-100毫克有效成份的胶囊，制成150-250mg不等的剂型。

实施例15：

如实施例14所述，所不同的是活性成分为泰妥拉唑3mg和拉呋替丁97mg。

实施例16：

如实施例14所述，所不同的是活性成分为奥美拉唑10mg和西咪替丁90mg。

实施例17：

如实施例14所述，所不同的是活性成分为泮妥拉唑20mg和西咪替丁80mg。

实施例18：

如实施例14所述，所不同的是活性成分为雷贝拉唑12mg和雷尼替丁88mg。

实施例19：

如实施例14所述，所不同的是活性成分为依索米拉唑18mg和雷尼替丁82mg。

注射液可经过传统的方法制成。将本发明的有效成分与pH调节剂、缓冲液、稳定剂、溶剂及其类似物等混合，然后按常规方法制成注射液用于皮下、肌肉及静脉注射液。

Claims

1.一种治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，含有至少一种组胺受体拮抗剂和至少一种H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂。

2.如权利要求1所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，组胺受体拮抗剂为替丁类化合物，H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂为拉唑类化合物。

3.如权利要求2所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，替丁类化合物选自西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁、罗沙替丁之一或其组合。

4.如权利要求2所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，拉唑类化合物选自泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯、索法酮之一或其组合。

5.如权利要求1所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，该组合物含有兰索拉唑和西咪替丁、拉呋替丁或雷尼替丁。

6.如权利要求1所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，该组合物含有泰妥拉唑和西咪替丁、拉呋替丁或雷尼替丁。

7.如权利要求1所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，该组合物含有奥美拉唑和西咪替丁、拉呋替丁或雷尼替丁。

8.如权利要求1所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，该组合物含有泮妥拉唑和西咪替丁、拉呋替丁或雷尼替丁。

9.如权利要求1所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，该组合物含有雷贝拉唑和西咪替丁、拉呋替丁或雷尼替丁。

10.如权利要求1所述的治疗消化系统溃疡药物组合物，其特征在于，该组合物含有依索米拉唑和西咪替丁、拉呋替丁或雷尼替丁。