CN102232950A - 雷贝拉唑在制药中的新的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及雷贝拉唑在治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生的药物的新的应用。

Description

雷贝拉唑在制药中的新的应用

技术领域

本发明属制药领域，涉及与非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血有关的治病的治疗，尤其是雷贝拉唑在生产治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生的药物中的应用。

背景技术

雷贝拉唑或称2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。该化合物属于治疗胃和十二指肠溃疡用的被认为是质子泵抑制剂的药物族。其结构与其它的质子泵抑制剂如奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)结构类似并属于吡啶基-甲基-亚磺酰基-苯并咪唑族。雷贝拉唑在临床上的应用主要是其钠盐的形式。

吡啶基-甲基-亚磺酰基-苯并咪唑族系列化合物均具有抑制胃酸分泌的性能，并被广泛的应用于消化性溃疡，反流性食管炎等疾病的治疗过程中。目前尚未见有将雷贝拉唑应用于非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血有关的治病的治疗的相关报道。

短时小量或长期大量服用非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)都可能引起胃肠道粘膜损伤，表现为点状出血、弥漫性浅表表面溃疡，也可致局部深溃疡、大出血甚至穿孔。

研究表明NSAID可以通过抑制环氧化酶(COX)而抑制花生四烯酸生成前列腺素，从而削弱了对胃粘膜的保护作用，最终导致胃粘膜损伤。

此外，大多数NSAIDs多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态，能自由的通过细胞膜至细胞内，在细胞内接近中性的环境中，药物离解度增加，形成大量的H+，可直接产生细胞毒作用。

再者NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H+，与粘膜层中的HCO3-作用，产生CO2消弱粘膜HCO3-对胃粘膜的保护屏障，是胃粘膜易于被H+、蛋白酶侵袭，而遭受破坏。

研究表明应用胃粘膜保护剂如：硫糖铝，仅有助于十二指肠溃疡的愈合，而对胃损伤无作用。

类似的应用于H2受体拮抗剂，由于其不能达到完全的抑酸效果，延迟大的胃溃疡愈合，故治疗时需使用较大的剂量和更长的时间。

应用外源性前列腺素及其类似物，对不同NSAIDs引起的为十二直肠粘膜损伤也具有高效的保护作用，但其对于缓解症状，如恶心、消化不良、胃疼等效果差，且有腹泻的副作用，使其广泛应用受到限制。

雷贝拉唑用于非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤的新的应用的重要性不言而喻的。例如，全球有超过1亿人在经常性服用非甾体类抗炎药(若计入非经常性服用者则更多)。并且可以遇见的时间内，没有该类的替代品。30％的服用者有消化道出血、溃疡。

应激性溃疡是指人体在遭受严重创伤，外科大手术，颅脑外伤，大面积烧伤，严重脏器功能衰竭，休克，感染，以及一些药物等因素，使胃粘膜屏障功能受损，抗酸能力下降，或胃酸分泌增加，引起胃粘膜糜烂，溃疡和出血。严重时可侵及十二指肠和食道下段粘膜，是上消化道大出血的常见病因之一，常可危及生命。

临床上对于应激性溃疡的治疗，除局部应用硫糖铝、凝血酶之外，还可应用全身抗酸剂，Brunner GH报告应用H2受体拮抗剂雷尼替丁400mg/d，连续5天，20例病人中仅有3例得以止血。

针对上述原因，今天仍需要能有效治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生的药物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是在于提供一种雷贝拉唑在治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生中的新的应用。

其中雷贝拉唑以每天5-80mg的比率给药。

本发明提供的雷贝拉唑钠在制造用于治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤或应激状态下溃疡大出血的发生的药物中的应用中，其中雷贝拉唑以单位剂型提供，所述单位剂型含有5-40mg的活性物质并结合有一种或多种可药用的赋形剂和基质。

所述的雷贝拉唑，可以是以钠盐的形式提供。

本发明进行的研究和试验工作的表明，雷贝拉唑能有效的治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生。而奥美拉唑和其它具有类似结构的质子泵抑制剂对这些适应症并不能产生令人满意的治疗效果。

本发明提供的雷贝拉唑在制造用于治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤或应激状态下溃疡大出血的发生的药物中的应用，其中雷贝拉唑可经由口服途径给药也可经由肠胃外途径给药如口服、肌肉或静脉注射、皮下注射、直肠内注射等。如口服药物，可以做成固体、半固体或者液体；液体可以为乳胶、混悬液或溶液等。其中包括，但并不局限于，如(1)口服药物用于在上消化道释放，如口腔、食管、胃、十二指肠。为此目的，可将药物与兼容的常用赋形剂相混合，如羟化蓖麻油、纤维素衍生物、淀粉类物、糖或糖衍生物等；(2)口服“药物前体”，使“药物前体”在下消化道的特定部位贝转化为活性药物而后释放雷贝拉唑。改前体药物可以用相兼容的上述赋形剂混合。(3)将药物或前体药物用适当的多聚合多层包裹或装入胶囊，以将药物或前体药物送到下消化到的特定部位。

如果需要，上述配方中可以加入其他常规赋形剂，如缓冲剂、多种电解质、填充剂、稀释剂、调味剂、调色剂、抗氧化剂、润滑剂、防腐剂如抗细菌、多菌的药物，酸、碱等调节电解质。上述添加剂按重量比，其含量可以是0.001或更少，或10％或更多。

本发明的提供的雷贝拉唑钠，能过降低溃疡和出血发生率，是平均溃疡面积和出血面积减少；对小鼠口服消炎痛制造的胃粘膜损伤具有保护作用。

具体实施方式

下面给出了一些实施例，这些实施例说明了通过雷贝拉唑治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和治疗应激状态下溃疡大出血的发生的效果。

实施例1雷贝拉唑钠预防和治疗非甾体类解热镇痛抗炎药(NSAIDs)造成的消化道损伤的动物试验

选用30只雌性C57BL/6鼠，10周大小，平均体重20克。将小鼠至于有空气过滤装置的房间内，食物为标准棒状固体食物，引用无菌过滤水，用小片状无菌木棉做笼内铺垫，每只小鼠至于一只笼内。室内灯光每天开、关12小时。小鼠适应一周后，分成15只每组，用于下列试验。给予小鼠雷贝拉唑钠25mg/kg、碳酸钙50mg/kg的混悬液，由玉米油配制。每只小鼠管饲0.1ml，对照组管饲0.1ml玉米油。小鼠给予上述治疗24h后，重复治疗一次。第二次治疗后15分钟，给予消炎痛20mk/kg体重/0.1ml玉米油的混悬液。给予消炎痛24小时后，将小鼠处死。将胃解剖出，沿胃大湾纵向剖开，胜利盐水洗净后，平展在3M纸上，在解剖显微镜下，用数码相机摄像后，在电脑内用SPOT软件计算胃粘膜损伤面积。结果和讨论：对照组小鼠胃粘膜损伤伴有出血点的面积平均为19mm2，而雷贝拉唑钠治疗组损伤面积仅为4.0mm2，两组具有显著的统计学差异(p＜0.001)。该试验说明雷贝拉唑钠具有预防NSAIDs引起的胃肠道粘膜损伤或存进损伤的胃粘膜愈合的功能或二者兼有。

实施例2雷贝拉唑钠抗大鼠应激性急性溃疡作用

1.方法：

1.1溃疡模型的复制及溃疡程度的指标：选用SD大鼠，雌性各半，体重200-250克，动物随机分为3个实验组，1个法莫替丁组和1个空白对照组。实验前禁食24h，自由饮水。实验组于浸水应激前30min分别灌胃(ig)雷贝拉唑钠(25mg/kg，50mg/kg，100mg/kg)，体积10ml/kg(下同)，法莫替丁组ig法莫替丁(100mg/kg)，以上药物用前均以5g/L羧甲基纤维素溶液配成所需浓度。空白对照组ig相应体积的生理盐水。水温(23±1℃)，浸水应激5h，处死动物，观察溃疡情况。按Cuth的方法计算溃疡指数。

1.2数据处理：数据以均数±标准差表示。根据所得每组溃疡指数，按溃疡抑制率的计算公式：溃疡抑制率＝[(对照组指数-给药组指数)/对照组指数]*100％；算出溃疡抑制率。各组间差异的比较采用t检验。

2.结果

ig雷贝拉唑钠(50-200mg/kg)能明显抑制大鼠应激性急性胃溃疡的形成

组别	剂量	动物数	溃疡指数	溃疡抑制率
					空白对照组	-	10	50.40±9.32	-
法莫替丁组	100	10	9.21±4.08**	81.73**
					雷贝拉唑钠组	25	10	29.34±7.06	41.79
雷贝拉唑钠组	50	10	22.10±5.19	56.15*
					雷贝拉唑钠组	100	10	9.56±7.29	81.03**

与空白对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

实验结果表明ig雷贝拉唑钠(25-100mg/kg)能明显抑制大鼠应激性急性胃溃疡的形成.实施例3雷贝拉唑钠在治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤的临床试验

1.临床患者的选择

按照标准且诊断为由非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤的患者共150例，其中男89，女61例。年龄14～30岁23例，31～35岁17例，36～40岁22例，41～55岁52例，56～75岁36例。将入选患者，随机分为雷贝拉唑钠组、法莫替丁组和铝碳酸镁组，每组50例，各组患者在年龄、性别等一般资料上差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2.治疗方法

各组分别应用雷贝拉唑钠20mg，qd(一天一次)，法莫替丁20mg，bid(一天两次)和铝碳酸镁2g，bid。对三组胃粘膜损伤及上消化道症状发生率进行比较。胃粘膜损伤依据以下标准进行诊断：口服非甾体抗炎药7d以上；排除各种疾病引起的胃粘膜损伤；符合消化道临床和内镜诊断标准；幽门螺杆菌检测二项阳性者确认HP感染；大便隐血试验阳性者或呕吐物寡克隆阳性者，血红蛋白下降，并有出血性休克临床表现和体征，确认上消化道出血。根据胃粘膜损伤程度轻重依次分为充血、糜烂、溃疡(包括穿孔)，如有合并症者计重不计轻，比如胃粘膜同时有充血、糜烂，即计糜烂。服用NSAIDs致上消化道症状主要表现为呕血和/或黑便，且常为首发症状，另有急性糜烂胃粘膜损伤炎症，溃疡粘膜下血管损伤、出血、烧心、反酸、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、消化不良等。如果同时出现上述两个症状者，只计其中较为明显者。

3.治疗结果

法莫替丁组、铝碳酸镁组胃粘膜损伤发生率为38.00％、42.00％，明显高于雷贝拉唑组的20.00％，差异有统计学意义(χ2＝7.87、11.31，P＜0.05)，上消化道症状发生率为28.00％、32.00％，也明显高于雷贝拉唑组的12.00％，差异有统计学意义(χ2＝8.00、11.66，P＜0.05)；法莫替丁组与铝碳酸镁组之间胃粘膜损伤及上消化道症状发生率无显著差异(P＞0.05)。

胃粘膜损伤的发生率

注：与雷贝拉唑组比较^*P＜0.01

上消化道症状发生率

注：与雷贝拉唑组比较^*P＜0.01

实施例4雷贝拉唑钠治疗应激状态下溃疡大出血的发生的临床实验

1.临床患者的选择

所有病例均有呕血和黑便或大便潜血试验阳性的典型病史证实，并排除某些中药引起的黑便，均有不同程度的头晕、出冷汗、面色苍白、血压下降、心率增快、血红蛋白降低等出血性休克的表现。全部病例经胃镜检查确诊。将病例随机分为两组，雷贝拉唑钠口服组(治疗组)和甲氰咪胍注射液(对照组)。治疗组105例，其中男性73例，女性32例；年龄58～80岁。两组病人均为首次急性大出血，即镜下可见溃疡而正在渗血、喷血或有新鲜血痂。两组病例除外出血性胃炎、胃癌、胃溃疡恶变及其它脏器活动性病变患者，并且在性别、年龄、职业、病情上均无显著差别。

2.给药方法

两组病人在常规禁食、输液、有休克征象患者适量输血外，治疗组于入院当天口服雷贝拉唑钠40mg，以后隔12h口服20mg，共用7天；对照组于入院后静脉滴注甲氰咪胍组注射液每日1200mg，分2次早晚静滴，共用7天，后改为半量，每日一次静滴，继续使用7天。

3.效果判定

①显效：临床症状好转，6天内大便转黄及粪潜血试验转阴或胃镜检查出血停止；②有效：临床症状缓解，10天内大便内颜色转黄及粪潜血试验转阴或胃镜检查无再出血征象；无效：达不到上述要求者；④消化性溃疡愈合：症状消失，4周后胃镜复查溃疡愈合。⑤总有效率：显效率与有效率之和。

4.治疗结果

治疗组显效51例(48.57％)，有效46例(43.80％)，无效4例(3.81％)，总有效率为92.37％；对照组显效42例(38.89％)，有效48例(44.44％)，无效17例(15.74％)，总有效率为83.33％。两组比较显著性差异(χ2＝8.14，P＜0.01)，治疗组疗效显著优于对照组。

应激状态下溃疡大出血的患者的治疗

注：与雷贝拉唑组比较^*P＜0.01

上述结果表明，在治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生时，应用H2受体拮抗剂均不能取得良好的效果，但是应用雷贝拉唑后效果较好。因此本发明雷贝拉唑在治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生时是很有效的。

Claims (6)

1.雷贝拉唑在制造用于治疗非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤或应激状态下溃疡大出血的发生的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其中雷贝拉唑经由口服途径给药。

3.根据权利要求1所述的应用，其中雷贝拉唑经由肠胃外途径给药。

4.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其中雷贝拉唑以每天5-80mg的比率给药。

5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其中雷贝拉唑以单位剂型提供，所述单位剂型含有5-40mg的活性物质并结合有一种或多种可药用的赋形剂和基质。

6.根据权利要求1所述的应用，其中药物是以钠盐的形式提供。