CN1545417A - 在兽医学和人类医学中用于预防和治疗皮肤真菌病的新疫苗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有皮肤真菌疫苗株的疫苗、其用于皮肤真菌病的免疫预防和治疗的用途、以及制备该疫苗的适当方法。

Description

在兽医学和人类医学中用于预防和治疗皮肤真菌病的新疫苗
本发明涉及一种含有皮肤真菌疫苗株的新疫苗，其在皮肤真菌病的免疫预防和治疗中的用途，以及该疫苗的制备方法。本发明的疫苗可被应用于兽医学和人类医学。
目前，在兽医学中，许多疫苗用于预防和治疗皮肤真菌病，这些疫苗是活疫苗或者灭活疫苗，CS 160324，PL 156844，SU 1734762，GB 2025222，SU 955570，SU 955571，SU 548947，SU 835446，RU2013444，RU 2013445，EP 393371，DE 9218921 U1，PL 100958，US 4229434，US 5277904，US 5284652，CS 201481，CS 246791，CS 261460，CZ 279278和CZ 279982等对其进行了描述。这些出版物中描述的所有疫苗都是通过肠胃外应用。在绝大多数情况下，是通过肌肉施用，极少通过皮下施用。由于肠胃外应用可能引起被接种的有机体产生过敏性(anaphylactic)或过敏样(anaphylactoid)反应的危险(Gudding R.and Naess B.，Amer.J.Vet.Res.47，1986，2415-2417，给牛接种疫苗来抵抗疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)引起的癣菌病)，因此，迄今为止所制备的疫苗都不被应用在人类医学中。因此，首要的是迫切需要一种也可以应用于人类医学的疫苗。
发明详述
首先，本发明涉及一种含有皮肤真菌疫苗株的新疫苗，及其在皮肤真菌病的免疫预防和治疗中的用途。
本发明的疫苗可在兽医学和人类医学中应用。在本发明中，将被处理的兽医学中所述温血动物，具体地包括驯养的和生产性的家畜。
在本发明中，皮肤真菌病被理解为一种由皮肤真菌引发的皮肤及其附器(adnexa)的疾病。
本发明涉及一种含有至少一种皮肤真菌疫苗株的疫苗。
在本发明中，皮肤真菌其中包括毛癣菌属(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、节皮菌属(Arthroderma)和矮小菌属(Nannizzia)等真菌。
特别优选的疫苗株是毛癣菌属。具体地，菌株优选为疣状毛癣菌CCM F-765(a1)、疣状毛癣菌CCM 8166(a2)、须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)CCM 8290(a3)和红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)CCM 8291(a4)。上述疣状毛癣菌CCM F-765(a1)和疣状毛癣菌CCM 8166(a2)菌株培养物由申请人最早分别于1984年11月5日和1993年2月23日保藏在Masaryk大学的捷克微生物保藏中心(CCM)，Tvrdeho 14，60200布尔诺，保藏号分别为CCM F-765和CCM 8166。分别在1992年12月14日和2002年7月22日，这些保藏变更成依照布达佩斯条约规定的保藏，上述须癣毛癣菌CCM 8290(a3)和红色毛癣菌CCM 8291(a4)菌株培养物于2001年7月23日分别以保藏号CCM 8290和CCM 8291依照布达佩斯条约规定在那里进行保藏。
含有上述毛癣菌属的疫苗株中至少两种的组合的疫苗是另一种优选实施方式。上述四种疫苗株中的三种的组合是特别优选的。在这种情况下，终产物中的各种疫苗株a1∶a2∶a3∶a4的比例为0或2-10∶0或1-5∶0或5-30∶0或2-10，或者0或1-10∶0或1-2∶0或3-30∶0或1-3，或者0或1-10∶0或1-5∶0或3-30∶0或1-10是特别优选的。
当用于兽医学时，a1∶a2∶a3的比例为2∶1∶5或者10∶1∶30的实施方式或者单独使用a1(疣状毛癣菌CCM F-765)都是特别优选的。
当用于人类医学时，a1∶a2∶a3∶a4的比例为4∶2∶10∶3或者10∶1∶30∶2，以及a1∶a3∶a4的比例为1∶3∶1或者a2∶a4的比例为1∶2的实施方式或者单独使用a4(红色毛癣菌CCM 8291)都是特别优选的。
而且，如果终产物中疫苗株的营养体型(vegetative form)的总数至少为1mio/mL则是优选的。总数至少为5mio/mL是特别优选的，总数至少为10mio/mL是最优选的。
终产物的pH范围是3.0-10.0，在这种情况下，适宜的缓冲系统是本领域技术人员通常熟知的，例如醋酸盐或碳酸盐缓冲系统，或者生理上可接受的有机或无机酸如柠檬酸、乙酸或者盐酸都是可用的。优选的pH范围是6.0-8.0，在这种情况下，使用本领域技术人员熟知的具有不同成分的磷酸缓冲系统。
当用于人类医学时，甲醛的总含量为0.02％或更少，当用于兽医学时，甲醛的总含量为0.05％或更少。在灭活之后具有这个含量不会带来生理上的问题，也是法律法规允许的，而且它还具有抗感染功能，对预防和治疗具有辅助作用。如果需要，可以在甲醛中加入其他物质，或者用其他物质替代甲醛。除了特别适宜的甲醛之外，可以采用化学手段或者物理方法，例如β-propionolactone、二元乙烯亚胺(binaryethylenimine)和乙酸。
甲醛的总含量小于0.02％或0.05％是特别优选的。
本发明的疫苗可以通过肠胃外施用，例如通过肌肉、皮下或者经表皮(epicutaneously)施用。在人类医学中应用时，经表皮的应用，即施用和涂抹(distribution)到皮肤上，是特别优选的。特别地，脚趾间区域是人类身体其它部位的皮肤霉菌的主要源头，在此区域进行经表皮应用是优选的。上文已经说明，通过经表皮应用可以使可能威胁生命的过敏或过敏样反应的危险最小化。
而且，由于疫苗的肠胃外应用通常需要注射，而采用经表皮途径不需要注射，因此其具有了更多优点。由于病人不必忍受疼痛和不再担惊受怕，因此可提高病人的依从性。无疑，在兽医学中应用时，实施治疗的人员不需要担心动物会出现危险性的恐惧和疼痛反应。
本发明的另一方面，提供一种制备本发明的抗皮肤真菌病的疫苗的方法，该方法被描述如下：
将疫苗株分别培养在含有糖类和有机氮的适当组合物的琼脂培养基中，任选地调节pH值，在25-29℃温度范围内和无菌条件下，繁殖10到30天，直到任选地形成营养体型。然后，将菌株在0.1％甲醛水溶液中匀浆，得到的悬浮液在18-26℃下灭活至少24-36小时。匀浆化过程的操作应当是绝大部分孢子从菌丝体上分离，而不破坏它们的表面结构。在测定完营养体型的数量之后，各种菌株任选地相互混合，加入磷酸缓冲液，或者可任选地使用其它缓冲生理盐溶液，使得所有疫苗株营养体型的总数至少为1mio/mL，优选地，疫苗为至少5mio/mL，pH在3.0到10之间，优选地在6.0到8.0之间，用于人类医学的疫苗中，在灭活后存在的甲醛的量为0.02％或者更少，用于兽医学的疫苗中为0.05％或者更少。
在本发明中，终产物中疫苗株a1∶a2∶a3∶a4混合物对应的比例为0或2-10∶0或1-5∶0或5-30∶0或2-10，其中，上述混合比例和各种菌株是特别优选的。
本发明的疫苗的具有广泛的抗原成分，已经检测到本发明疫苗与同属菌株之间的免疫反应及其与其它毛癣菌属，如犬小孢子菌属(Microsporum Canis)或马属毛癣菌属(Trichophyton equinum)之间的交叉反应。
下文将描述本发明的特别优选实施例。但是，这仅仅是用于说明而不是限制本发明。
制备和应用实施例
实施例1：用于兽医学的疫苗的制备及其应用
培养和繁殖毛癣菌属疫苗株，所用的培养基含有1.2％琼脂，5.0％糖类和0.3％有机氮。
培养基在蒸汽高压灭菌器中，80-100kPa的超高压下，灭菌20-30分钟。调节pH值为6.0-7.0之后，在培养瓶底部覆盖一些培养基，并在上述条件下再次灭菌。待琼脂固化后并保持无菌状态，将疫苗株悬浮液分别地接种到含有培养基的培养瓶中。接种时，使用疫苗株(CCM F-765，CCM 8166和CCM 8290)的冻干培养物或者现配的接种培养物。每毫升各种接种培养物中含有至少1.5mio的活CFU。疫苗株接种培养物涂布在培养基的表面。在25-29℃温度下培养10-30天，直到获得营养体型的最适宜生成。当真菌抗原产量很高时，将培养物从培养基表面取出，在0.1％甲醛水溶液中匀浆。用匀浆器进行匀浆时，使绝大部分的孢子从菌丝体上分离，而不破坏其表面结构。形成的混合悬浮液的等分试样分别过滤到存储容器中，在18-26℃温度下存放24小时来灭活疫苗株。然后，在Bürker细胞计数室中测定各种疫苗株营养体型的数量。每毫升疫苗的含量达到41mio。各种疫苗株按一定方式混合，使得在最终疫苗制备物中，疣状毛癣菌CCMF-765∶疣状毛癣菌CCM 8166∶须癣毛癣菌CCM 8290的比例为2∶1∶5。甲醛含量为0.05％。通过加入磷酸缓冲生理盐溶液，制备物的pH被调节为6.0。
按这种方法制备的疫苗，检测其无菌状态以及营养体型的数量，并用于接种感染毛癣菌病的牛。两次肌肉接种，每次剂量为5ml，并且在第二次接种后的14天内两头患病的牛得到治愈。
鉴于使用免疫生物学制备物所取得的结果—在本发明的治疗通常需要1-3个月—效果是惊人的。
实施例2：用于兽医学的疫苗的制备及其应用
培养疫苗株，使用琼脂含量为1.3％，糖类含量为10.0％和有机氮含量为0.5％的培养基。培养基在蒸汽高压灭菌器中，120kPa的超高压下灭菌两次，每次30分钟。培养基的pH值为6.6。培养基中接种菌株疣状毛癣菌CCM F-765悬浮液，培养温度维持在25-26℃。培养15天后，培养物在0.1％甲醛溶液中匀浆。在22℃温度下灭活36小时后，加入磷酸缓冲生理盐溶液。在最终疫苗溶液中，甲醛含量为0.04％，pH为7.3，疫苗株营养体型的数量为22mio/mL。
该疫苗溶液在牛上进行试验，具有很好的保护作用。
实施例3：用于兽医学的疫苗的制备及其应用
制备方法与实施例1相似。菌株疣状毛癣菌CCM F-765，疣状毛癣菌CCM 8166和须癣毛癣菌CCM8290的比例是10∶1∶30。甲醛含量为0.04％，pH被调节为8.0，每毫升疫苗中所有疫苗株的营养体型的总数为80.0mio。
用1月龄小牛进行疫苗溶液可耐受度(tolerability)的测试，10mL疫苗溶液经肌肉施与5头小牛的臀部，在接种疫苗前24小时、接种疫苗时、接种疫苗后4小时以及随后4天内，测定小牛的直肠温度。疫苗是可耐受的，全部小牛的体温维持在生理值的范围内。接种免疫的小牛没有出现意外的局部或者后效应反应。
实施例4：用于人类医学的疫苗的制备及其应用
疫苗株在含有1.5％琼脂、15.0％糖类和1.0％有机氮的培养基中繁殖。培养基在水蒸汽高压灭菌器中、80-100kPa的超高压下灭菌两次，每次25分钟。接种、疫苗株的培养、匀浆、灭活和营养体型数量的测定都按实施例1描述的方式操作。疫苗株疣状毛癣菌CCM F-765，红色毛癣菌CCM 8291和须癣毛癣菌CCM 8290按1∶1∶3的比例混合。
制备的悬浮液用一定量的磷酸缓冲生理盐溶液混合，使得所含甲醛的最终浓度为0.02％，终产物中含有的营养体型的总数为10mio。根据缓冲液的成分，pH值调节到6.0-8.0之间。
在测定营养体型的数量、甲醛浓度和pH之后，在自愿者身上进行该疫苗的含菌状况和对人危害性的测试。为此，每周使用该疫苗3次，用量为10mL，将疫苗涂抹到脚趾之间的皮肤上。
没有检测到对人有害的副作用。
而且，将疫苗通过经表皮在牛上施用两次，为了试验目的，这些牛感染了毛癣菌病。与没有接种疫苗的牛相比，接种疫苗的牛大约提前1周成功治愈，证实了这种方法制备的本发明的疫苗的治疗效果。
实施例5：用于人类医学的疫苗的制备
疫苗株红色毛癣菌CCM 8291在具有实施例2所述成分的培养基中，26-28℃下培养18天。在0.1％甲醛溶液中匀浆的培养物在26℃温度下灭活24小时。将灭活的悬浮液和磷酸缓冲生理盐溶液混合后，pH为6.8，甲醛含量为0.015％，疫苗株营养体型的数量达到11mio/mL。
用疫苗溶液在小牛身上进行攻击试验。与没有用疫苗处理的作为对照的牛相比，进行两次经表皮接种免疫的小牛能够有效防止试验性的毛癣菌病的感染
实施例6：用于人类医学的疫苗的制备
疫苗溶液由不同含量的两种皮肤真菌菌株疣状毛癣菌CCM F-765和须癣毛癣菌CCM8290制备得到。用于培养的培养基含有1.5％琼脂、8.0％糖类和0.8％蛋白胨。培养基在蒸汽杀菌器中，120kPa的超高压下灭菌两次，每次30分钟。培养基分别地接种所述疫苗株的悬浮液，每毫升接种物浓度为1.0mio。接种后，在25-27℃下培养10天，培养物在0.01％甲醛溶液中以10,000转/分匀浆2-3分钟。随后，悬浮液在18℃温度下避光存放72小时来灭活疫苗株。通过培养基上的培养试验来检测菌株的灭活情况。用磷酸缓冲生理盐溶液来稀释灭活的悬浮液，使得甲醛含量为0.018％，pH为7.17，疫苗株的营养体型的数量为15.8mio/mL。
在兔子身上测试疫苗的危害性。将3mL疫苗溶液肌肉注射到骨盆肌，任何兔子都没有出现意外的局部反应或者常规生理状况(generalcondition)的变化。
实施例7：用于人类医学的疫苗的制备
疫苗株疣状毛癣菌CCM 8166和红色毛癣菌CCM 8291在具有成分为1.2％琼脂、10.0％糖类和0.5％蛋白胨的培养基中培养。这些物质在高压灭菌器的水中，在与实施例6相同的条件下杀菌。在28-29℃下培养30天后，得到的培养物在0.01％甲醛溶液中匀浆，在24℃下灭活24小时。疫苗中存在的疣状毛癣菌CCM 8166和红色毛癣菌CCM 8291的比例为1∶2。加入具有不同磷酸氢二钠含量的磷酸缓冲生理盐溶液，将pH调节到6.0-8.0之间。每毫升疫苗溶液中营养体型的数量为5mio。
在连续3天内，将疫苗溶液通过经表皮施与3头小牛的已经刮毛和具搔痕的、面积为10×10cm的皮肤上，每头牛5mL疫苗溶液。所有牛都没有出现局部或者接种免疫后的反应。
实施例8：用于人类医学的疫苗的制备及其应用
培养基按实施例2制备。接种、培养和培养物的匀浆都与实施例1相似。用于制备疫苗的4种疫苗株具有如下比例：疣状毛癣菌CCMF-765∶疣状毛癣菌CCM 8166∶须癣毛癣菌CCM 8290∶红色毛癣菌CCM 8291＝4∶2∶10∶3。
每毫升中疫苗株的营养体型的总数量为75mio，甲醛含量为0.015％。加入具有不同含量磷酸氢二钠的磷酸缓冲生理盐溶液后，pH调节到6.0-8.0之间。
疫苗溶液通过经表皮进行测试，在连续3天内将2mL疫苗溶液施与两名自愿者的脚趾之间的区域。疫苗是无害的，没有引起意外的局部或者与常规生理状况有关的临床变化。
实施例9：用于人类医学的疫苗的制备及其应用
疫苗溶液按实施例8制备，不同之处仅在于菌株a1∶a2∶a3∶a4的比例为10∶1∶30∶2，以及溶液的pH为6.9。
治疗时，将疫苗溶液施与脚趾之间的感染部位以及提示具有霉菌病的临床病变的左脚大脚趾；未能分离得到其病原体。在连续3天内，将2mL疫苗溶液涂抹到被感染的皮肤上，每天一次，在第三次使用后的第7天，皮肤上可以观察到康复的迹象。
毫无疑问，通过以上描述和实施例可以知晓，本发明因而是一种在兽医学和人类医学中用于免疫预防和治疗皮肤真菌病的高效和容易应用的疫苗。用于兽医学时，本发明的疫苗可以通过肠胃外，特别是通过肌肉和皮下，以及通过经表皮施用。而且，用于人类医学时，本发明的疫苗特别优选地以适当的方式，例如用无菌的喷射安瓿(spray ampoule)喷射到人的皮肤上，通过经表皮施用。
因此，在人类医学中使用的用于经表皮应用的抗皮肤真菌病的疫苗首次被提供。通过经表皮应用，排除了可能威胁生命的过敏或过敏样反应的危险。

Claims (23)

1.一种疫苗，含有至少一种下列疫苗株
a1)疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)CCM F-765，
a2)疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)CCM 8166，
a3)须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)CCM 8290，和
a4)红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)CCM 8291。
2.权利要求1的疫苗，其中在终产物中各种疫苗株a1∶a2∶a3∶a4的比例是0或2-10∶0或1-5∶0或5-30∶0或2-10。
3.权利要求1的疫苗，其中在终产物中各种疫苗株a1∶a2∶a3∶a4的比例是0或1-10∶0或1-2∶0或3-30∶0或1-3。
4.权利要求1至3中任一项的疫苗，其中在终产物中疫苗株a1∶a2∶a3的比例是2∶1∶5或10∶1∶30。
5.权利要求1至3中任一项的疫苗，其中在终产物中疫苗株a1∶a3∶a4的比例是1∶3∶1。
6.权利要求1至3中任一项的疫苗，其中在终产物中疫苗株a2∶a4的比例是1∶2。
7.权利要求1至3中任一项的疫苗，其中在终产物中疫苗株a1∶a2∶a3∶a4的比例是4∶2∶10∶3或10∶1∶30∶2。
8.前述权利要求中任一项的疫苗，其特征在于每毫升疫苗中所有疫苗株营养体型的总数至少为1mio。
9.前述权利要求中任一项的疫苗，其特征在于每毫升疫苗中所有疫苗株营养体型的总数至少为5mio。
10.前述权利要求中任一项的疫苗，其特征在于每毫升疫苗中所有疫苗株营养体型的总数至少为10mio。
11.前述权利要求中任一项的疫苗，其特征在于所述终产物的pH在3.0-10.0范围内。
12.前述权利要求中任一项的疫苗，其特征在于所述终产物的pH在6.0-8.0范围内。
13.前述权利要求中任一项的疫苗，含有少于0.05％的甲醛。
14.前述权利要求中任一项的疫苗，含有少于0.02％的甲醛。
15.前述权利要求中任一项的疫苗用于经表皮应用。
16.前述权利要求中任一项的疫苗在人类医学中的用途。
17.前述权利要求中任一项的疫苗在兽医学中的用途。
18.至少一种疫苗株
a1)疣状毛癣菌CCM F-765，
a2)疣状毛癣菌CCM 8166，
a3)须癣毛癣菌CCM 8290，和
a4)红色毛癣菌CCM 8291
在制备用于人或者动物的皮肤真菌病的免疫预防或治疗的疫苗中的用途。
19.所述疫苗株中的至少两种的权利要求18的用途。
20.所述疫苗株中的至少三种的权利要求18的用途。
21.权利要求18至20中任一项的用途，其中所述疫苗株的比例是权利要求2-7中任一项的比例。
22.权利要求18至21中任一项的用途，其中疫苗通过经表皮施用。
23.一种制备抗皮肤真菌病疫苗的方法，包括：
a)以适当组合物中的琼脂培养基作为培养基，所述琼脂培养基含有糖类或有机氮，任选地在期间调节pH之后，在25-29℃温度范围内和无菌条件下分别地培养待混合的疫苗株10-30天，直到最佳地生成营养体型，
b)随后在0.1％甲醛水溶液中匀浆，其中绝大部分的孢子从菌丝体上分离而不破坏其表面结构，
c)将所形成的悬浮液中的菌株在18-26℃温度下灭活至少24-36小时，
d)调节所述疫苗株之间的比例，
e)调节疫苗株的数量为至少1mio/mL最终制备物，
f)调节pH到3.0-10.0范围，和
g)调节甲醛的剩余含量，任选地随后替代甲醛。
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