CN1544452A - 新型大环内酯类药物－4”－表－9α－N－R－9α氮杂高红霉素A衍生物、合成方法及用途 - Google Patents
新型大环内酯类药物－4”－表－9α－N－R－9α氮杂高红霉素A衍生物、合成方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1544452A CN1544452A CNA2003101087146A CN200310108714A CN1544452A CN 1544452 A CN1544452 A CN 1544452A CN A2003101087146 A CNA2003101087146 A CN A2003101087146A CN 200310108714 A CN200310108714 A CN 200310108714A CN 1544452 A CN1544452 A CN 1544452A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- derivative
- group
- alkyl
- replacement
- erythromycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种4″－表－9α－N－R－9α氮杂－9α－高－红霉素A类衍生物，它的结构通式可表示为右式，其中R可代表一个饱和或不饱和的含有可达30个碳原子的烃基或取代烃基，或者该烃基被一个或几个杂原子所阻断，还可带有一个或几个相同或不同的官能团；或者可以与与之相连结的氮原子形成一个杂环，该杂环可以含有一个或几个从氮、硫及氧当中选择的杂原子。以红霉素A肟为起始原料，采用胺盐作缓冲体系在有机溶剂中钯炭剂催化剂于室温条件下进行加氢反应得到相应的红霉胺然后再在无水溶剂中以无机或有机碱作催化剂于室温条件下反应即得相应的N－取代基产物。上述化合物可用于制备潜在的抗菌、抗病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及新型大环内酯类药物即4″-表-9α-N-R-9α氮杂-9α--红霉素A及相关的一系列新的衍生物的合成方法及其用途。
背景技术
目前，对于SARS病没有特殊疗效的治疗药物。但是从前段时间人们抗击SARS病的情况来看，仍然寻找了一些对于控制该病较为有效的药物。由卫生部疾病控制司发布的“非典型肺炎”病例或疑似病例的推荐治疗方案和出院诊断参考标准(试行)中提出的推荐治疗方案中，适用于早期治疗的药物可选用大环内酯类、氟喹诺酮类、β-内酰胺类、四环素类等抗生素药物，其中的大环内酯类药物则以红霉素及其衍生物为主，包括了阿奇霉素、罗红霉素、琥乙酰红霉素及红霉素等。研究表明此类抗生类的作用机理是通过与敏感细菌核糖体的50S亚基结合，主要抑制肽酰基-tRNA由A位移向P位，抑制位移酶，阻碍肽链延长。从而抑制了细菌细胞内蛋白质合成而发挥抑菌或杀菌作用。而且近年来最新临床研究也表明，环内酯类抗生素除具有直接的抗菌作用外，还对肺部和呼吸道炎症疾病如哮喘和弥漫性泛细支气管炎表现出治疗作用，一系列红霉素衍生物均对这些呼吸道疾病有疗效，因此大环内酯类抗生素在这方面的抗炎活性已成为研究热点之一。最近的研究工作显示，此类抗生素可能是通过抑制炎症反应的生理、细胞和分子过程而体现其抗炎作用。从而对大环内酯类药物免疫调节作用的研究为临床抗炎提供了依据，而且因其免疫治疗疗效显著，副作用小，因此红霉素及其衍生物经进一步的结构改造很有可能开发研制出能成为临床上通过免疫调节对治疗SARS病有确切疗效的药物。
从目前对该类药物的研究现状来看，由于红霉素本身在被发现以后就得到了广泛及临床应用，它是对许多疾病，尤其是对呼吸道感染，包括嗜肺军团菌、肺炎枝原体、衣原体等细菌所致的非典型肺炎有着安全有效的大环内酯类抗生素。然而红霉素存在着抗菌谱窄，水溶性差，在胃酸作用下容易水染、解形成红霉胺、红霉枝糖及红霉素缩酮且这种变化有不可逆性，从而使它丧失活性。另外，此类药物容易使病菌产生耐药性及交叉耐药性，从而使其应用受到了相当大的限制，世界药物学工作者广泛开展了对红霉素结构修饰的研究工作并已取得了重大的进展，如通过对其进行结构修饰而有效阻止了因酸作用而失去活性的降解，同时在结构上引入一些含氮的杂原子如形成肟、胺基、氟原子而获得了具有良好抗菌活性的新大环内酯类药物，虽然上述红霉素衍生物在药物动力学、生物利用度等方面比红霉素有很大的改善，且抗菌谱均类似于红霉素，有的甚至还有所拓宽，但它们和红霉素一样，对大环内酯类抗生素耐药菌作用效力太差，这包括了治疗早期SARS病的罗红霉素就属于此类衍生物。
阿奇霉素(azithromycin)，是一种新型15元环大环内酯类抗生素，抗菌谱比红霉素更广，与红霉素相比具有组织浓度高、半衰期长、抗菌谱广的优点，除了对革兰阳性球菌有效处，对部分革兰阴性菌包括包括流感嗜血杆菌，不动杆菌亦有效，并能抑制细胞内的病原菌，如嗜肺军团菌、肺炎枝原体、衣原体等细菌所致的非典型肺炎有着安全有效的大环内酯类抗生素。静脉注射用阿奇霉素可提高其生物利用度。静注阿奇霉素后迅速从血液进入组织间质，产生一个高而持续的药物浓度。药物随巨噬细胞移动到感染部位，释放出来，使感染部位达到高浓度，特别是在扁桃体和肺组织。由于阿奇霉素且有这些良好的药动学特点，因此为治疗这些部位的感染典定了基础。临床实验证明阿奇霉素治疗呼吸道感用于呼吸道感染，业尿道感染和皮肤组织感染的有效率达到94.1％。阿奇霉素在疗程及用药量上远低于红霉素，故不良反应发生率比红霉素低。而且有良好的治疗效果与耐受性，但用它们作为治疗SARS病仍具有药效不够或存在进一步应用的局限性。因此，迫切需要研制出有较强耐药性并对SARS病有确切疗效的新型大环内酯类药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供新型大环内酯化合物即4″-表-9α-N-R-9α氮杂-9α-高-红霉素A及相关的一系列新的衍生物。
本发明的目的之二是提供新型大环内酯化合物即4″-表-9α-N-R-9α氮杂-9α-高-红霉素A及相关的一系列新的衍生物的制备方法。以便更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。
本发明的目的之一是提供新型大环内酯化合物即4″-表-9α-N-R-9α氮杂-9α-高红霉素A及相关的一系列新的衍生物抗菌，抗病毒潜在用途。
本发明的新型大环内酯化合物即红霉素A肟重排并经还原的产物烷基化或酰化反应后形成的一系列新的衍生物它的分子式可表示为：
式中R推荐为含有1～30个碳原子的饱和或不饱和的基团：
其中R可代表一个饱和或不饱和的含有可达30个碳原子的烃基，有时该烃基被一个或几个杂原子所阻断，还可带有许或几个相同或不同的管能团。这可以与与之相连结的氮原子形成一个杂环，该杂环可以含有一个或几个从氮、硫及氧当中选择的杂原子；
R所表示的烃基可被一个或几个相同或不同的杂原子所阻断，这些杂原子可以是氮、硫及氧；这些烃基可以带有一个或几个相同或不同的基团。这些基团可以选自羟基、卤原子、硝基、氰基、链条烯基或炔基烷基、含氧烷基、含氧炔基或烯、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮炔基或烯、含氮烷基、这些基团可最多含30个碳原子，并可能被一个或几个相同或不同卤原子所取代。
R所表示可能是一个或几个芳基，或个或几个杂芳基，这些基团可能能带有一个或多个卤原子、硝基、羰基、羧基、含硫基团、含氮的除硝基以外的基团所取代的芳基或杂芳基。或是含有一个或几个杂原子的五员，四员、三员、六员或多员芳杂环，这些芳杂环包括含硫、含氮、含硫或者一个芳杂环内含有几个上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环。这些芳杂环上带布上述所提供的一个或多个取代基。
R所表示的烃基可能是烷基，链烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基。在这些烷基烯基或炔基取代基中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
芳基可以是苯基或萘基。芳基还可以是取代的或非取代的芳杂环基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、呲啶基、嘧啶基、达嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑或喹啉基。这些芳基可以带一个或几个前面所提到的取化基。
当R与之相连的氮原子构成一个杂环基时，尤选的杂环基为吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、恶唑基、异恶唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻唑基、氮杂环丁基、氮硫杂环丁基、氮丙基。
上述“几个”除另外说明外，推荐为1～5个，进一步推荐为1～3个。
推荐：
以前由公开的制备胺或红霉素A肟重排并经还原的产物烷基化或酰化反应制备新的衍生的数种方法，如J.Chem.Soc.Perkin.Train 1.1986，1881-1890；公开的由红霉素A肟在干燥丙酮中以碳酸氢钠为催化剂与对甲苯磺酰氯反应成酯后再在二氯甲烷中用2M盐酸调PH＝6于室温反15min后内烯胺产物。此产物再经PtO2催化氢化得到含氮15元员杂环内酯，再用甲酸与甲醛体系甲基化得N-烷基产物，即阿奇霉素。由US1328334也公开了类似的方法。由Bioorganic andMed.Chem.Lett.，1993，1287-1292.，公开的由红霉素A肟在干燥丙酮及水中以碳酸氢钠为催化剂与对甲苯磺酰氯反应后的产物再经PtO2催化氢化得到与阿奇霉素重排方向相反的产物的含氮15元员杂环内酯，再用甲酸与甲醛体系甲基化得N-烷基产物。
我们决定以用文献方法重排并还成含氮15元员杂环内酯，以甲苯等惰性物质作溶剂以氢氧化钠作碱，以聚乙二醇作催化剂与卤代烷反应后得到了所需产物。我们酰胺化反按照一般的标准方法于无水条件下用有机碱作催化剂，以无水极性溶剂如四氢呋喃，丙酮等作溶剂于室温条件下反应后用标准程序处理即得相应的产物。从而寻找到了一条更为安全、方便、高效的生产途径。
本发明的合成方法是以红霉素A肟为起始原料经重排并被还原的产物，与上述活性片断R的卤代物在溶剂与碱催化下于反应制备此类化合物。所述的卤代物可以是氯代、溴代或碘代物，其反应方程式表示如下：
本发明推荐的合成方法可具体描述如下：
1.烷基化反应：甲苯等溶剂中与红霉素A肟经重排并被还原物与碱的摩尔此为1∶3.2～4，推荐摩尔比为1∶3.5～3.8，反应温度为0～80℃，推荐反应温度为25～40℃，反应时间为0.5～24h，推荐反应时间为0.5～5h经处理得到相应的纯化合物。催化剂量为反应底物的3％
2.酯化，在极性溶剂中红霉素A肟经重排并被还原物，有机碱，酰氯的摩尔此为0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，推荐摩尔比为0.6～1.2∶0.8～1∶1.8～2.0，反应温度为-15～100℃，推荐反应温度为0～25℃，反应时间为2～10h，推荐反应时间为4～6h，经后处理得纯品。
上述极性溶剂所指的是：水，C1～C3醇，丙酮，四氢呋喃，乙晴或其混合溶剂，C1～C3醇为甲醇，乙醇，丙醇。无机碱所指为碱金属碳酸盐，碳酸氢盐，所指有机碱为三乙胺，二乙胺，二异丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。
上述所提后处理指浓缩，减压蒸馏，脱洗剂，中和，结晶，过滤，稀释，萃取，洗涤，重结晶或干燥中的步或多步。
在发明所提供的技术与现有的技术相比较，现有的技术所用所用的溶剂需要无水操作或者要用高沸点的DMF作溶济不易进行后处理，除尽该溶剂非常困难，给进一步的纯化带来困难，不易甚至于不能获得较高纯度的产品，因此，寻找一条更为安全、方便、高效的生产途径就显得十分重要。
初步的活性研究表明此类衍生物具有潜在的抑菌，抗病毒活性，而且此类化合物对SARS病毒有潜在的抑制作用，表明这类化物有可能开发成治疗SARS的有效药物。
本发明的化合物具有潜在的用作制备治疗易受感染的病菌所致的疾病的特性，需特别指出的这些疾病：SARS病菌感染症，葡萄球菌感染症，如败血症，面部或皮肤的恶葡萄球菌感染、化浓性皮炎、伤口的感染或化浓、疖子、痈、蜂窝状组织炎、丹毒和痤疮、葡萄球菌感染的疾病如初期感染的急性咽喉炎、流行性感冒后的咽炎、支气管肺炎、肺部化脓、链球菌感染的疾病如急性咽喉炎、以及肺炎球菌引起的肺炎、白喉、此外还对流行性感冒嗜血杆菌属、立克次体、肺炎支原体、衣原体等的感染。
发明人对红霉素类衍生物-红霉素A肟重排并经还原的产物作进一步的结构修饰，引入一些含氟嘧啶环、含氮杂环及三氮唑、含氟芳基等对于病毒及真菌有活性的片断形成一系列新的大环内酯类化合物，使SARS感染病菌难以识别，克服以往大环内酯类药物对现有的病菌存在的耐药性及交叉耐药性，从而对其进行有效杀灭。从而找到更有效的抑菌抗病毒药物特别是能够在短时间内找到对于SARS病有确切疗效的药物。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1
4″-表-9α-氮杂-N-R--高红霉素A制备
在反应瓶中，加入21g红霉素十五员含氮杂环内酯，260mL干燥甲苯后，再加入研细的1.5当量氢氧化钠粉末及6Gpeg-400后开启搅拌慢慢将溶有等与量的卤代烷(氯代、溴代或碘代物)滴加到反应瓶中，此时反应体系形成均匀的悬浮液。加热至80-90℃搅拌反应用TLC进行检测待反应毕后让其在冷至室温后，反应物经过滤后减压除去甲苯，残留物经重结晶得产物
化合物1：
1H NMR(300MHz)δppm：8.57(1H，s，CH)，4.51-4.66(1H，m，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
19F NMR(300MHz)δppm-134.6，-155.51
化合物2
1H NMR(300MHz)δppm：9.00-8.99(1H，m，CH)，7.74-8.29(1H，s，CH)，5.64-5.17(2H，m，CH2)，3.84(3H，sOMe)，2.27(6H，s，NMe)1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物3
1H NMR(300MHz)δppm：8.03(1H，s，CH)，7.57(1H，s，CH)，6.60(1H，s，CH)5.51(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物4
1H NMR(300MHz)δppm：8.04-8.06(1H，s，CH)，7.15(1H，s，CH)，6.61(1H，s，CH)，5.49(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物5
1H NMR(300MHz)δppm：7.68-7.64(1H，m，CH)，7.57(1H，s，CH)，7.12-7.05(1H，m，CH)，6.43(1H，m，CH)，5.51(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物6
1H NMR(300MHz)δppm：8.63(1H，s，CH).，3.84(3H，s，OMe)，2..27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物7
1H NMR(300MHz)δppm：7.58-7.44(1H，m，CH)，6.87-6.99(1H，m，CH)，6.74-6.87(1H，m，CH)，4.96(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2..27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物9
1H NMR(300MHz)δppm：4.11(2H，s，CH2)，6.74-6.87(1H，m，CH)，4.96(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物15
1H NMR(300MHz)δppm：6.78(1H，s，CH)，4.95(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物17
1H NMR(300MHz)δppm：4，54-4.67(2H，m，CH)，4.35(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物22
1H NMR(300MHz)δppm：6.75(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物26
1H NMR(300MHz)δppm：6.45(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物27
1H NMR(300MHz)δppm：3.99-3.439(2H，m，CH2)，3.69-33.77(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物29
1H NMR(300MHz)δppm：835(1H，d，J＝2.4Hz，CH)，7.61(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz，CH)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，5.5.04(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物31
1H NMR(300MHz)δppm：8.39-8.67(1H，s，CH)，8.23-8.45(1H，s，CH)，8.05-7.79(1H，s，CH)，7.99-7.86(1H，s，CH)，7.48-7.56(1H，s，CH)，6.58-6.45(1H，s，CH)，4.86(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
实施例2
4″-表-9α-氮杂-N-酰--高红霉素A制备
方法一、将24.2g4″-表-9α-氮杂-N-酰--高红霉素A及36.95g无水碳酸氢钠溶于280mL干燥的四氢呋喃中，在良好的搅拌及将反应瓶冷却至-5℃后慢慢将等当量酰氯的四氢呋喃溶液滴加到反应瓶中，让其在室温下继续搅拌反应12h待反应完全后，反应完全后过滤后减压除去溶剂，残留物经重结晶得产物。
方法二、将5g4″-表-9α-氮杂-N-酰--高红霉素A及12.95g无水碳酸氢钠溶于150mL干燥的丙酮中，在良好的搅拌下，再将反应瓶冷却至-5℃后慢慢等当量酰氯的丙酮溶液滴加到反应瓶中，让其在室温下继续搅拌反应12h待反应完全后，反应完全后过滤后减压除去丙酮，残留物经重结晶得产物。实施例2
化合物8：
1H NMR(300MHz)δppm：8.69(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物10
1H NMR(300MHz)δppm：8.34-8.1l(2H，m，CH2)，7.74-7.46(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物11
1H NMR(300MHz)δppm：8.01-7.89(1H，m，CH)，7.57-7.45(1H，m，CH)，7.07-6.99(1H，m，CH)3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物12
1H NMR(300MHz)δppm：8.03-7.78(2H，m，CH2)，6.67-7.65(2H，m，CH2)，6.61(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物13
1H NMR(300MHz)δppm：7.98(1H，d，J＝2.0Hz，CH)，7.67(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz，CH)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物14
1H NMR(300MHz)δppm：7.04(1H，s，CH).，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物16
化合物18
1H NMR(300MHz)δppm：7.78(1H，s，CH)，7.27(1H，s，CH)，7.06(1H，s，CH)，4.25-4.87(2H，m，CH2)，4.22-4.56(2H，m，CH2)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me
化合物19
1H NMR(300MHz)δppm：5.78-6.09(1H，m，CH)，5.24-5.45(1H，m，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物20
1H NMR(300MHz)δppm：7.51(1H，s，CH)，3.98(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物2l
1H NMR(300MHz)δppm：8.21-7.99(1H，m，CH)，7.87-7.65(1H，m，CH)，7.07-6.79(1H，m，CH)3.98(3H，s，OMe)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
化合物23
1H NMR(300MHz)δppm：2.94(3H，s，NCH3)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物24
1H NMR(300MHz)δppm：7.87-7.99(1H，m，C＝CH)，7.45(1H，s，CH)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)1.24(s，Me).
化合物25
1H NMR(300MHz)δppm：8.01-7.79(2H，m，CH2)，7.87-7.89(2H，m，CH2)，7.07-6.79(1H，m，CH)，3.98(3H，s，OMe)，3.84(3H，s，OMe)，2.27(6H，s，NMe)，1.42(3H，s，Me)，1.24(s，Me).
Claims (10)
1.一种4″-表-9α-N-R-9α氮杂-9α-高-红霉素A类衍生物，它的结构通式可表示为：
式中R为含有1～30个碳原子的饱和或不饱和的基团：
所述的基团是烃基、取代烃基、芳基、取代芳基、取代或非取代的芳杂环基、或者R可以与与之相连结的氮原子形成一个杂环；
或者上述烃基被1～5个杂原子所阻断，这些杂原子可以是氮、硫及氧；
或者上述烃基带有1～5个相同或不同的官能团，所述的官能团选自羟基、卤原子、硝基、氰基、链条烯基或炔基烷基、含氧烷基、含氧炔基或烯、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮炔基或烯、含氮烷基、这些基团含1～30个碳原子，并可能被1～3个相同或不同卤原子所取代；
或者上述取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基带有1～3个下述基团：卤原子、硝基、羰基、羧基、含硫基团、含氮的除硝基以外的基团所取代的芳基或杂芳基；
其中所述的烃基是烷基、环烷基、链烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基；所述的杂环是含有1～5个杂原子的三员到八员芳杂环，这些芳杂环是含硫、含氮、含硫或者一个芳杂环内含有2～5个上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征是所述的烷基、烯基或炔基取代基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
所述的芳基可以是苯基或萘基；
所述的取代的或非取代的芳杂环基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、呲啶基、嘧啶基、达嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑或喹啉基，这些芳基可以带一个或几个前面所提到的取代基；
当R与之相连的氮原子构成一个杂环基时，杂环基为吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、恶唑基、异恶唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻唑基、氮杂环丁基、氮硫杂环丁基、氮丙基。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征是所述的R为R’、CH2R’、C(O)R’、CH(CH3)R’、C(O)CH2R’、C(O)CH(COOC2H5)R’、C(O)C(NOCH3)R’或
所述的R’为三到七元环的环烷基、芳杂环基、取代的芳杂环基、苯基、取代苯基、五到七元环的氮杂环基或取代的五到七元环的氮杂环基，所述的芳杂环基为含有1～5个N、O或S原子的五到七元环的芳杂环基，所述的取代基选自卤素、C(O)H、(O)、HS、CF3、OH、C1～C4的烷基、卤素、NH2、含有1～5个N、O或S原子的五到七元环芳杂环基。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征是R为如下基团之一：
5.如权利要求1所述的衍生物的合成方法，其特征是以红霉素A肟为起始原料经重排并被还原的产物，与上述活性片断R的卤代物在溶剂与碱催化下于反应制备此类化合物。其反应式如下：
式中R如前所述。
6.如权利要求1所述的衍生物的合成方法，其特征是溶剂中红霉素A肟经重排并被还原物与碱的摩尔此为1∶3.2～4，反应温度为0～80℃，反应时间为0.5～24h，经处理得到相应的纯化合物。催化剂量为反应底物的3％
7.如权利要求1所述的衍生物的合成方法，其特征是酯化反应：在极性溶剂中红霉素A肟经重排并被还原物，有机碱，酰氯的摩尔此为0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，反应温度为-15～100℃，反应时间为2～10h，经后处理得纯品。
8.如权利要求1所述的衍生物的合成方法，其特征是所述的碱是无机碱或有机碱，所述的无机碱为碱金属碳酸盐，碳酸氢盐，所述有机碱为三乙胺，二乙胺，二异丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。
9.如权利要求1所述的衍生物的用途，其特征是用于制备抗菌、抗病毒药物。
10.如权利要求1所述的衍生物的用途，其特征是用于制备治疗下述疾病的药物：SARS病菌感染症；葡萄球菌感染症，面部或皮肤的恶葡萄球菌感染、化浓性皮炎、伤口的感染或化浓、疖子、痈、蜂窝状组织炎、丹毒和痤疮、初期感染的急性咽喉炎、流行性感冒后的咽炎、支气管肺炎、肺部化脓、链球菌感染的疾病、肺炎球菌引起的肺炎、白喉；流行性感冒嗜血杆菌属、立克次体、肺炎支原体、衣原体的感染。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2003101087146A CN1544452A (zh) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | 新型大环内酯类药物－4”－表－9α－N－R－9α氮杂高红霉素A衍生物、合成方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2003101087146A CN1544452A (zh) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | 新型大环内酯类药物－4”－表－9α－N－R－9α氮杂高红霉素A衍生物、合成方法及用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1544452A true CN1544452A (zh) | 2004-11-10 |
Family
ID=34334822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2003101087146A Pending CN1544452A (zh) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | 新型大环内酯类药物－4”－表－9α－N－R－9α氮杂高红霉素A衍生物、合成方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1544452A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125414A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 9a-substituted azalides for the tratment of malaria |
-
2003
- 2003-11-19 CN CNA2003101087146A patent/CN1544452A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125414A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 9a-substituted azalides for the tratment of malaria |
| WO2007125414A3 (en) * | 2006-05-03 | 2008-01-17 | Glaxosmithkline Zagreb | 9a-substituted azalides for the tratment of malaria |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1168734C (zh) | 新的红霉素衍生物,它们的制备方法及它们作为药物的应用 | |
| CN105358550B (zh) | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 | |
| CN1291988A (zh) | 新的芳香酰胺、其制备方法以及作为药物的应用 | |
| CN1503804A (zh) | 4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法 | |
| CN1067077C (zh) | 新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途 | |
| JPH11315093A (ja) | ３，６―ケタ―ル及びエノ―ルエ―テルマクロライド抗生物質 | |
| CN100486985C (zh) | 具有抗炎活性的9a-氮杂内酯类 | |
| CN1269803A (zh) | 6,9－桥红霉素衍生物 | |
| CN112839942A (zh) | 作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物 | |
| CN107325093B (zh) | 具抗菌活性的硫脲类化合物合成及应用 | |
| JP6899394B2 (ja) | ポリアミン誘導体薬用塩及び製造方法と用途 | |
| CN106749213B (zh) | 一种具有1,2,4-恶二唑结构的吲哚衍生物及制备方法和在制备抗菌药物中的应用 | |
| KR20080092893A (ko) | 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 아스파르트산 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항균용 약학 조성물 | |
| CN1169727A (zh) | 具有抗菌活性的红霉素a9-0-肟衍生物 | |
| Pae et al. | Synthesis and in vitro activity of new oxazolidinone antibacterial agents having substituted isoxazoles | |
| CN1544452A (zh) | 新型大环内酯类药物－4”－表－9α－N－R－9α氮杂高红霉素A衍生物、合成方法及用途 | |
| CN101558078B (zh) | 具有抗炎活性的大环内酯化合物 | |
| CN1544450A (zh) | 新型大环内酯类药物－9－去氧－9α－N－取代烷或酰胺类－红霉素A衍生物，合成方法及用途 | |
| CN1178951C (zh) | 新型红霉素衍生物,其制法及其作为药物的应用 | |
| CN107250116A (zh) | 3,5‑二氨基吡唑激酶抑制剂 | |
| CN110981888B (zh) | N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用 | |
| CN1227564A (zh) | 新的核糖取代的芳族化合物,其制备方法和作为药物的应用 | |
| CN1248261A (zh) | 新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 | |
| CN103450174B (zh) | 苯并吡喃酮-苯基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途 | |
| CN1544451A (zh) | 新型大环内酯类药物－9－or－红霉素a肟，合成方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |