CN1541214A - 新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的噻吩羧酰胺，其中A、R1、R2、R3、n和X如说明书中所定义，其制备中所用的方法和中间体，含有它们的药物组合物及其在治疗方面的用途。

Description

新化合物
发明领域
本发明涉及噻吩羧酰胺衍生物，制备其过程中所用的方法和中间体，含有它们的药物组合物及其在治疗方面的用途。
发明背景
NF-κB(核因子κB)家族由转录因子的Rel家族的同源和异源二聚体组成。这些转录因子的关键作用在于诱导和协调促炎症反应基因的广谱表达，促炎症反应基因包括细胞因子类、趋化因子、干扰素类、MHC蛋白、生长因子和细胞粘附分子(参见文献Verma等，Genes Dev.9：2723-35，1995；Siebenlist等，Ann.Rev.Cell.Biol.10：405-455，1994；Bauerle和Henkel，Ann.Rev.Immunol.，12：141-179，1994；Barnes和Karin，New Engl.J.Med.，336：1066-1071，1997)。
最常见的Rel家族二聚物复合体由p50 NFkB和p65 RelA组成(Baeuerle和Baltimore，Cell 53：211-217，1988；Baeuerle和Baltimore，Genes Dev.3：1689-1698，1989)。在静息状况下，NF-κB二聚物被抑制性蛋白IκB家族成员保留于细胞质中(Beg等，Genes Dev.，7：2064-2070，1993；Gilmore andMorin，Trends Genet.9：427-433，1993；Haskil等，Cell 65：1281-1289，1991)。然而，当大量细胞因子或其它的外部刺激导致细胞活化时，IκB蛋白在其两个关键丝氨酸残基上发生磷酸化作用(Traenckner等，EMBO J.，14：2876，1995)并且然后被泛素化作用以及发生被蛋白酶体-介导的降解(Chen，Z.J.等，Genes and Dev.9：1586-1597，1995；Scherer，D.C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：11259-11263，1996；Alkalay，I.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA92：10599-10603，1995)。释放的NF-κB然后可转位到细胞核并激活基因转录(Beg等，Genes Dev.，6：1899-1913，1992)。
已有大量的外部刺激显示出能激活NF-κB(Baeuerle，P.A.，以及Baichwal，V.R.，Adv.Immunol.，65：111-136，1997)。尽管大多数的NF-κB激活因子可导致IκB磷酸化，但很清楚有多个途径可得到此关键结果。受体-介导的NF-κB激活作用依赖于受体和衔接子/信号分子(例如，TRADD、RIP、TRAF、MyD88)和相关激酶(IRAK、NIK)之间的特异性相互作用(Song等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：9792-9796，1997；Natoli等，JBC 272：26079-26082，1997)。环境应激如紫外线和γ-射线似乎可通过另一种较少定义的机制刺激NF-κB。
最近的出版物已部分地阐明了NF-κB的激活过程。已经识别出了三种调节特异性IκB/NF-κB相互作用的关键酶：NF-κB诱导激酶(NIK)(Boldin等，Cell 85：803-815，1996)、IκB激酶-1(IKK-1)(Didonato等，Nature 388：548，1997；Regnier等，Cell 90：373 1997)和IκB激酶-2(IKK-2)(Woronicz等，Science278：866，1997；Zandi等，Cell 91：243，1997)。
NIK似乎代表由肿瘤坏死因子和白介素-1所引发的NF-κB信号级联的通用调节因子，并是IκB磷酸化的强效诱导因子。然而NIK不能直接使IκB磷酸化。
IKK-1和IKK-2被认为直接位于NIK的下游并能直接使所有的三种IκB亚型磷酸化。IKK-1和IKK-2在氨基酸水平上有52％是相同的但表现出相似的底物特异性；然而，表现出来的酶活性是不同：IKK-2比IKK-1强数倍。诱变研究以及表达数据，暗示IKK-1同IKK-2能通过其C-末端亮氨酸拉链基列来形成同源和异源二聚体，以异源二聚体的形式为优选(Mercurio等，Mol.Cell Biol.，19：1526，1999；Zandi等，Science；281：1360，1998；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：9319，1998)。
NIK、IKK-1和IKK-2都是丝氨酸/苏氨酸激酶。最近的资料显示酪氨酸激酶在调节NF-κB的激活作用方面也发挥作用。许多研究表明TNF-α诱导的NF-κB激活作用可被蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)和酪氨酸激酶调节(Amer等，JBC 273：29417-29423，1998；Hu等，JBC 273：33561-33565，1998；Kaekawa等，Biochem.J.337：179-184，1999；Singh等，JBC 271 31049-31054，1996)。这些酶的作用机理似乎在于调节IκB的磷酸化状态。例如，PTP1B和未确证的酪氨酸激酶似乎直接控制IκB-α上的赖氨酸残基(K42)的磷酸化，其随后对邻近丝氨酸残基的可及性有重要的影响，此丝氨酸残基为通过IKK进行磷酸化作用的靶。
一些小组研究表明IKK-1和IKK-2与其他蛋白一起形成了“信号传导体(signalosome)”结构的一部分，所述其他蛋白包括IKAP(Cohen等，Nature395：292-296，1998；Rothwarf等，Nature 395：297-300，1998)、MEKK-1、推定的MAP激酶磷酸酶(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：9319-9324，1998)以及NIK和IκB。目前不但得到的资料暗示尽管IKK-1和IKK-2都同NIK相结合，但它们却被不同地活化，并且因而可能代表了激活NF-κB的信号谱的重要整合点。重要地，已经发现MEKK-1(推定的信号传导体和紫外线的靶，LPS诱导信号分子和小GTP酶成分之一)可激活IKK-2但不能激活IKK-1。类似地，IKK-1的NIK磷酸化导致IKK-1活性的显著增加但对IKK-2只有很小的影响(参见文献Mercurio，F.以及Manning，A.M.，Current Opinionin Cell Biology，11：226-232，1999)。
NF-κB活化的抑制可能在炎性疾病治疗方面有广泛的用途。
不断地有证据表明NF-κB信号传导在癌症和转移的发展方面起了重要的作用。已有记载表明在大量肿瘤型和肿瘤细胞系中有c-Rel、NF-κB2或IκBα的异常表达，并且目前有资料显示通过IKK2的组成性NF-κB信号传导在大量的肿瘤细胞系中发生。此活性与生长因子信号传导例如自分泌环的建立的多种上游缺陷相联系，或癌基因产物如Ras、AKT、Her2的出现有关，后者涉及IKK复合体的活化。组成型NF-κB活性被认为有助于肿瘤发生，其通过一系列抑制细胞凋亡的基因如A1/Bfi-1、IEX-1、XIAP的激活作用，导致细胞死亡途径的抑制，及促进细胞生长的细胞周期蛋白D1的转录上调。其它资料显示此途径也可能涉及细胞黏附和细胞表面蛋白酶的调节。这一结果暗示在转移的发展方面NF-κB活性可能发挥其它的作用。NF-κB活性介入肿瘤发生的有效证据包括肿瘤细胞对修饰形式的IκBα(超阻遏蛋白IκBα)表达的体外和体内抑制。
除了在许多肿瘤型中观察到组成性NF-κB信号传导以外，已有报道指出NF-κB也可响应于某些类型的化学疗法而被活化。通过超阻遏蛋白型IκBα的表达对NF-κB的活化抑制，结合化学疗法治疗，已显示出可提高化学疗法在异种移植模型中的抗肿瘤效果。因而NF-κB活性也与可诱导化疗抗性有关。
发明内容
根据本发明，提供了式(I)化合物和其可药用盐，
其中：
R1代表NH2或R1代表甲基，任选被一个或多个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、S(O)vCH3和NR4R5的基团取代；
X代表O或S；
R2代表氢、卤素、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-COOR6、-NR6COR7、-S(O)mR6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、C1-C2烷基、三氟甲基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、三氟甲氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2链烷酰基；
A代表苯环或含有1～3个独立地选自O、N和S杂原子的5～7元芳香杂环；该苯基或芳香杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、-NR8R9、-CONR8R9、-COOR8、-NR8COR9、-S(O)sR8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)tR10、-O(CH2)tR11或-OR12的取代基取代；
n代表1或2的整数；并且当n代表2时，每个R3基团可以被独立地加以选择；
R3代表-W-Y-Z基团，其中：
W代表O、S(O)r、NR13、CH2、-CH2-O-或化学键；
Y代表化学键或基团-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中p和q独立地代表0、1或2的整数；并且T代表O、-CO-或CR14R15；
R14和R15独立地代表H、CH3和F；
或R14代表H或CH3并且R15代表羟基或OCH3；
或基团CR14R15一起代表C3-C6环烷基；
Z代表：
(a)苯环或含有1～3个独立地选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环；该苯基或芳香杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羟基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；该烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基团取代；或
(b)3～8元饱和或部分不饱和单环或饱和二环体系，其中任选地含有1或2个独立地选自O、N和S杂原子，并任选地含有羰基；该环体系任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16、-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羟基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；该烷基或烷氧基可任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基团取代；条件是如果基团-W-Y-代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)2-4-，当饱和环Z也没有被取代，则该饱和单环Z不通过氮与Y结合；或
(c)若W代表O，那么Z也可代表羟基、OCH3、CF3、CHF2或CH2F，条件是基团-Y-Z不因此代表-O-(CH2)2-4-OCH3；
R10和R11独立地代表NR20R21，其中R20和R21独立地为氢或任选被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；或基团NR20R21代表5或6元饱和氮杂环，任选地还含有O、S或NR22基团；其中R22为氢或C1-C6烷基；或R10和R11独立地代表C1-C6烷氧基；
R4和R5独立地代表H或C1-C4烷基；或基团NR4R5代表5或6元饱和的氮杂环，任选地还含有O、S或NR23基团；其中R23为氢或C1-C4烷基；
R6和R7独立地代表H或C1-C2烷基；
R8、R9和R12独立地代表H或C1-C6烷基；
R13代表H或C1-C4烷基；
R16和R17独立地代表H或任选被OH、C1-C4烷氧基或一或多个氟原子所取代的C1-C6烷基；或基团NR16R17代表5-或6-元饱和的氮杂环，任选地还含有O、S或NR24基团；其中R24为氢或任选被OH、C1-C4烷氧基或一或多个氟原子所取代的C1-C6烷基；
R18和R19独立地代表H或C1-C4烷基；或基团NR18R19代表5或6元饱和的氮杂环，任选地还含有O、S或NR25基团；其中R25为氢或C1-C4烷基；
m、r、s、u和v独立地代表0、1或2的整数；
t代表2、3或4的整数；
条件是下列两个化合物被排除：
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-(噻唑-4-基-甲氧基)苯基)-3-噻吩羧酰胺。
某些式(I)化合物能以立体异构的形式存在。应当理解此发明包含式(I)化合物的所有几何异构体和光学异构体以及包括其外消旋体的混合物。互变异构体及其混合物也构成了本发明的一方面。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中Z代表：
(a)苯环或含有1～3个独立地选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环；该苯基或芳香杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羟基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；该烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基团取代；或
(b)饱和3～7元环，其中任选地含有1或2个独立地选自O、N和S杂原子，并任选地含有羰基；该饱和环体系任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16、-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羟基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；该烷基或烷氧基可任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基团取代；条件是如果基团-W-Y-代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)2-4-，当饱和环Z也没有被取代，则该饱和单环Z没有通过氮与Y结合；或
(c)若W代表O，那么Z也可代表羟基、OCH3、CF3、CHF2或CH2F，条件是基团-Y-Z不因此代表-O-(CH2)2-4-OCH3；并且所有其它的取代基如上文所定义。
在一个实施方案中，式(I)中的X代表氧。
在另一个实施方案中，式(I)中的R1代表NH2。
合适地式(I)中的基团A为苯基或含有1～3个独立地选自O、N和S杂原子的5～7元芳香杂环；该苯基或芳香杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、-NR8R9、-CONR8R9、-COOR8、-NR8COR9、-S(O)sR8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)tR10、-O(CH2)tR11或-OR12的取代基取代。在一个实施方案中，A代表任选取代的苯基。在另一个实施方案中，A代表任选取代的吡啶基。
在一个实施方案中，式(I)中的R2代表H、卤素或C1-C2烷基。在另一个实施方案中，基团R2代表H或甲基。在另一个实施方案中，式(I)中的R2代表H。
在另一个实施方案中，式(I)中的W代表O、CH2或化学键。
在另一个实施方案中，式(I)中的Y代表-CH2-CH2-或化学键。
在另一个实施方案中，式(I)中的Z代表3～8元饱和或部分不饱和单环或饱和二环体系，其中任选地含有1或2个独立地选自O、N和S杂原子，并任选地含有羰基；该环体系任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16、-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羟基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；该烷基或烷氧基可任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基团取代；条件是如果基团-W-Y-代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)2-4-，当饱和环Z也没有被取代，则该饱和单环Z不通过氮与Y结合。
在另一个实施方案中，式(I)中的Z代表苯环或含有1～3个独立地选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环；该苯基或芳香杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羟基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；该烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基团取代。
在一个实施方案中，n的值为1。
式(I)化合物和其可药用盐的优点在于它们是酶IKK2的抑制剂。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或外消旋体的方法。
根据本发明也提供用作药物的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其可药用盐在用于治疗或预防疾病或病症的药物的制备中的用途，在所述的疾病或病症中抑制IKK2的活性是有利的。
本发明的一个更具体方面提供式(I)化合物或其可药用盐在用于治疗或预防炎性疾病的药物的制备中的用途。
根据本发明也提供了一种治疗或降低疾病或病症风险的方法，在所述的疾病或病症中抑制IKK2的活性是有利的，此方法包括给患有或处于该疾病或病症风险中的人施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
更详细地，本发明也为患有炎性疾病或处于该疾病风险中的人提供治疗或减少炎性疾病风险的方法，其中该方法包括给患者服用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的具体化合物包括在此所列举的化合物及其可药用盐：
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-联苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氢氮杂环庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(环戊氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(呋喃-2-基甲氧基)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
(R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲磺酰基)-哌啶-4-基氧]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(吡咯烷-1-基)-5-甲基]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(噻吩-2-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(环戊基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-苄氧基)吡啶]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(环丙基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
(S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢吡喃-4-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢噻喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-异丙基氮杂环丁-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(苄氧基-2-乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲基哌啶-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-(吗啉-4-基))吡啶]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吗啉基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-哌啶基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吡咯烷基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(-5-[2-{4H-哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-甲基哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{2(S)-氨基羰基吡咯烷-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-乙酰基哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[4，4-二氟哌啶-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(5-N-吗啉代甲基)噻吩基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-苄氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(4-氟代苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-苯基乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氯苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吗啉基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吡咯烷基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-哌啶基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(N-咪唑基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(环丙基甲氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-环丙基甲硫基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-异丙基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺；
3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-{4-吗啉代}甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-4-异丁氧基苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氯-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1-{哌啶-1-基}乙基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1R)-1-吗啉-4-基乙基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
5-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
(1S)-2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-{吗啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1-{吗啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((2-乙氧羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-二乙基氨基羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-({(2-羟乙基)哌嗪-1-基}甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[4-吗啉代]甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-哌嗪-1-基苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(环戊氧基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)-4-吡咯烷-1-基苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-哌啶-1-基-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-吗啉-4-基-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
(3R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氢呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
(3S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氢呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(四氢吡喃-4-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[环丙基甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[环戊氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(吡咯烷-3-基氧)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺；
(2R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6-三甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氯-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氟代-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4，5-二氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氰基-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3，5-二氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-(吗啉-4-基甲基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-环丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-{吗啉-4-基}乙酰基)苯基]3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-{2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基}苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
顺/反-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基噻吩-3-羧酰胺；
(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-氨基羰基哌啶-1-基甲基)苯基噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(3-羟基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-羟基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(3-{吗啉-4-基}吡咯烷-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1 S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺。
除非另有说明，涉及的术语“C1-C6烷基”在此表示含有1～6个碳原子的直或支链烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“C1-C2烷基”和“C1-C4烷基”可作类似的解释。
除非另有说明，涉及的术语“C2-C3链烯基”在此表示含有2或3个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的直或支链烃基。这些基团的实例包括乙烯基和丙烯基。术语“C2-C6链烯基”可作类似的解释。
除非另有说明，涉及的术语“C2-C3炔基”在此表示含有2或3个碳原子并含有一个碳-碳三键的直链烃基。这些基团的实例包括乙炔基和丙炔基。术语“C2-C6炔基”可作类似的解释。
除非另有说明，涉及的术语“C3-C6环烷基”在此表示含有3～6个碳原子的饱和碳环。这些基团的实例包括环丙基、环戊基和环己基。
除非另有说明，涉及的术语“C1-C4烷氧基”在此表示含有1～4个碳原子的直或支链烷氧基。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。术语“C1-C2烷氧基”和“C1-C6烷氧基”可作类似的解释。
除非另有说明，涉及的术语“C1-C2链烷酰基”在此表示甲酰基或乙酰基。
除非另有说明，涉及的术语“卤素”在此表示氟代、氯代、溴代和碘代。
含有1～3个独立地选自O、N和S杂原子的5～7元芳香杂环的实例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。
3～8元饱和或部分不饱和单环或饱和二环体系、其中任选地含有1或2个独立地选自O、N和S杂原子并任选地含有羰基地3～8元环的实例包括包括环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、3-吡咯啉、哌啶、哌嗪、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、吡咯烷酮、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、哌啶酮以及吗啉。
任选地还含有O、S或NR基团的5或6元饱和氮杂环的实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
根据本发明也提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体或外消旋体的方法，其包括：
(a)将式(II)化合物：
其中A、R2、R3和n如式(I)中所定义，与异氰酸酯或异硫氰酸酯或酰基衍生物R1-CO-L进行反应，其中L为离去基；或
(b)将式(III)化合物
其中R3、n和A如式(I)中所定义，与式(IV)化合物进行反应，
其中X、R1和R2如式(I)中所定义并且LG代表离去基；或
(c)将式(V)化合物
其中R3、n和A如式(I)中所定义并且LG代表离去基，与式(VI)化合物进行反应，
Figure A0281583600324
其中X、R1和R2如式(I)中所定义；
并且若必须，将得到的式(I)化合物或其另一种盐转化为其可药用盐；或将得到的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；并且若需要，将得到的式(I)化合物转化为其光学异构体。
在方法(a)中，适合的异氰酸酯试剂包括三甲基甲硅烷基异氰酸酯、三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯、氯磺酰异氰酸酯、三氯乙酰基异氰酸酯和异氰酸钠。与三甲基甲硅烷基异氰酸酯或三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯的反应，可在溶剂如二氯甲烷/二甲基甲酰胺中、在适合的高温如反应混合物的回流温度下进行。与氯磺酰异氰酸酯的反应，可在溶剂如甲苯中、在环境温度下进行。与异氰酸钠的反应可在适合的溶剂系统如含水乙酸中、在环境温度下进行。三氯乙酰异氰酸酯的反应可在适合的溶剂体系如乙腈中、在环境温度下进行，并随后用氨水处理混合物得到通式(I)的化合物。适合的式R1-CO-L酰基衍生物包括酰卤、特定的酰氯和酸酐。与这些酰基衍生物的反应通常在环境温度、在适合的溶剂如吡啶或者在如有适合的碱如三乙胺或吡啶存在下的二氯甲烷的溶剂中进行。其中X代表O的式(I)化合物，可通过与如Lawesson试剂反应，随后被转化为相应的其中X代表S的式(I)化合物。
在方法(b)和(c)中，式(III)和(IV)化合物或者式(V)和(VI)化合物一起在催化作用下反应，此催化作用由过渡金属如钯或镍的配位化合物来提供。在式(III)和(VI)的化合物中，在适当的条件下，“金属”可以是金属或半金属，如镁、锌、铜、锡、硅、锆、铝或硼。适合的离去基包括碘代、溴代、氯代、三氟甲磺酸酯(triflate)或膦酸酯。
本领域的技术人员应当意识到，在本发明的方法中，起始反应物或中间体化合物中的某些官能团如羟基或氨基可能需要用保护基进行保护。因式(I)化合物的制备，在适当的阶段，可能涉及一个或多个保护基的加入与脱除。
官能团的保护和脱保护在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有充分的描述。
本发明包括以盐特别是酸加成盐形式的式(I)化合物。适合的盐包括那些与有机或无机酸所形成的盐。这类酸加成盐通常是可以药用的，尽管不可药用酸的盐可用于化合物的制备和纯化。因而，优选的盐包括那些由氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸所形成的盐。
式(I)化合物的盐可通过将游离碱或其盐，其对映异构体或外消旋体与一当量或多当量的适当酸反应形成。此反应可在如下溶剂中进行：不能溶解此盐的溶剂或介质或能溶解此盐的溶剂，例如，水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或混和溶剂，其可在真空中或通过冷冻干燥法被除去。此反应也可能是置换过程或可在离子交换树脂上进行。
式(II)化合物可通过文献[例如，J.Het.Chem.36，333(1999)]中所描述的标准化学进行制备或通过将式(VII)化合物：
其中A、R2、R3和n如式(I)中所定义，并且L代表离去基，与氨水反应来制备。适合的基团L包括卤素，特别是氯代。
其中L是卤代的式(VII)化合物，可由相应的式(VIII)化合物进行制备：
Figure A0281583600342
其中A、R2、R3和n如式(I)中所定义，用卤化剂如亚硫酰氯化物处理。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VIII)的化合物是市场上可买得到的或可通过这里所列举的标准化学方法制备得到。
这些的新型中间体化合物构成了本发明的另一方面。
式(I)化合物具有药用活性，特别是作为IKK2酶抑制剂，并可用于人类和非人类动物的病症/疾病治疗(治疗性的或预防性的)，在此病症/疾病中IKK2的抑制是有益的。这种病症/疾病的实例包括炎性疾病或伴有炎性成分的疾病。特定的疾病包括炎症性关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、赖特综合征、银屑病关节炎、狼疮和骨吸收病；多发性硬化症、炎症性肠病包括节段性回肠炎；哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、鼻炎、重症肌无力、突眼性甲状腺肿(Graves’disease)、同种异体移植物排斥、牛皮癣、皮炎、变态反应性疾病、免疫复合物病、恶病质、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、中毒性休克、心衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、再灌注损伤、艾滋病(AIDS)、癌症和胰岛素抗性为特征的失调如糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症、血脂障碍、肥胖症、多囊性卵巢病、高血压、心血管疾病和X综合征。
NF-κB在肿瘤发生和化疗抗性方面已报导的作用暗示，通过利用IKK2抑制剂如小分子IKK2抑制剂对该途径的抑制作用可提供新型的癌症单一治疗和/或为化疗抗性肿瘤的治疗提供重要辅助治疗。
我们对选自哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病包括节段性回肠炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病、骨吸收病、骨关节炎、糖尿病/血糖控制和癌症的疾病特别感兴趣。
因而，本发明提供了如上文被定义的式(I)化合物或其可药用盐用于治疗的用途。
在另一方面，本发明提供了在上文被定义的式(I)化合物或其可药用盐在用于治疗的药物的制备中的用途。
还有另一方面，本发明提供了在上文被定义的式(I)化合物或其可药用盐在用于治疗疾病或病症的药物的制备中的用途，在所述的疾病或病症中IKK2酶活性的调节是有益的。
在本说明书的上下文中，除非有特别的说明，术语“治疗”包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应作相应的解释。
预防应该特别地与曾经患有或其它被认为有高风险患有可疑疾病或病症地病人的治疗相关。处于发展中的特定疾病或病症危险中的人通常包括那些具有疾病或病症家族史的人，或那些通过遗传测试或筛选已被确认特别易于发展所述疾病或病症的人。
本发明还进一步提供治疗IKK2介导疾病的方法，其包括给患者服用治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明也为患者提供治疗炎性疾病，特别是哮喘、类风湿性关节炎或多发性硬化症的方法，病人患有所述疾病或处于所述疾病的危险中，该方法包括给患者服用治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
为了达到上文所提及的治疗效果，用药的剂量当然要随所用化合物、施药方式、期望的治疗和显示的病症而变化。
式(I)化合物和其可药用盐可以其自身使用，但通常以药物组合物的形式被施用，其中式(I)化合物/盐(有效成分)与可药用佐剂、稀释剂或载体相混合。根据施药方式，药物组合物将优选包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选0.05～80％w，还更优选0.10～70％w，并甚至更优选0.10～50％w的有效成分，所有的重量百分数基于整个组合物。
本发明也提供一种药物组合物，含有如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供一种用于制备本发明药物组合物的方法，其包括将如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用佐剂、稀释剂或载体相混和。
药物组合物以溶液、混悬剂、七氟代链烷烃气溶胶和干粉制剂的形式进行局部给药(例如施于肺和/或气道或皮肤)；或者通过下列方式进行全身给药，如以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒的形式口服给药，或以溶液或混悬剂的形式进行肠胃外给药，或皮下给药或以栓剂的形式直肠给药；或者被经皮肤给药。用于选择和制备合适的药用制剂的常规方法记载在，例如，″Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
本发明通过下面的实施例进行举例说明，但并不被其所限制：
实施例1
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-联苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)2-氨基-4-甲基-5-(4-二苯基)-3-噻吩羧酰胺
将4-联苯基丙酮(2.0g)、氰基乙酰胺(0.88g)、硫磺(0.37g)和吗啉(1ml)的乙醇(5ml)溶液搅拌，并在55℃加热6小时。将反应混合物冷却并过滤，随后加入水(150ml)。将沉淀的固体过滤出来，用水洗然后干燥。然后将产物用乙醚研磨并收集。
MS(ES)309(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.3(s，3H)，6.8(s，2H)，6.9(s，2H)，7.4(m，5H)，7.6(m，4H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-联苯基)-3-噻吩羧酰胺
将2-氨基-4-甲基-5-(4-联苯基)-3-噻吩羧酰胺(0.44g)溶于四氢呋喃(10ml)中，冷却至0℃，并在搅拌下滴加三氯乙酰异氰酸酯(0.11ml)。在室温下再继续搅拌30分钟，并且然后加入氨的甲醇溶液(8ml的10％溶液)并再继续搅拌3小时。将溶剂蒸除，并用乙酸乙酯处理残余物，并将产物过滤出来。
MS(ES)350(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，6.7(s，2H)，7.4(m，2H)，7.45(m，4H)，7.7(m，5H)，7.8(m，1H)。
实施例2
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]苯基丙酮使用实施例1的方法制备得到的。
MS(ES)399(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，6H)，2.4(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(m，2H)，7.0(m，3H)，10.04(brs，1H)。
b)4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]苯基丙酮
将4-羟基苯基丙酮(1.5g)、4-氯甲基-3，5-二甲基异噁唑(1.6g)和碳酸钾(1.5g)的二甲基甲酰胺(10ml)混合物加热，并在60℃搅拌18小时。冷却后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水将合并的溶剂层洗两次，干燥(硫酸镁)并然后蒸发。将合成的油状物用异己烷～20％乙酸乙酯的异己烷混合物进行硅胶色谱分离，得到标题化合物(2.5g)。
MS(ES)259(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.05(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.6(s，2H)，4.85(s，2H)，6.9(d，2H)，7.1(d，2H)。
实施例3
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基丙酮，通过实施例1的方法制备得到的。
MS(ES)414(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(br，2H)，7.05(d，2H)，7.25(m，3H)，7.4(m，5H)，10.04(m，1H)。
b)4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基丙酮
由4-氯苄基氯化物和4-羟基苯基丙酮，通过实施例2(b)的方法制备得到。
MS(ES)275(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.05(s，3H)，3.6(s，2H)，5.0(s，2H)，6.9(d，2H)，7.05(d，2H)，7.4(m，4H)。
实施例4
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基丙酮，通过实施例1的方法制备得到。
MS(ES)420(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，5.2(s，2H)，6.7(br，2H)，7.1(m，4H)，7.3(m，4H)，10.04(m，1H)。
b)4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基丙酮
通过实施例2(b)的方法由2-氯甲基-5-氯代噻吩和4-羟基苯基丙酮制备得到。
MS(ES)281(M+H)+。
实施例5
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-氨基-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺，通过实施例1(b)的方法制备得到的。
MS(ES)459(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.02(s，12H)，1.58-1.30(m，6H)，2.23(s，3H)，3.84(t，2H)，2.82(t，2H)，6.71(bs，2H)，6.96(d，2H)，7.23(d，2H)，7.26(bs，2H)，10.04(s，1H)。
b)2-氨基-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺
由4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基丙酮，通过实施例1(a)的方法制备得到。
MS(ES)416(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.02(s，12H)，1.30-1.41(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，2.19(s，3H)，2.80(t，2H)，3.83(t，2H)，6.75(bs，2H)，6.84(s，2H)，6.93(d，2H)，7.18(d，2H)。
c)4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基丙酮
由2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙基氯化物和4-羟基苯基丙酮，按照与实施例2(b)相似的方法制备得到的。
MS(ES)318(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.05(s，12H)，1.35-1.49(m，4H)，1.49-1.61(m，2H)，2.13(s，3H)，2.86(t，2H)，3.61(s，2H)，3.85(t，2H)，6.85(d，2H)，7.09(d，2H)。
实施例6
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-氨基-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺，通过实施例1的方法制备得到的。
MS(ES)389(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.23(s，3H)，5.23(s，2H)，6.70(s，2H)，7.09(d，2H)，7.27(d，2H)，7.0-7.5(bs，3H)，7.79(s，1H)，9.11(s，1H)。
b)2-氨基-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺
由4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基丙酮，通过实施例1的方法制备得到。
MS(ES)329(M-NH3)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.20(s，3H)，5.22(s，2H)，6.77(s，2H)，6.85(s，2H)，7.05(d，2H)，7.20(d，2H)，7.77(s，1H)，9.11(s，1H)。
c)4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基丙酮
由4-氯甲基噻唑和4-羟基苯基丙酮，通过实施例1的方法制备得到。
MS(ES)248(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.13(s，3H)，3.63(s，2H)，5.26(s，2H)，6.79(d，2H)，7.12(d，2H)，7.38(s，1H)，8.83(s，1H)。
实施例7
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-氨基-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺，通过实施例1的方法制备得到。
MS(ES)388M-。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.22(s，3H)，5.46(s，2H)，7.10(d，2H)，7.12(bs，2H)，7.23(s，2H)，7.30(d，2H)，8.97(s，1H)。
b)2-氨基-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺
由4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基丙酮，通过实施例1的方法制备得到。
MS(ES)347M+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.20(s，3H)，5.45(s，2H)，6.76(s，2H)，7.08(d，2H)，7.23(d，2H)，8.95(s，1H)。
c)4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基丙酮
由3-溴甲基-1，2，5-噻二唑和4-羟基苯基丙酮，通过实施例1的方法制备得到。
MS(ES)249(MH)+。
1H NMR CDCl3 300MHzδ2.15(s，3H)，3.63(s，2H)，5.36(s，2H)，6.96(d，2H)，7.14(d，2H)，8.68(s，1H)。
实施例8
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氢氮杂环庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-氨基-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氢氮杂环庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺，通过实施例1的方法制备得到。
MS(ES)403(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.62(m，1H)，1.72(m，2H)，2.00(m，1H)，2.35-2.60(m，3H)，2.70(m，2H)，2.90(m，1H)，4.56(m，1H)，6.70(s，2H)，6.95(d，2H)，7.24(bs，2H；d，2H)，10.04(s，1H)。
b)2-氨基-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氢氮杂环庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺
由4-[(1-甲基全氢氮杂环庚三烯-3-基)氧]苯基丙酮，通过实施例1的方法制备得到。
MS(ES)360(MH)+。
1H NMR CDCl3 300MHzδ2.03(m，2H)，2.12(m，2H)，2.56(m，1H)，2.70(m，3H)，2.90(m，2H)，4.50(m，1H)，5.53(s，2H)，6.20(s，2H)，6.89(d，2H)，7.22(d，2H)。
c)4-[(1-甲基全氢氮杂-3-基)氧]苯基丙酮
由1-甲基-2-氯甲基哌啶和4-羟基苯基丙酮，通过实施例1的方法得到上述产物和4-([1-甲基-哌啶-2-基]甲氧基)苯基丙酮的混合物(50∶50)。
MS(ES)262(MH)+。
实施例9
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)2-氨基-3-噻吩羧酰胺
将2，5-二羟基-1，4-二噻烷(dithiane)(25g)和氰基乙酰胺(19.3g)的乙醇悬液(120ml)搅拌，并加热至50℃。用15分钟的时间，加入三乙胺(9.2ml)，并将混合物在50℃再搅拌2小时。在冰中冷却后，将固体过滤出来并干燥(21.4g)。
MS(ES)143(M+H)+。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-3-噻吩羧酰胺
将2-氨基-3-噻吩羧酰胺(0.44g)悬浮于乙腈(25ml)中，在搅拌下，用10分钟的时间滴加三氯乙酰异氰酸酯(0.2ml)。在室温下再继续搅拌3小时，并且然后加入氨的甲醇溶液(10ml的2M溶液)，并再继续搅拌2小时。将溶剂蒸除并用水处理残余物。将合成的固体过滤出来，并用更多的水洗。用乙醚研磨得到标题脲(0.2g)。
MS(ES)186(M+H)+。
c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺
将2-[(氨基羰基)氨基]-3-噻吩羧酰胺(1.0g)溶于乙酸(20ml)中，并在快速搅拌下，用5分钟的时间加入溴(0.35ml)的乙酸(5ml)溶液。将混合物搅拌90分钟，并且然后加入水(50ml)。将产物过滤出来并用水洗，并真空干燥(0.55g)。
MS(ES)262/264(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.8(s，1H)，7.9(m，1H)，10.63(brs，1H)。
d)5-碘-2-吡咯烷-1-基吡啶
将吡咯烷(1.74ml)加到2-氯-5-碘代吡啶(1g)的二甲基乙酰胺(5ml)中，并将溶液在120℃加热4小时。冷却后，将反应混合物倒入水(60ml)中，并将固体沉淀物过滤收集。用乙酸乙酯重结晶，得到灰白色针状产物(0.33g)；将残余物吸附于硅胶上，并经柱色谱法用0～3％乙酸乙酯的己烷来洗脱，得到白色固体(0.65g)。
MS(ES)275(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.84-1.98(m，4H)，3.24-3.37(m，4H)，6.33(d，1H)，7.67(dd，1H)，8.16(d，1H)。
e)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
在氩气下，将2-吡咯烷基-5-碘代吡啶(0.778g)在四氢呋喃(20ml)中搅拌。加入三异丙基硼酸酯(1.31ml)，将溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.66ml，1.6M的己烷溶液)。反应混合物在-78℃搅拌5分钟，然后温热至室温，并且再搅拌30分钟。然后将混合物蒸发至干。将1，2-二甲氧基乙烷(20ml)加入到残余物中，并通氩气。然后将2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.250g)加入，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(7ml)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氩气下，将混合物在90℃加热18小时。冷却后，将溶剂真空除去，并将残余物吸收于2M氢氧化钠水溶液(30ml)和10％甲醇的二氯甲烷(40ml)中。将两层分离，并将有机相用另外一部分的2M氢氧化钠水溶液(20ml)萃取，过滤收集界面上不溶的固体，用水和二氯甲烷洗并干燥，得到淡棕色固体产物(0.219g)。
MS(ES)332(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.83-2.01(m，4H)，3.28-3.46(m，4H)，6.47(d，1H)，6.87(bs，2H)，7.23(bs，1H)，7.43(s，1H)，7.58(bs，1H)，7.58(dd，1H)，8.20(d，1H)，10.91(s，1H)。
实施例10
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)在氩气下，将5-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶(0.541g)在(10ml)中搅拌。加入三异丙基硼酸酯(1.05ml)，并将溶液冷却至-78℃。滴加丁基锂(2.13ml，1.6M的己烷溶液)。然后将混合物温热至室温，并继续搅拌1小时。将四氢呋喃真空除去，加入二甲氧基乙烷(12ml)，并向混合物中通入氩气。加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺，随后加入碳酸氢钠(3.5ml的饱和水溶液)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氩气下，将混合物于90℃加热6小时，然后冷却并在室温搅拌18小时。将溶剂真空除去，并将残余物吸收于2M氢氧化钠水溶液(30ml)和10％甲醇的二氯甲烷(40ml)中。将两层分离，并将有机相用另外一部分的2M氢氧化钠水溶液(20ml)洗，合并的水相用二氯甲烷(40ml)洗，然后过滤，并将滤液用6M盐酸水溶液中和。将合成的沉淀过滤收集，用水洗并干燥，得到淡棕色固体产物(146mg)。
MS(ES)343(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)4.57(td，2H)，6.38(tt，1H)，6.94(bs，2H)，6.96(d，1H)，7.30(bs，1H)，7.63(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.87(dd，1H)，8.30(d，1H)，10.97(s，1H)。
b)5-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶
将2，2-二氟乙醇(0.40ml)滴加到在氩气下冰浴冷却地氢化钠的二甲基甲酰胺(5ml)悬液(0.270g)中。将混合物在室温搅拌40分钟，然后在冰浴中再次冷却。加入2，5-二溴吡啶(1g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在氩气下，然后将溶液在65℃加热18小时，冷却并用水(50ml)稀释。水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的提取物用水、盐水洗，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发.产物经柱色谱法纯化，用己烷来洗脱，得到无色油状物(0.946g)。
MS(CI)238(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)4.50(td，2H)，6.10(tt，1H)，6.74(d，1H)，7.70(dd，1H)，8.18(d，1H)。
实施例11
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-碘-2-哌啶基吡啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到。
MS(ES)346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.44-1.66(m，6H)，3.44-3.58(m，4H)，6.84(d，1H)，6.90(bs，2H)，7.24(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.56(bs，1H)，7.60(dd，1H)，8.23(d，1H)，10.92(s，1H)。
b)5-碘-2-哌啶基吡啶
由2-氯-5-碘代吡啶和哌啶，通过实施例9(d)的方法制备得到。
MS(ES)289(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.43-1.64(m，6H)，3.41-3.52(m，4H)，6.69(d，1H)，7.68(dd，1H)，8.20(d，1H)。
实施例12
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(环戊氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-(环戊氧基)吡啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)347(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.46-1.78(m，6H)，1.83-2.02(m，2H)，5.30-5.40(m，1H)，6.78(d，1H)，6.93(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.76(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-(环戊氧基)吡啶
由2，5-二溴吡啶和环戊醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(EI)241(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.54-2.05(m，8H)，5.28-5.37(m，1H)，6.58(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.17(d，1H)。
实施例13
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-(4-乙磺酰哌嗪-1-基)吡啶按同实施例9(e)相似的方法制备得到。
MS(ES)439(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.21(t，3H)，3.07(q，2H)，3.18-3.30(m，4H)，3.53-3.66(m，4H)，6.90(bs，2H)，6.94(d，1H)，7.30(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.68(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.94(s，1H)。
b)5-溴-2-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)吡啶
将2，5-二溴吡啶(1g)与乙磺酰基哌嗪(0.752g)和二异丙基乙胺(1.84ml)在二甲基乙酰胺(2.5ml)中于120℃加热18小时。冷却后，将反应混合物倒入水(30ml)中，并过滤收集沉淀固体。产物经柱色谱法纯化，用二氯甲烷来洗脱(0.50g)。
MS(ES)334(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.40(t，3H)，2.98(q，2H)，3.35-3.43(m，4H)，3.57-3.66(m，4H)，6.56(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.21(d，1H)。
实施例14
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到。
MS(ES)363(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55-2.05(m，4H)，3.59-3.82(m，2H)，4.07-4.30(m，3H)，6.85(d，1H)，6.94(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.96(s，1H)。
b)5-溴-2-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶
由2，5-二溴吡啶和四氢呋喃-2-甲醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(CI)258(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.63-2.12(m，4H)，3.77-3.98(m，2H)，4.14-4.38(m，3H)，6.71(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.15(d，1H)。
实施例15
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(呋喃-2-基甲氧基)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)-吡啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)359(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.30(s，2H)，6.44(m，1H)，6.55(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.62(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.67(d，1H)，7.82(dd，1H)，8.30(d，1H)，10.96(s，1H)。
b)5-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)-吡啶
由2，5-二溴吡啶和2-呋喃甲醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(EI)253(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.27(s，2H)，6.44(t，1H)，6.53(d，1H)，6.84(d，1H)，7.67(s，1H)，7.89(dd，1H)，8.29(d，1H)。
实施例16
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-[4-(5-溴-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮，按同实施例10(a)相似的方法，但使用叔丁基锂(2当量)来代替正丁基锂制备得到。
MS(ES)389(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)2.03(s，3H)，3.43-3.61(m，8H)，6.90(bs，2H)，6.90(d，1H)，7.26(bs，1H)，7.52(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.67(dd，1H)，8.27(d，1H)，10.93(s，1H)。
b)1-[4-(5-溴-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮
由2，5-二溴吡啶和1-乙酰基哌嗪，通过实施例13(b)的方法制备得到。
MS(ES)284(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.13(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.52-3.64(m，4H)，3.68-3.78(m，2H)，6.54(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.20(d，1H)。
实施例17
(R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由(R)-5-溴-2-(四氢呋喃-3-基氧)-吡啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.90-2.04(m，1H)，2.13-2.30(m，1H)，3.68-3.95(m，4H)，5.45-5.54(m，1H)，6.85(d，1H)，6.94(bs，2H)，7.30(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.95(s，1H)。
b)(R)-5-溴-2-(四氢呋喃-3-基氧)-吡啶
由2，5-二溴吡啶和(R)-3-羟基四氢呋喃，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(ES)244(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.03-2.33(m，2H)，3.83-4.07(m，4H)，5.46-5.54(m，1H)，6.65(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.16(d，1H)。
实施例18
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧)-吡啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)390(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.99(d，3H)，1.02(d，3H)，1.69-1.87(m，1H)，2.15-2.94(m，6H)，5.28-5.38(m，1H)，6.83(d，1H)，7.94(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧)-吡啶
由2，5-二溴吡啶和1-异丙基吡咯烷-3-醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(ES)285(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.10(d，3H)，1.12(d，3H)，1.88-2.02(m，1H)，2.25-2.53(m，3H)，2.80-2.96(m，3H)，5.32-5.43(m，1H)，6.64(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(d，1H)。
实施例19
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)-5-溴吡啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)462(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.39(s，9H)，1.46-1.62(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，3.08-3.25(m，2H)，3.61-3.73(m，2H)，5.10-5.23(m，1H)，6.84(d，1H)，6.94(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.96(s，1H)。
b)2-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧]-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和1-叔丁氧基羰基哌啶-4-醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(CI)357(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.48(s，9H)，1.62-1.78(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)，3.20-3.34(m，2H)，3.68-3.83(m，2H)，5.10-5.21(m，1H)，6.62(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.14(d，1H)。
实施例20
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
将2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)-吡啶}-3-噻吩羧酰胺(65mg)在二氯甲烷(3ml)中搅拌。加入三氟乙酸(3ml)，并在室温继续搅拌1.5小时。将挥发性物质真空除去，将残余物再次溶解溶解于二氯甲烷中，并将溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)中。将二氯甲烷真空除去，并过滤收集固体产物，用水洗并干燥(28mg)。
MS(ES)362(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.42-1.58(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，2.51-2.69(m，2H)，2.90-3.03(m，2H)，4.95-5.10(m，1H)，6.81(d，1H)，6.92(bs，2H)，7.28(bs，1H)，7.57(bs，1H)，7.57(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.23(d，1H)。
实施例21
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-(1-甲氧基乙基哌啶-4-基氧)-吡啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)420(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.57-1.74(m，2H)，1.95-2.01(m，2H)，2.23-2.40(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，2.64-2.85(m，2H)，3.22(s，3H)，3.43(t，2H)，4.92-5.05(bs，1H)，6.81(d，1H)，6.93(bs，2H)，7.28(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.24(d，1H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-(1-甲氧基乙基哌啶-4-基氧)-吡啶
将5-溴-2-(哌啶-4-基氧)吡啶三氟乙酸酯(0.86g)与碳酸钾(0.838g)在二甲基乙酰胺(5ml)中搅拌。加入溴乙基甲基醚(0.342ml)，并将混合物于80℃加热20分钟。冷却后将混合物倒入水(30ml)中，并用乙醚萃取三次。合并的提取物用水洗，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物经柱色谱法纯化，用含0～2％的2M氨的甲醇溶液的二氯甲烷来洗脱，得到无色油状产物(0.71g)。
MS(ES)315(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.74-1.90(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，2.28-2.43(m，2H)，2.60(t，2H)，2.73-2.86(m，2H)，3.36(s，3H)，3.52(t，2H)，4.94-5.06(m，1H)，6.62(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.14(d，1H)。
c)5-溴-2-(哌啶-4-基氧)吡啶三氟乙酸酯
将2-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧]-5-溴吡啶在二氯甲烷(8ml)中搅拌。加入三氟乙酸(5ml)，并在室温继续搅拌1.5小时。将挥发性物质真空除去，并将残余物用乙醚和己烷研磨，然后过滤收集，得到白色固体产物(0.86g)。
MS(ES)257(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.06-2.32(m，4H)，3.12-3.27(m，2H)，3.27-3.47(m，2H)，5.25-5.38(m，1H)，6.68(d，1H)，7.69(dd，1H)，8.16(dd，1H)，9.42(bs，1H)，9.57(bs，1H)。
实施例22
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲磺酰基)-哌啶-4-基氧]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
将2-[(N-甲磺酰基)哌啶基-4-氧]-5-溴吡啶(0.335g)溶解于四氢呋喃(10ml)中，并冷却至-78℃。加入三异丙基硼酸酯(0.46ml)，随后滴加正丁基锂(1.0ml，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后将溶剂蒸发，并将残余物溶解于1，2-二甲氧基乙烷(8ml)和水(1ml)的混合物中，并向其中通氩气。然后加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.137g)，随后加入碳酸钠(30mg)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氩气下，将混合物90℃加热6小时。将反应冷却，过滤并蒸干。将残余物在3N碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配，并将固体界面层过滤出来。将粗产物用水洗，并然后用10％甲醇的二氯甲烷混合物洗。将固体经硅胶色谱分离，用10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到需要的产物(20mg)。
MS(ES)440(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.9(s，3H)，3.1(m，2H)，3.4(m，2H)，5.15(m，1H)，6.8(d，1H)，6.95(m，2H)，7.2(m，1H)，7.6(s，1H)，7.65(m，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H)，10.96(m，1H)。
起始物的制备可按如下所示获得：
a)2-(哌啶基-4-氧)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和4-羟基哌啶，通过实施例10(b)的方法制备得到。
1H NMR(CDCl3)1.6(m，2H)，2.1(m，2H)，2.8(m，2H)，3.2(m，2H)，5.0(m，1H)，6.6(m，1H)，7.6(m，1H)，8.15(m，1H)。
b)2-[(N-甲磺酰基)哌啶基-4-氧]-5-溴吡啶
在氩气下，将2-(哌啶基-4-氧)-5-溴吡啶(4.4g)和三乙胺(7.2ml)的二氯甲烷溶液(150ml)在冰浴中冷却，并在搅拌下，滴加甲磺酰氯(1.9ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。加料完成后，将溶液在室温下再搅拌18小时。将混合物用更多的二氯甲烷稀释，并用水然后用盐水洗，并干燥(硫酸钠)。将溶剂蒸除，并将残余物用异己烷洗，并将固体产物过滤出来(3.8g)。
MS(ES)335(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.9(s，3H)，3.1(m，2H)，3.35(m，2H)，5.1(m，1H)，6.8(m，1H)，7.9(m，1H)，8.3(m，1H)。
实施例23
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)吡啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.44-1.66(m，6H)，3.44-3.58(m，4H)，6.84(d，1H)，6.90(bs，2H)，7.24(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.56(bs，1H)，7.60(dd，1H)，8.23(d，1H)，10.92(s，1H)。
b)5-溴-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)吡啶
将2，5-二溴吡啶(1.30g)与4，4-二氟哌啶(2g)在二甲基乙酰胺(4ml)中120℃加热24小时，然后150℃加热8小时。将溶液冷却，然后倒入水(30ml)中。将水相用乙醚萃取(x3)，并将合并的提取物用水洗，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。经柱色谱法纯化，得到无色油状产物(0.70g)。
MS(ES)277(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.85-2.10(m，4H)，3.63-3.75(m，4H)，6.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.18(d，1H)。
实施例24
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(吡咯烷-1-基)-5-甲基]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-碘-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)346(M+H)+。
1HNMR(DMSO-D6)1.76-1.92(m，4H)，2.31(s，3H)，3.40-3.52(m，4H)，6.89(bs，2H)，7.25(bs，1H)，7.43(d，1H)，7.47(s，1H)，7.58(bs，1H)，8.07(d，1H)，10.92(s，1H)。
b)5-碘-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶
由2-溴-5-碘-3-甲基吡啶(J.Org.Chem.1995，60(10)，5358)，按同实施例9(d)相似的方法制备得到。
MS(ES)289(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.85-1.97(m，4H)，2.27(s，3H)，3.44-3.56(m，4H)，7.48(d，1H)，8.15(d，1H)。
实施例25
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(噻吩-2-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(噻吩-2-基甲氧基)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.5(s，2H)，6.95(m，4H)，7.2(s，1H)，7.25(m，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.3(s，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(噻吩-2-基甲氧基)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和噻吩-2-甲醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)5.5(s，2H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.6(m，1H)，8.2(m，1H)。
实施例26
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(环戊基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-环戊基甲氧基-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.3(m，2H)，1.6(m，4H)，1.8(m，2H)，2.3(m，1H)，4.1(d，2H)，6.8(d，1H)，6.95(m，2H)，7.3(brs，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-环戊基甲氧基-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和环戊基甲醇，通过实施例10(b)的方法制备得到的。
MS(ES)256(M+H)+。
实施例27
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-苄氧基)吡啶]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-苄氧基-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)369(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.4(s，2H)，6.9(d，1H)，6.95(m，2H)，7.35(m，4H)，7.4(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.3(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-苄氧基-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和苄醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(ES)264(M+H)+。
实施例28
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(四氢呋喃-3-基氧)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(m，4H)，5.5(m，1H)，6.8(m，1H)，6.95(brs，2H)，7.3(m，1H)，.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(s，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(四氢呋喃-3-基氧)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和3-羟基四氢呋喃，通过实施例10(b)的方法制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(m，4H)，5.4(m，1H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(m，1H)。
实施例29
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)363(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，1H)，2.0(m，1H)，2.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，2H)，4.2(m，2H)，6.8(d，1H)，6，95(m，2H)，7.3(brs，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和四氢呋喃-3-甲醇，通过实施例10(b)的方法制备。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，1H)，2.0(m，1H)，2.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，2H)，4.2(m，2H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(s，1H)。
实施例30
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(环丙基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-环丙基甲氧基-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)333(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，1.25(m，1H)，4.05(d，2H)，6.85(d，1H)，6.9(m，2H)，7.25(m，1H)，7.6(m，2H)，7.75(m，1H)，8.25(m，1H)，10.93(brs，1H)。
b)2-(环丙基甲氧基)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和环丙基甲醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)0.2(m，2H)，0.4(m，2H)，1.2(m，1H)，4.0(d，2H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)。
实施例31
(S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由(S)-2-(四氢呋喃-3-基氧)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(m，4H)，5.5(m，1H)，6.8(d，1H)，6.95(m，2H)，7.3(brs，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)(S)-2-(四氢呋喃-3-基氧)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和S-3-羟基四氢呋喃通过例10(b)的方法制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(m，4H)，5.4(m，1H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)。
实施例32
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢吡喃-4-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(四氢吡喃-4-基氧)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)363(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，3.5(m，2H)，3.8(m，2H)，5.2(m，1H)，6.8(m，1H)，6.95(brs，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(四氢吡喃-4-基氧)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和四氢吡喃-4-醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(ES)258(M+H)+。
实施例33
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢噻喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(四氢噻喃-3-基氧)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到。
MS(ES)379(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，1H)，1.8(m，1H)，2.05(m，2H)，2.6(m，3H)，2.9(m，1H)，5.1(m，1H)，6.8(m，1H)，6.9(brs，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(d，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(四氢噻喃-3-基氧)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和四氢噻喃-3-醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)1.5(m，1H)，1.8(m，2H)，2.1(m，2H)，2.45(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)。
实施例34
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-异丙基氮杂环丁-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-醇)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)376(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.85(d，6H)，2.3(m，1H)，2.9(m，2H)，3.6(m，2H)，5.05(m，1H)，6.8(m，1H)，6.9(brs，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-醇)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和1-异丙基氮杂环丁烷-3-醇(J.Heterocycl.Chem.1987，24，255-259)，通过实施例10(b)的方法制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)0.8(d，6H)，2.25(m，1H)，2.9(m，2H)，3.6(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(d，1H)，7.9(m，1H)，8.2(d，1H)。
实施例35
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(苄氧基-2-乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(苄氧基-2-乙氧基)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)413(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.75(m，2H)，4.4(m，2H)，4.55(s，2H)，6.85(m，1H)，6.9(m，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(苄氧基乙氧基)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和苄氧基-2-乙醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(ES)308(M+H)+。
实施例36
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲基哌啶-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(N-甲基哌啶-3-基氧)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)376(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.4(m，1H)，1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.0(m，3H)，2.15(s，3H)，2.8(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(d，1H)，6.95(m，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(N-甲基哌啶-3-基氧)-5-溴吡啶
由2，5-二溴吡啶和N-甲基哌啶-3-醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)1.4(m，1H)，1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，2.0(m，3H)，2.15(m，3H)，2.8(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)。
实施例37
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)390(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，3.55(m，2H)，4.4(m，2H)，6.8(m，1H)，6.99(m，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.3(m，1H)，10.96(m，1H)。
b)2-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)-5-溴吡啶
通过实施例10(b)的方法，使用2，5-二溴吡啶和1-(2-羟乙基)-吡咯烷-2-酮制备得到。
MS(ES)285(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(q，2H)，2.37(t，2H)，3.5(t，2H)，3.67(t，2H)，4.43(t，2H)，6.65(d，1H)，7.64(q，1H)，8.16(d，1H)。
实施例38
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-(吗啉-4-基))吡啶]-3-噻吩羧酰胺
a)向5-碘-2-吗啉代吡啶(1.26g)、双频哪醇二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.16g)、乙酸钾(1.28g)和PdCl2(dppf)(40mg)的二甲基乙酰胺(15ml)混合物中通入氩气，在80℃加热4小时，并然后冷却。加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.287g)，随后再加入一部分的PdCl2(dppf)和2M碳酸氢钠水溶液(8ml)。将混合物90℃加热18小时，然后冷却至室温，并再搅拌48小时。将溶剂真空除去，并将残余物吸收于2M氢氧化钠水溶液(30ml)和二氯甲烷(30ml)中。将两层分离，并将有机相用另一部分的2M氢氧化钠水溶液(20ml)洗。然后将合并的水相再用二氯甲烷(30ml)洗。将水相过滤，除去少量的不溶物，并且然后将滤液用6M盐酸中和。然后过滤收集沉淀的产物，并用水洗。粗产物用甲醇和乙醚的混合物研磨，过滤并干燥，得到棕色固体产物(112mg)。
MS(ES)348(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)400MHz 3.40-3.60(m，4H)，3.60-3.80(m，4H)，6.54(bs，2H)，6.85(d，1H)，7.09(bs，2H)，7.46(s，1H)，7.67(dd，1H)，8.32(d，1H)，10.86(s，1H)。
b)4-(5-碘-吡啶-2-基)吗啉
由2-氯-5-碘代吡啶和吗啉，通过实施例9(d)的方法制备得到。
MS(ES)291(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.34-3.45(m，4H)，3.61-3.72(m，4H)，6.72(d，1H)，7.77(dd，1H)，8.22(d，1H)。
实施例39
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，按同实施例38相似的方法制备得到的。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)400MHz 2.10-2.40(s，3H)，2.40-2.65(m，4H)，3.44-3.80(m，4H)，6.56(bs，2H)，6.84(d，1H)，7.12(bs，2H)，7.47(s，1H)，7.66(d，1H)，8.30(s，1H)，10.85(s，1H)。
b)1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪
由2，5-二溴吡啶和4-甲基哌嗪，按同实施例9(d)相似的方法制备得到。
MS(ES)256(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.18(s，3H)，2.30-2.40(m，4H)，3.36-3.50(m，4H)，6.79(d，1H)，7.64(dd，1H)，8.13(d，1H)。
实施例40
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基)-3-噻吩羧酰胺
向2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.26g)、碳酸钠(0.23g)和4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基硼酸(0.38g)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和水(1ml)溶液中通入氩气10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0.2g)，并将混合物回流搅拌8小时。冷却后，将混合物过滤，并将生成的固体用2N氢氧化钠溶液洗，然后用水，并最后用甲醇洗，得到所需产物(0.1g)。
MS(CI)330(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)7.0(m，2H)，7.35(m，1H)，7.7(m，3H)，7.9(s，1H)，8.0(m，2H)，9.3(s，1H)，11.04(m，1H)。
4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基硼酸按照Ger.Offen.DE 19857765中所记载的方法制备得到。
实施例41
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-噻吩羧酰胺
标题化合物按同实施例40相似的方法，但使用4-(环丙基甲氧基)-苯基硼酸制备得到。
MS(ES)332(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.3(m，2H)，0.6(m，2H)，1.25(m，1H)，3.9(d，2H)，6.9(m，2H)，6.95(d，1H)，7.25(m，1H)，7.4(d，1H)，7.65(m，1H)，10.94(brs，1H)。
实施例42
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由4-[(3-溴苯氧基)甲基]-1，3-噻唑，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了所得到的粗固体经制备型HPLC来纯化，得到棕色固体(15mg)以外。
LCMS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)，5.27(s，2H)，6.92(m，3H)，7.10(m，1H)，7.20(s，1H)，7.30(m，2H)，7.64(bs，1H)，7.80(m，2H)，9.14(s，1H)，11.00(s，1H)。
b)4-[(3-溴苯氧基)甲基]-1，3-噻唑
将4-(氯甲基)噻唑氢氯化物(3.0g)、3-溴苯酚(2.77g)和碳酸钾(7.30g)在二甲基甲酰胺中于60℃搅拌加热18小时。将混合物在乙醚(50ml)和水(50ml)之间分配，并再用乙醚(50ml)来萃取水相。合并的有机物用2M氢氧化钠水溶液(100ml)和水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到黄色晶状固体产物(3.82g)。
MS(ES)270/272(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.21(s，2H)，7.02(m，1H)，7.12(m，1H)，7.22(m，2H)，7.78(s，1H)，9.10(s，1H)。
实施例43
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由N-(4-溴苄基)吗啉，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了化合物是通过将碱性水相中和分离出来的，随后过滤，用水洗，并干燥生成的沉淀，得到膏状固体(97mg)以外。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.32(t，4H)3.40(s，2H)，3.55(t，4H)，6.90(bs，2H)，7.25(m，3H)，7.45(d，2H)，7.62(bs，1H)，7.65(s，1H)，10.97(s，1H)。
b)N-(4-溴苄基)吗啉
将4-溴苄基溴化物(2.0g)和吗啉(1.39ml)在二甲基甲酰胺(25ml)中搅拌18小时。将混合物在乙醚(50ml)和水(80ml)之间分配。水相再用乙醚(50ml)萃取，将合并的有机物用水洗(80ml)，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物经柱色谱法纯化，用0/100～50/50的乙酸乙酯/异己烷来梯度洗脱，得到白色晶状固体产物(1.44g)。
MS(ES)256/258(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.30(t，4H)，3.40(s，2H)，3.55(t，4H)，7.22(d，2H)，7.48(d，2H)。
实施例44
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吗啉基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(N-吗啉代)-5-溴嘧啶，通过实施例9(e)的方法制备得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.7(m，8H)，6.95(br，2H)，7.3(br，1H)，7.55(s，1H)，7.6(br，1H)，8.5(s，2H)，10.94(brs，1H)。
b)2-(N-吗啉代)-5-溴嘧啶
将2-氯-5-溴嘧啶(1.0g)和吗啉(1.12ml)的二甲氧基乙酰胺(8ml)溶液加热，并于150℃搅拌6小时。冷却后，将反应混合物加入水中，并将固体过滤出来，并用水洗。将固体溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗并将溶剂相干燥(硫酸镁)。通过蒸发得到固体(1.2g)。
MS(ES)244/246(M+H)+。
实施例45
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-哌啶基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(N-哌啶基)-5-溴嘧啶，通过实施例9(e)的方法制备得到的。
MS(ES)347(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.5(m，4H)，1.6(m，2H)，3.7(m，4H)，7.3(m，1H)，7.55(s，1H)，7.6(m，3H)，8.45(s，2H)，10.95(brs，1H)。
b)2-(N-哌啶基)-5-溴嘧啶
由2-氯-5-溴嘧啶和哌啶，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)242/244(M+H)+。
实施例46
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吡咯烷基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(N-吡咯烷基)-5-溴嘧啶，通过实施例9(e)的方法制备得到的。
MS(ES)333(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.9(m，4H)，3.5(m，4H)，6.9(m，2H)，7.3(m，1H)，7.45(s，1H)，7.6(m，1H)，8.45(s，2H)，10.94(brs，1H)。
b)2-(N-吡咯烷基)-5-溴嘧啶
由2-氯-5-溴嘧啶和吡咯烷，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)228/230(M+H)+。
实施例47
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]嘧啶，通过实施例9(e)的方法制备得到的。
MS(ES)448(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.41(s，9H)，3，40(t，4H)，3.73(t，4H)，6.93(s，2H)，7.29(s，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，8.50(s，2H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]嘧啶
由1-叔丁氧基羰基哌嗪，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)343，345(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.40(s，9H)，3.37(m，4H)，3.67(m，4H)，8.45(s，2H)。
实施例48
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(-5-[2-{4H-哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
将2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺(120mg)、三乙基甲硅烷(1ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物用三氟乙酸(2ml)处理，并在环境温度下搅拌1小时。蒸干后，将合成的油状物用乙醚研磨得到固体。将其溶解于水，过滤并将pH调至7，得到黄色固体产物(56mg)。
MS(ES)348(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.72(t，4H)，3.66(t，4H)，6.92(s，2H)，7.27(s，1H)，7.51(s，1H)，7.58(s，1H)，8.47(s，2H)，10.94(s，1H)。
实施例49
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-甲基哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-[4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶，通过实施例10(a)的方法制备得到的。
MS(ES)362(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.21(s，3H)，2.38(t，4H)，3.72(t，4H)，6.92(s，2H)，7.28(s，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，8.48(s，2H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-[4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶
由1-甲基哌嗪，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)257，259(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.18(3H，s)，2.32(4H，t)，3.67(4H，t)，8.42(2H，s)。
实施例50
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-[3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]嘧啶，通过实施例10(a)的方法制备得到的。
MS(ES)376(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.15(1H，m)，2.33(1H，m)，2.67(6H，s)，3.47(1H，m)，3.60(1H，m)，3.76(2H，m)，3.94(1H，m)，6.93(2H，s)，7.29(1H，s)，7.56(1H，s)，7.62(1H，s)，8.51(2H，s)，10.95(1H，s)。
b)5-溴-2-[3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]嘧啶
由3-二甲基氨基吡咯烷，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)271，273(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.77(1H，m)，2.10(1H，m)，2.16(6H，s)，2.74(1H，m)，3.13(1H，m)，3.36(1H，m)3.62(1H，m)，3.70(1H，m)，8.40(2H，s)。
实施例51
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{2(S)-氨基羰基吡咯烷-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-{2-(S)氨基羰基吡咯烷-1-基}嘧啶，通过实施例10(a)的方法制备得到的。
MS(ES)376(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.93(3H，m)，2.21(1H，m)，3.54(1H，m)，3.67(1H，m)，4.37(1H，d)，6.84(1H，s)，6.91(2H，s)，7.29(1H，s)，7.32(1H，s)，7.52(1H，s)，7.61(1H，s)，8.45(2H，s)，10.94(1H，s)。
b)5-溴-2-{2-(S)氨基羰基吡咯烷-1-基}嘧啶
由L-脯氨酸酰胺，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)271，273(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.91(3H，m)，2.18(1H，m)，3.48(1H，m)，3.59(1H，m)，4.30(1H，m)，6.84(1H，s)，7.30(1H，s)，8.41(2H，s)。
实施例52
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-乙酰哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-{4-乙酰哌嗪-1-基}嘧啶，通过实施例9(e)的方法制备得到的。
MS(ES)390(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.03(3H，s)，3.51(4H，t)，3.75(4H，m)，6.92(2H，s)，7.28(1H，s)，7.50(1H，s)，7.54(1H，s)，8.51(2H，s)，10.95(1H，s)。
b)5-溴-2-{4-乙酰哌嗪-1-基}嘧啶
由1-乙酰哌嗪，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)285，287(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.02(3H，s)，3.50(4H，dd)，3.69(4H，m)，8.46(2H，s)。
实施例53
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[4，4-二氟哌啶-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-[4，4-二氟哌啶-1-基]嘧啶，通过实施例9(e)的方法制备得到的。
MS(ES)383(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.97(4H，m)，3.85(4H，t)，7.22(1H，s)，8.41(2H，s)。
b)5-溴-2-[4，4-二氟哌啶-1-基]嘧啶
由4，4-二氟哌啶，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)278，280(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.97(4H，m)，3.84(4H，t)，8.47(2H，s)。
实施例54
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]嘧啶，通过实施例9(e)的方法制备得到的。
MS(ES)369(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.56(2H，m)，3.74(2H，t)，3.91(2H，t)，6.94(2H，s)，7.29(1H，s)，7.54(1H，s)，7.59(1H，s)，8.53(2H，s)，10.95(1H，s)。
b)5-溴-2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]嘧啶
由3，3-二氟吡咯烷，通过实施例44(b)的方法制备得到。
MS(ES)264，266(MH)+。
11H NMR(DMSO-D6)δ2.52(2H，m)，3.68(2H，t)，3.85(2H，t)，8.50(2H，s)。
实施例55
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(5-N-吗啉代甲基)噻吩基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-(5-溴代噻吩-2-基甲基)吗啉，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了用甲醇的二氯甲烷混合物来洗脱的柱色谱法进一步纯化以外。
MS(ES)365(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.45(m，4H)，3.6(m，4H)，3.7(s，2H)，6.85(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(bs，2H)，7.45(s，1H)，7.7(bs，1H)，11.0(s，1H)。
b)4-(5-溴代噻吩-2-基甲基)吗啉
将吗啉(0.96g)分批加到2-溴代噻吩醛(2-bromothiophene-carboxaldehyde)(1.195g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，在室温搅拌5分钟后，加入三乙酸基硼氢化钠(3.18g)，并将混合物在室温下再搅拌3小时。将混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的提取物蒸干。产物经柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷混合物来洗脱，得到黄色油状物(2.414g)。
MS(ES)263(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.4(t，4H)3.6(t，4H)3.65(s，2H)，6.8(d，1H)，7.05(d，1H)。
实施例56
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-苄氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-溴代苯基苄基乙醚，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)366(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.3(s，2H)，6.85(bs，2H)，7.35-7.2(m，6H)，7.7-7.4(m，5H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)2-溴代苯基苄醚
将碳酸钾(9.12g)悬浮于二甲基甲酰胺(25ml)中，并滴加2-溴苯酚(3.46g)。加入苄基溴(3.76g)，并将混合物于60℃加热4小时。冷却后，将混合物加入水(250ml)中，并用乙醚萃取三次。将有机层分离，并用2M氢氧化钠溶液(100ml)洗，之后经硫酸钠干燥。过滤后，蒸发得到无色油状物(5.13g)。
MS(ES)262(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.2(s，2H)，6.9(td，1H)，7.2(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.35(m，1H)，7.42(m，2H)，7.49(m，2H)，7.6(dd，1H)。
实施例57
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(4-氟代苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(4-氟代苯基甲氧基)溴苯，按与实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)384(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.25(s，2H)，6.85(bs，2H)，7.05(t，1H)，7.25-7.2(m，4H)，7.7(bs，1H)，7.75-7.6(m，4H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)2-(4-氟代苯基甲氧基)溴苯
由4-氟代苄基溴化物，按与实施例56(b)相似的方法制备得到。
MS(ES)280(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.15(s，2H)，6.9(td，1H)，7.23(m，2H)，7.25(m，1H)，7.35(td，1H)，7.54(m，1H)，7.6(dd，1H)。
实施例58
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)溴苯，按与实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)398(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.3(t，2H)，4.25(t，2H)，6.9(bs，2H)，7.0(td，1H)，7.1(m，3H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)，7.7(m，2H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)溴苯
将2-溴苯酚(3.46g)与四氢呋喃(60ml)混合，并加入三苯膦(6.3g)及4-氟代苯乙醇(4.2g)。将混合物在冰浴中冷却，之后滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(4.85g)。用18小时，将混合物温热至室温。将混合物蒸发并加入乙醚(100ml)。继续搅拌3小时，将混合物过滤，并将滤液蒸发。产物经柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物来洗脱，得到黄色油状物(4.47g)。
MS(ES)294(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.05(t，2H)，4.2(t，2H)，6.9(td，1H)，7.1(m，3H)，7.3(td，1H)，7.4(m，2H)，7.55(dd，1H)。
实施例59
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)溴苯，按与实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)414(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.2(t，2H)，4.25(t，2H)，6.85(bs，2H)，7.0(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.2(m，4H)，7.5(d，2H)，7.65(m，2H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)溴苯
由4-氯苯乙醇以与实施例58(b)相似的方法制备得到。
MS(ES)310(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.05(t，2H)，4.3(t，2H)，6.85(td，1H)，7.45(m，5H)，7.55(dd，1H)。
实施例60
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-苯基乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(2-苯基乙氧基)溴苯，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)380(M-H)-。
1H NMR(DMS0-D6)3.2(t，2H)，4.3(t，2H)，6.8(sb，2H)，7.0(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.45-7.25(m，5H)，7.7(m，2H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)2-(2-苯基乙氧基)溴苯
由苯乙醇按同实施例58(b)相似的方法制备得到。
MS(ES)276(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.1(t，2H)，4.2(t，2H)，6.9(td，1H)，7.15(dd，1H)，7.5-7.2(m，6H)，7.55(dd，1H)。
实施例61
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氯苯基甲氧基}苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(4-氯苯基甲氧基)溴苯，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)400(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.25(s，2H)，6.9(bs，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，7.65(m，2H)，7.8(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)2-(4-氯苯基甲氧基)溴苯
由4-氯苄基溴按同实施例56(b)相似的方法制备得到。
MS(ES)296(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.2(s，2H)，7.2(dd，1H)，7.35(td，1H)，7.5(m，4H)，7.6(dd，1H)。
实施例62
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吗啉基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]吗啉，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)407(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8(m，4H)，2.5(partially obscured by DMSO)，3.0(t，2H)，3.45(m，4H)，6.9(bs，2H)，7.2(m，2H)，7.35(m，2H)，7.4(m，2H)，7.6(bs，1H)，11.0(s，1H)。
b)4-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]吗啉
将碳酸钾(10.95g)和2-氯乙基吗啉氢氯化物(5.9g)与二甲基甲酰胺(50ml)混合，并加入2-溴苯硫酚，随后于100℃加热混合物3天。将混合物冷却，随后加入水(500ml)。将产物萃取到乙醚(x3)中。合并的提取物经硫酸钠干燥，并过滤随后蒸发。产物经柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物来洗脱，得到红/棕色油状物(6.024g)。
MS(ES)303(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.5(m，4H)，2.7(t 2H)，3.05(t，2H)，3.75(m，4H)，7.05(m，1H)，7.25-7.2(m，2H)，7.7(dd，1H)。
实施例63
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吡咯烷基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)391(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，4H)，2.4(m，4H)，2.6(t，2H)，3.0(t，2H)，6.9(bs，2H)，7.2(m，2H)，7.4-7.3(m，4H)，7.6(bs，1H)，11.0(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]吡咯烷
用2-氯乙基吡咯烷氢氯化物(5.36g)，按同实施例62(b)相似的方法制备得到。
MS(ES)287(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，4H)，2.5(partially obscured by DMSO)，2.7(t，2H)，3.05(t，2H)，7.05(m，1H)，7.35(m，2H)，7.6(dd，1H)。
实施例64
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-哌啶基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]哌啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)403(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.3(m，2H)，1.4(m，4H)，2.3(m，4H)，2.5(partiallyobscured by DMSO)，3.0(t，2H)，7.0(bs，2H)，7.1(bs，1H)，7.5-7.2(m，4H)，7.5(s，1H)，7.7(bs，1H)，11.0(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]哌啶
用2-氯乙基哌啶氢氯化物(5.36g)，按同实施例62(b)相似的方法制备得到。
MS(ES)287(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.4(m，2H)，1.5(m，4H)，2.4(m，4H)，2.6(t，2H)，3.1(t，2H)，7.1(m，1H)，7.4(m，2H)，7.6(dd，1H)。
实施例65
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-(4-碘代苯基)吡咯烷，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)330(M)+。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)1.90-1.98(m，4H)，3.18-3.25(m，4H)，6.55(d，2H)，6.83(bs，2H)，7.20(bs，1H)，7.35(d，2H)，7.40(s，1H)，7.60(bs，1H)，10.89(s，1H)。
b)1-(4-碘代苯基)吡咯烷
将碘(6.09g)慢慢加入到搅拌的苯基吡咯烷(3.21g)和碳酸氢钠(2.75g)的水(30ml)溶液中。将反应搅拌1小时，并且然后放置过夜。将固体过滤分离，溶解于乙醇(50ml)中，并用硫代硫酸钠水溶液使其褪色。然后将产物过滤分离，并由乙醇来重结晶，得到要求的棕/红色粉末产物(1.17g)。
MS(EI)273(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.94(t，2H)，3.18(t，2H)，6.36(d，2H)，7.38(d，2H)。
实施例66
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-(4-碘代苯基)哌啶，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)345(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHz 1.50-1.65(m，6H)，3.15-3.25(m，4H)，6.80-6.95(m，3H)，7.20(bs，1H)，7.35(d，2H)，7.50(s，1H)，7.65(d，2H)，10.91(s，1H)。
b)1-(4-碘代苯基)哌啶
由苯基哌啶按同实施例65(b)相似的方法制备得到。
MS(ES)288(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHz 1.45-1.65(m，6H)，3.05-3.15(m，4H)，6.75(d，2H)，7.45(d，2H)。
实施例67
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(N-咪唑基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由N-(溴苯基)-1H-咪唑，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)328(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHz 6.95(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.30(bs，1H)，7.58-7.82(m，8H)，8.24(s，1h)，11.00(s，1H)。
实施例68
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)390(M+H)+’388(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)11.10(s，1H)，8.30(d，1H)，7.85(m，1H)，7.60(bs，1H)，7.40(s，1H)，7.30(bs，1H)，6.90(d，1H)，6.80-7.20(bs，2H)，4.25-4.45(m，2H)，3.20-3.60(m，2H)，2.10-2.60(m，6H)。
b)5-溴-2-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶
由2，5-二溴吡啶和4-羟基甲基-1-甲基吡咯烷-2-酮，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(ES)285.1(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)8.16(d，1H)，7.64(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.20-4.35(m，2H)，3.52(dd，1H)，3.26(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.86(s，3H)，2.59(dd，1H)，2.31(dd，1H)。
实施例69
2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-溴-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)380(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)10.93(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.53(s，1H)，7.40d，2H)，7.13(bs，1H)，6.93(d，2H)，6.40(bs，2H)，4.08(m，2H)，3.72(m，2H)，3.56(m，2H)，3.46(m，2H)，3.30(s，3H)，3.25(s，3H)。
b)4-溴-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯
通过M.Ouchi等，J.Org.Chem.，52，2420-7，1987中的方法，由4-溴苯酚和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲苯磺酸酯制备得到。
MS(ES)276(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)7.35(d，2H)，67.79(d，2H)，4.10(d，2H)，3.84(t，2H)，3.71(t，2H)，3.56(t，2H)，3.40(s，3H)。
实施例70
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(环丙基甲氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-(2-[环丙基甲氧基]乙氧基)-溴苯，通过实施例22的方法制备得到的，除了粗固体经制备型hplc纯化以外。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.15(m，2H)，0.45(m，2H)，1.0(m，1H)，3.35(m，2H)，3.7(m，2H)，4.1(m，2H)，6.9(br，2H)，6.95(d，2H)，7.25(m，1H)，7.4(d，2H)，7.55(s，1H)，7.65(m，1H)，10.95(brs，1H)。
b)4-(2-[环丙基甲氧基]乙氧基)-溴苯
通过实施例10(b)的方法，用2-(4-溴苯氧基)乙醇和环丙基甲基溴化物制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)0.15(m，2H)，0.45(m，2H)，1.0(m，1H)，3.35(m，2H)，3.75(m，2H)，4.1(m，2H)，6.95(d，2H)，7.45(d，2H)。
实施例71
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由2-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)-5-溴吡啶，通过实施例22的方法制备得到的，除了粗固体经制备型hplc纯化以外。
MS(ES)418(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(s，6H)，1.65(m，4H)，3.3(s，2H)，3.5(m，4H)，4.0(s，2H)，6.85(d，1H)，6.95(br，2H)，7.25(br，1H)，7.6(br，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.95(br，1H)。
b)2-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)-5-溴吡啶
通过实施例10(b)的方法，用2，5-二溴吡啶和2，2-二甲基-1-吡咯烷基丙醇制备得到。
MS(ES)314(M+H)+。
实施例72
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-氯-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-溴苯，通过实施例22的方法制备得到的。
MS(ES)396(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.85(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.15(m，1H)，6.9(m，2H)，7.15(d，1H)，7.2(m，1H)，7.35(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(m，2H)，10.94(brs，1H)。
b)3-氯-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)溴苯
通过实施例42(b)的方法，用2-氯-4-溴苯酚和四氢糠基溴化物制备得到。
1H NMR(DMSO-D6)1.7-1.9(m，4H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.15(m，1H)，7.1(d，1H)，7.4(m，1H)，7.6(d，1H)。
实施例73
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-溴苯，通过实施例22的方法制备得到的，除了粗固体经制备型hplc纯化以外。
MS(ES)362(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-2.0(m，4H)，3.7(m，2H)，3.95(m，2H)，4.15(m，1H)，6.85(m，2H)，6.95(d，2H)，7.2(m，1H)，7.4(d，2H)，7.55(s，1H)，7.6(m，1H)，10.92(s，1H)。
b)4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-溴苯
通过实施例42(b)的方法，用4-溴苯酚和四氢糠基溴化物制备得到。
MS(ES)255(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)1.6-1.95(m，4H)，3.7(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(m，1H)，6.9(d，2H)，7.4(d，2H)。
实施例74
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-环丙基甲硫基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-环丙基甲硫基-吡啶，按同实施例10相似的方法制备得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.27-0.38(m，2H)，0.49-0.62(m，2H)，1.04-1.21(m，1H)，3.12(d，2H)，7.00(bs，1H)，7.33(d，1H)，7.34(bs，1H)，7.69(bs，1H)，7.75(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.59(d，1H)，11.03(s，1H)。
b)5-溴-2-环丙基甲硫基-吡啶
由2，5-二溴吡啶和环丙基甲硫醇，通过实施例10(b)的方法制备得到。
MS(EI)244(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.25-0.34(m，2H)，0.54-0.62(m，2H)，1.02-1.22(m，1H)，3.09(d，2H)，7.07(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.45(d，1H)。
实施例75
2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-溴-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)394(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)10.92(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.52(s，1H)，7.21-7.30，(m，2H)，7.21(bs，1H)，6.94(d，1H)，6.89(bs，2H)，4.10(m，2H)，3.72(m，2H)，3.59(m，2H)，3.44(m，2H)，3.23(s，3H)，2.15(s，3H)。
(b)4-溴-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯
通过实施例42(b)的方法，由4-溴-2-甲基苯酚和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲苯磺酸酯制备得到。
MS(EI)288(M+)。
1H NMR(CDCl3)7.10-7.18(m，(2H)，6.68(d，1H)，4.09(t，2H)，3.87(t，2H)，3.71(m，2H)，3.55(t，2H)，3.38(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例76
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-溴-2-氯-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯，以实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)414(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)10.94(s，1H)，7.66(s，1H)，7.59(bs，1H)，7.52(d，1H)，7.36，(m，1H)，7.28(bs，1H)，7.16(d，1H)，6.93(bs，2H)，4.18(m，2H)，3.76(m，2H)，3.60(m，2H)，3.44(m，2H)，3.23(s，3H)。
b)4-溴-2-氯-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯
由4-溴-2-氯苯酚和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲苯磺酸酯，通过实施例42(b)的方法制备得到。
MS(EI)310(M+)。
1H NMR(CDCl3)7.49(d，1H)，7.24-7.32(m，2H)，6.81(d，1H)，4.17(t，2H)，3.89(t，2H)，3.73(t，2H)，3.56(t，2H)，3.39(s，3H)。
实施例77
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)将2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-甲酰基苯基]-3-噻吩羧酰胺(0.1g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.1g)与四氢呋喃(10ml)混合。加入N-甲基哌嗪(0.04g)，并将混合物在室温搅拌18小时。用阳离子交换色谱法分离，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物来洗脱。得到标题化合物(0.07g)。
MS(ES)374(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，2.35(m，4H)，3.3(m，4H)，3.5(s 2H)，6.8(bs，2H)，7.2-7.5(m，6H)，7.7(bs 1H)，11.0(s，1H)。
(b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-甲酰基苯基]-3-噻吩羧酰胺
由2-甲酰基苯基硼酸，按同实施例9(e)相似的方法制备得到。
MS(ES)290(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)7.0(bs，2H)，7.35(bs，1H)，7.4(s，1H)，7.5(td，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(td，1H)，7.8(bs，1H)，7.9(dd，1H)，10.1(s，1H)，11.1(s，1H)。
实施例78
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-异丙基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
标题化合物是由N-异丙基哌嗪，按同实施例77(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)401(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，2.3-2.4(m，8H)，3.5(s 2H)，6.9(bs，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.45(m，1H)，7.65(bs 1H)，11.0(s，1H)。
实施例79
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
标题化合物是由N-叔丁氧基羰基哌嗪按同实施例77(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)460(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.4(d，9H)，2.3(m，4H)，3.5(s 2H)，6.9(bs，2H)，7.2-7.5(m，6H)，7.65(bs 1H)，11.0(s，1H)。
实施例80
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由1-(4-溴苄基)吡咯烷，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
LCMS(ES)345(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.70(s，4H)，2.53(s，4H+DMSO)，3.62(s，2H)，6.90(s，2H)，7.25(m，1H)，7.30(d，2H)，7.45(d，2H)，7.62(m，1H)，7.69(s，1H)，10.97(s，1H)。
b)1-(4-溴苄基)吡咯烷
按同实施例43(b)相似的方法，但使用吡咯烷制备得到。
MS(ES)240/242(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65(m，4H)，2.38(m，4H)，3.50(s，2H)，7.22(m，2H)，7.45(m，2H)。
实施例81
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4，4-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)哌啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)425(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.9(m，4H)，2.7(m，4H)，2.9(t，2H)，4.2(t，2H)，6.9(bs，2H)，7.0(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)4，4-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)哌啶
将2-(2-溴苯氧基)乙基甲苯磺酸酯(1.86g)、4，4-二氟哌啶(0.73g)和碳酸钾(0.97g)与二甲基甲酰胺(30ml)混合，并于60℃加热18小时。将混合物冷却，并加到水(300ml)中。将混合物用乙醚(x3)萃取，干燥并蒸发。用阳离子交换色谱法纯化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物来洗脱，得到4-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)哌啶(0.77g)。
MS(ES)321(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8-2.1(m，4H)，2.7(m，4H)，2.8(t，2H)，4.1(t，2H)，6.9(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(td，1H)，7.55(dd，1H)。
c)2-(2-溴苯氧基)乙基甲苯磺酸酯
将2-(2-溴苯氧基)乙醇(17.4g)溶解于二氯甲烷(250ml)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(9.7g)及甲苯磺酰基氯(18.3g)。将混合物搅拌2小时，然后加到水(500ml)中。将有机物用2N盐酸洗两次，并干燥。用硅胶色谱法分离，用己烷/乙酸乙酯混合物来洗脱。得到2-(2-溴苯氧基)乙基甲苯磺酸酯(14.4g)。
1H NMR(DMSO-D6)2.4(s，2H)，4.3(t，2H)，4.35(t，2H)，6.9(td，1H)，7.0(dd，1H)，7.3(td，1H)，7.5(d，2H)，7.6(dd，1H)，7.8(d，2H)。
d)2-(2-溴苯氧基)乙醇
将碳酸钾(23.8g)和2-溴苯酚(14.9g)与二甲基甲酰胺(150ml)混合。加入2-溴乙醇(12.9g)，并将混合物50℃加热8小时。将混合物冷却，并加到水(1500ml)中。将产物萃取到乙醚(x3)中，并用稀氢氧化钠溶液洗两次。蒸发得到2-(2-溴苯氧基)乙醇(17.4g)。
1H NMR(DMSO-D6)3.75(m，2H)，4.0(t，2H)，4.9(t，1H)，6.8(t，1H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.55(d，1H)。
实施例82
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3，3-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)411(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(m，2H)，2.9(t，2H)，3.0(m，4H)，4.2，(t，2H)，6.9(bs，2H)，7.0(t，1H)，7.15(d，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)3，3-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)吡咯烷
由3，3-二氟吡咯烷，按同实施例81(a)相似的方法制备得到。
MS(ES)307(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(m，2H)，2.9(m，4H)，3.1(t，2H)，4.1，(t，2H)，6.9(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(td，1H)，7.6(dd，1H)。
实施例83
3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺
a)标题化合物是由3-氨基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺，按同实施例9(b)相似的方法制备得到的。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).2.35(m，4H)，3.5(s，2H)，3.55(m，4H)，6.55(brs，2H)，7.4(m，3H)，7.55(d，2H)，8.2(s，1H)，10.03(brs，1H)。
b)3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3-氧代丙腈
(i)将4-溴甲基苯甲酸甲酯(14.75g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液冷却至5℃，向其中迅速加入吗啉(13.8ml)。混合物室温下搅拌2小时。将混合物在乙醚和水之间分配。将有机层用水洗，干燥(MgSO4)，蒸发并经柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(20∶80)来洗脱，得到油状4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯(14.13g)。
(ii)将乙腈(1.35ml)的四氢呋喃(80ml)溶液冷却至5℃，向其中加入氢化钠(0.94g，60％分散于油中)。将混合物搅拌30分钟，随后加入4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯(5.53g)的四氢呋喃(20ml)溶液。将生成的混合物70℃加热5小时。将混合物冷却，用饱和氯化铵(20ml)终止，并用乙酸乙酯萃取。将有机提取物干燥(MgSO4)，并蒸发得到胶状物，其经柱色谱法纯化，用20-100％乙酸乙酯/异己烷来梯度洗脱，得到3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3-氧代丙腈(0.97g)。
MS(ES)245(M+H)+。
1H NMR(CDCl3).2.45(m，4H)，3.55(s，2H)，3.7(m，4H)，4.05(s，2H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H)。
c)顺/反-2-氰基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙烯基4-甲基苯磺酸酯
向3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3-氧代丙腈(0.96g)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入氢化钠(190mg，60％分散于油中)，并将生成的混合物在室温搅拌1小时。加入对甲苯磺酰氯(0.9g)的四氢呋喃(20ml)溶液，并将生成的混合物在室温搅拌3小时。用水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机提取物干燥(MgSO4)，并蒸发得到胶状物，其经柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(50∶50)来洗脱，得到油状的2-氰基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙烯基4-甲基苯磺酸酯(0.94g)顺/反混合物。
MS(ES)399(M+H)+。
d)顺/反-2-({2-氰基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙烯基}硫代)乙酰胺
向上文2-氰基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙烯基4-甲基苯磺酸酯(940mg)顺/反混合物的乙腈(20ml)溶液中，加入新制备的硫代乙酰胺(430mg)，随后加入三乙胺(0.75ml)。将生成的混合物在室温搅拌18小时。再加入一定量的硫代乙酰胺(660mg)和三乙胺(1.5ml)，并将生成的混合物再搅拌3小时。将混合物蒸发，并将生成的胶状物经柱色谱法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷来梯度洗脱，得到胶状的2-({2-氰基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙烯基}硫代)乙酰胺(712mg)顺/反混合物。
MS(ES)318(M+H)+。
e)3-氨基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺
向顺/反-2-({2-氰基-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙烯基}硫代)乙酰胺(705mg)的四氢呋喃(15ml)悬液中加入叔丁醇钾(250mg)，并将生成的混合物在室温搅拌18小时。将混合物倒入50％盐水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到胶状物，其经柱色谱法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷来梯度洗脱，得到3-氨基-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-噻吩-2-羧酰胺(161mg)。
MS(ES)318(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).2.35(m，4H)，3.5(s，2H)，3.6(m，4H)，6.45(s，2H)，6.85(s，2H)，6.9(s，1H)，7.35(d，2H)，7.5(d，2H)。
实施例84
3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺
a)标题化合物是由3-氨基-5-[4-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺，按同实施例9(b)相似的方法制备得到的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).1.0(d，6H)，1.65(t，2H)，2.7(d，2H)，3.45(s，2H)，3.75(m，2H)，6.6(brs，2H)，7.3 5(d+s，4H)，7.55(d，2H)，8.2(s，1H)，10.03(brs，1H)。
b)3-氨基-5-[4-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺
按同实施例83(b-e)相似的方法，用顺2，6-二甲基吗啉制备得到。
MS(ES)346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).1.1(d，6H)，1.8(t，2H)，2.7(d，2H)，3.5(s，2H)，3.7(m，2H)，5.2(s，2H)，5.7(s，2H)，6.8(s，1H)，7.35(d，2H)，7.5(d，2H)。
实施例85
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由N-(4-溴苄基)-顺-2，6-二甲基吗啉，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.65(t，2H)，2.7(m，2H)，3.4(s，2H)，3.55(m，2H)，7.0(brs，2H)，7.3(m，3H)，7.5(d，2H)，7.7(s，1H)，7.7(brs，1H)，11.0(s，1H)。
b)N-(4-溴苄基)-顺-2，6-二甲基吗啉
化合物按同实施例43(b)相似的方法制备得到。
MS(ES)284，286(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.15(d，6H)，1.7(t，2H)，2.65(d，2H)，3.4(s，2H)，3.7(m，2H)，7.2(d，2H)，7.45(d，2H)。
实施例86
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-{4-吗啉代}甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由5-溴-2-[(4-吗啉代)甲基]吡啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)362(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.4(m，4H)，3.6(s，2H)，3.6(m，4H)，7.0(brs，2H)，7.3(brs，1H)，7.45(d，1H)，7.7(brs，1H)，7.8(s，1H)，7.85(dd，1H)，8.65(d，1H)，11.0(brs，1H)。
b)5-溴-2-[(4-吗啉代)甲基]吡啶
向5-溴吡啶-2-醛(0.88g)的无水二氯乙烷(20m1)溶液中加入吗啉(0.48m1)，随后加入冰醋酸(0.29ml)和三乙酸基硼氢化钠(1.49g)。将生成的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用饱和碳酸氢钠(20ml)终止，并搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并蒸发，得到胶状物，其经柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)来洗脱，得到无色油状物(1.035g)。
MS(ES)257，259(M+H)+。
1H NMR(CDCl3).2.5(m，4H)，3.6(s，2H)，3.7(m，4H)，7.35(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.6(d，1H)。
实施例87
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由3-(4-溴苄基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)387(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).~1.m，2H)，1.85(m，2H)，2.15(m，2H)，3.3-3.45(m，4H)，4.15(d，2H)，6.95(brs，2H)，7.3(d，2H)，7.3(brs，1H)，7.5(d，2H)，7.7(brs+s，2H)，10.95(brs，1H)。
b)3-(4-溴苄基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
此化合物是按同实施例43(b)相似的方法，但用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备得到的。
MS(ES)282(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.9(m，2H)，1.95(m，2H)，2.3(d，2H)，2.5(d，2H)，3.4(s，2H)，4.3(m，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)。
实施例88
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-4-异丁氧基苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由4-(5-溴-2-异丁氧基苄基)吗啉，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)433(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).1.0(d，6H)，2.05(m，1 H)，2.4(m，4H，)，3.5(s，2H)，3.55(m，4H)，3.75(d，2H)，6.9(brs，2H)，7.0(d，1H)，7.2(brs，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.55(s，1H)，7.7(brs，1H)，10.9(brs，1H)。
b)4-(5-溴-2-异丁氧基苄基)吗啉
向5-溴-2-异丁氧基苯甲醛(2.46g)的1，2-二氯乙烷(40ml)溶液中加入吗啉(0.96ml)和乙酸(0.57ml)。将混合物搅拌30分钟，随后加入三乙酸基硼氢化钠(3.04g)。将生成的混合物在室温搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠(30ml)终止反应，并搅拌30分钟，随后用乙酸乙酯萃取。将有机提取物干燥(MgSO4)，并蒸发得到油状物，其经柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(20∶80)来洗脱，得到油状的4-(5-溴-2-异丁氧基苄基)吗啉(2.88g)。
MS(ES)328(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.05(d，6H)，2.1(m，1H)，2.5(m，4H)，3.5(s，2H)，3.7(m，6H)，6.7(d，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，1H)。
c)5-溴-2-异丁氧基苯甲醛
向5-溴-2-羟基苯甲醛(7.63g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，加入无水碳酸钾(15.7g)，随后加入1-溴-2-甲基丙烷(6.2ml)。将生成的混合物70℃加热18小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用2N氢氧化钠洗，干燥(MgSO4)并蒸发得到油状物，其经柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(10∶90)来洗脱，得到油状的5-溴-2-异丁氧基苯甲醛(9.52g)。
MS(ES)256(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.1(d，6H)，2.2(m，1H)，3.85(d，2H)，6.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.9(d，1H)，10.45(brs，1H)。
实施例89
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是由N-(3-溴苄基)吗啉，按同实施例43相似的方法制备得到的，除了将产物吸附于反相硅胶上，并用水/乙腈/三氟乙酸洗脱，得到膏状固体(120mg)以外。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.37(brs，4H)，3.47(s，2H)，3.59(brs，4H)，6.99(brs，2H)，7.17(d，1H)，7.34(t+brs，2H)，7.42(d，1H)，7.47(s，1H)，7.74(s，2H)，11.02(s，1H)。
实施例90
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是由4-(4-溴苄基)-2-(甲氧基甲基)吗啉(0.7g)，按同实施例43相似的方法制备得到的，得到淡棕色固体产物(28mg)。
MS(ES)405(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.80(t，1H)，2.04(m，1H)，2.64(m，2H)，3.19(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.40-3.57(m，4H)，3.74(d，1H)，6.92(brs，2H)，7.26(brs，1H)，7.29(d，2H)，7.47(d.2H)，7.68(brs，1H)，7.70(s，1H)，10.97(s，1H)。
4-(4-溴苄基)-2-(甲氧基甲基)吗啉
将2-(甲氧基甲基)吗啉(1g)、无水碳酸钾(2.1g)、1-溴-4-(溴甲基)苯(1.91g)和二甲基甲酰胺(30m1)在环境温度下搅拌48小时，蒸发，并将残余物经柱色谱法用梯度的0/100～100/0乙醚/异己烷，1/9甲醇/二氯甲烷并最后用2M氨的甲醇溶液纯化，得到固体产物(0.7g)。
MS(ES)300(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.89(t，1H)，2.11(m，1H)，2.58(m，2H)，3.28(s，3H)，3.30(m，2H)，3.37(s，2H)，3.60(m，2H)，3.81(m，1H)，7.12(d，2H)，7.36(d，2H)。
实施例91
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氟代-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)在氩气下，将4-(4-溴-2-氟代苄基)吗啉(1.2g)在四氢呋喃(25ml)中搅拌，并将混合物冷却至-70℃。用20分钟滴加正丁基锂(4.1ml，1.6M的己烷溶液)，并将混合物于-70℃再搅拌30分钟。然后加入三异丙基硼酸酯(1.52ml)并用2小时将反应混合物温热至室温，然后真空浓缩。将1，2-二甲氧基乙烷(45ml)加入到残余物中，并向混合物中通入氩气。然后加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.385g)，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氩气下，将混合物于85℃搅拌18小时。冷却后，真空除去溶剂，并将残余物在2M氢氧化钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配。含水层进一步用二氯甲烷(50ml)萃取，并通过中和碱性水相将化合物分离出来，随后过滤，用水洗并干燥生成的沉淀，得到棕色固体产物(370mg)。
MS(ES)379(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.38(t，4H)3.50(s，2H)，3.55(t，4H)，6.95(brs，2H)，7.25(s，1H)，7.30(d，2H)，7.39(t，1H)，7.62(brs，1H)，7.79(s，1H)，10.98(brs，1H)。
b)4-(4-溴-2-氟代苄基)吗啉
在环境温度下，将4-溴-2-氟代苄基溴(3.0g)和吗啉(2.15ml)在二甲基甲酰胺(30ml)中搅拌18小时。将混合物在乙醚(80ml)和水(80ml)之间分配。再用乙醚(80ml)萃取水相，并将合并的有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残余物经柱色谱法纯化，用0-30％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到无色油状产物(2.92g)。
MS(ES)274(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.35(t，4H)，3.48(s，2H)，3.55(t，4H)，7.38(q，2H)，7.49(d，1H)。
实施例92
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氯-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由4-(4-溴-2-氯苄基)吗啉，按同实施例91(a)相似的方法制备得到的，得到棕色固体(270mg)。
MS(ES)395(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.40(m，4H)3.51(s，2H)，3.57(m，4H)，6.97(brs，2H)，7.30(brs，1H)，7.43(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55(s，1H)，7.62(brs，1H)，7.80(s，1H)，10.97(s，1H)。
b)4-(4-溴-2-氯苄基)吗啉
标题化合物是由4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯，按同实施例91(b)相似的方法制备得到的，除了将残余物经柱色谱法纯化，用0-20％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到无色油状产物(1.20g)以外。
MS(ES)290(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.40(t，4H)，3.50(s，2H)，3.57(t，4H)，7.42(d，1H)，7.53(d，1H)，7.69(s，1H)。
c)4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯
在紫外光下，将4-溴-2-氯甲苯(7.02g)和N-溴丁二酰亚胺(6.07g)在氯代苯(50ml)中于100℃搅拌18小时。过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。残余物经中压液相色谱法纯化，用异己烷来洗脱，得到无色油状物(2.65g)。
MS(EI)282M+。
1H NMR(DMSO-D6)4.70(s，2H)，7.58(s，2H)，7.78(s，1H)。
实施例93
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
a)在氩气下，将4，4-二氟-1-(4-溴苄基)哌啶(0.81g)在四氢呋喃(20ml)中搅拌，并将混合物冷却至-65℃。用20分钟的时间，滴加正丁基锂(2.66ml，1.6M的己烷溶液)，并将混合物于-65℃再搅拌30分钟。然后将三异丙基硼酸酯(1.31ml)加入，并用2小时的时间，将反应混合物温热至室温。然后真空浓缩。将1，2-二甲氧基乙烷(25ml)加入到残余物中，并向混合物中通入氩气。然后加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.250g)，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氩气下，将混合物于80℃搅拌18小时。冷却后，将溶剂真空除去，并将残余物在2M氢氧化钠水溶液(15ml)和二氯甲烷(15ml)之间分配。将界面的不溶固体过滤收集，用水和二氯甲烷洗并干燥，得到灰色固体产物(0.243g)。
LCMS(ES)395(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.90(m，4H)，2.50(m，obscured)，3.50(s，2H)，6.90(s，2H)，7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.62(s，1H)，7.68(s，1H)，10.97(s，1H)。
b)4，4-二氟-1-(4-溴苄基)哌啶
将4-溴苄基溴(1.55g)和4，4-二氟哌啶(1.50g)在二甲基甲酰胺(30ml)中搅拌18小时。将混合物在乙醚(40ml)和水(40ml)之间分配。再用乙醚(40ml)萃取水相，并将合并的有机相用水洗(50ml)，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到白色晶状固体产物(1.57g)。
1H NMR(DMSO-D6)1.90(m，4H)，2.45(m，4H obscured)，3.48(s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)。
实施例94
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1-{哌啶-1-基}乙基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌啶，按同实施例93(a)相似的方法制备得到的，除了化合物是通过用6M HCl水溶液将碱性水相中和分离出来的，随后过滤，用水洗，并干燥生成的沉淀，得到淡棕色固体(307mg)以外。
MS(ES)373(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，5H)，1.50(m，4H)，2.45(m，obscured)，3.55(m，1H)，6.60(s，2H)，7.12(s，2H)，7.30(d，2H)，7.45(d，2H)，7.60(s，1H)，10.90(s，1H)。
b)1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌啶
在氩气下，将4-溴苯乙酮(1.95g)、哌啶(0.97ml)和异丙醇钛(IV)(3.64ml)在室温下搅拌1小时。加入乙醇(10ml)，随后加入氰基硼氢化钠(0.41g)，并将混合物搅拌18小时。然后加入水(2ml)，并将混合物搅拌20分钟。将生成的无机沉淀过滤出来，用乙醇(20ml)洗，并将合并的有机相真空浓缩，重溶解于甲苯中，并经Bondelute色谱法纯化，用0-20％乙酸乙酯/异己烷来洗脱，得到浅黄色油状产物(1.07g)。
MS(ES)268(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.21(d，3H)，1.30(m，2H)，1.42(m，4H)，2.22(m，4H)，3.40(q，1H)，7.20(d，2H)，7.45(d，2H)。
实施例95
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1R)-1-吗啉-4-基乙基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由4-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]吗啉，按同实施例93(a)相似的方法制备得到的，除了化合物是通过用6M HCl水溶液将碱性水相中和分离出来的，随后过滤用水洗，并干燥生成的沉淀，得到淡棕色固体(278mg)以外。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.22(d，3H)，2.25(m，2H)，2.40(m，2H)，3.30(m，1H)，3.50(m，4H)，6.90(brs，2H)，7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.65(m，2H)，10.97(s，1H)。
b)(1R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]吗啉
在氩气下，将(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.98g)、2，2’-二溴乙醚(1.36g)和二异丙基乙胺(2.5ml)在二甲基甲酰胺(20ml)中于100℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙醚(50ml)和水(50ml)之间分配。再用乙醚(50ml)萃取水相，并将合并的有机相用水(100ml)洗，干燥(MgSO4)，真空浓缩，重溶解于甲苯中，并经Bondelute色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯/异己烷来洗脱，得到黄色油状产物(0.86g)。
LCMS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.21(d，3H)，2.20(m，2H)，2.38(m，2H)，3.30(m，1H)，3.50(m，4H)，7.22(d，2H)，7.48(d，2H)。
实施例96
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由1-(4-溴苄基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，按同实施例93(a)相似的方法制备得到的，除了化合物是通过用6M HCl水溶液将碱性水相中和分离出来的，随后过滤用水洗，并干燥生成的沉淀，得到浅棕色固体(271mg)以外。
MS(ES)418(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.25-2.50(m，obscured)，3.20(s，3H)，3.40(m，4H)，6.90(brs，2H)，7.22(m，3H)，7.42(d，2H)，7.60(brs，1H)，7.63(s，1H)，10.96(s，1H)。
b)1-(4-溴苄基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
将4-溴苄基溴(2.0g)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(2.31g)在二甲基甲酰胺(30ml)中搅拌18小时。将混合物在乙醚(30ml)和水(30ml)之间分配。再用乙醚(30ml)萃取水相，并将合并的有机相用水(50ml)洗，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并经Bondelute色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/异己烷来洗脱，随后用10-50％甲醇/乙酸乙酯来洗脱，得到黄色油状产物(1.61g)。
1H NMR(DMSO-D6)2.22-2.45(m，10H)，3.20(s，3H)，3.40(m，4H)，7.20(m，2H)，7.45(m，2H)。
实施例97
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由1-(4-溴苄基)哌啶，按同实施例93(a)相似的方法制备得到的，除了化合物是通过用6M HCl水溶液将碱性水相中和分离出来的，随后过滤用水洗，并干燥生成的沉淀，得到淡棕色固体(182mg)以外。
LCMS(ES)359(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.40(m，2H)，1.50(m，4H)，2.42(m，4H)，3.50(brs，2H)，6.92(m，2H)，7.28(m，3H)，7.45(m，2H)，7.65(m，2H)，10.98(brs，1H)。
b)1-(4-溴苄基)哌啶
此化合物是由哌啶按同实施例96(b)相似的方法，得到油状化合物(1.22g)。
MS(ES)254(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.45(m，4H)，2.22(m，4H)，3.38(s，2H)，7.20(m，2H)，7.43(m，2H)。
实施例98
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由(1S，4S)-5-(4-溴苄基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，按同实施例93(a)相似的方法制备得到淡棕色固体(180mg)。
LCMS(ES)373(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.40(d，1H)，2.70(m，1H)，3.40(s，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，2H)，3.90(d，1H)，4.32(s，1H)，6.90(brs，2H)，7.22(m，1H)，7.30(d，2H)，7.42(d，2H)，7.62(m，2H)，10.96(brs，1H)。
b)(1S，4S)-5-(4-溴苄基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
将(1S，4S)-(+)-2-氮杂-5-氧杂二环[2.2.1]庚烷氢氯化物(1.26g)、4-溴苄基溴(2.32g)和三乙胺(3.88ml)在二甲基甲酰胺(30ml)中搅拌18小时。将混合物在乙醚(60ml)和水(60ml)之间分配，并将有机相再用水(60ml)洗，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并经Bondelute色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/异己烷来洗脱，得到橙色油状产物(1.91g)。
MS(ES)267(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.57(m，1H)，1.78(m，1H)，2.18(m，1H)，2.65(m，1H)，3.40(s，1H)，3.50(m，1H)，3.62(m，2H)，3.90(d，1H)，4.30(s，1H)，7.25(d，2H)，7.43(d，2H)。
实施例99
5-{4-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-羧酰胺
a)将双-(频哪醇)二硼(1.23g)、乙酸钾(1.19g)和二氯[1，1’-双-(二苯膦)二茂铁]钯(II)的二氯甲烷加合物(59mg)加入到1-乙酰-4-(4-溴苄基)哌嗪(1.20g)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中，同时通入氩气，并将混合物于80℃搅拌16小时，然后冷却至环境温度，并加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(213mg)、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和二氯[1，1’-双-(二苯膦)二茂铁]钯(II)的二氯甲烷加合物(59mg)，并将混合物于90℃搅拌18小时。冷却后，将溶剂真空除去，并将残余物在2M氢氧化钠水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)之间分配。然后再用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，并用6M HCl水溶液中和。将生成的沉淀过滤，并经阳离子交换色谱法纯化，用氨水/甲醇/二氯甲烷的混合物来洗脱。得到棕色固体的标题化合物(17mg)。
LCMS(ES)402(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.95(s，3H)，2.30(m，4H)，3.40(m，4H)，3.45(s，2H)，6.90(brs，2H)，7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.62(brs，1H)，7.65(s，1H)，10.97(brs，1H)。
b)1-乙酰-4-(4-溴苄基)哌嗪
此化合物是由1-乙酰哌嗪，按同实施例96(b)相似的方法制备得到的，得到黄色油状的化合物(1.23g)。
1H NMR(DMSO-D6)1.95(s，3H)，2.20-2.40(m，4H)，3.40(m，4H)，3.45(s，2H)，7.22(m，2H)，7.50(m，2H)。
实施例100
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由4-(4-溴苄基)-1，4-氧氮杂环庚烷，按同实施例93(a)相似的方法制备得到的，除了化合物是通过用6M HCl水溶液将碱性水相中和分离出来的，随后过滤，用水洗，并干燥生成的沉淀，得到深棕色固体(341mg)以外。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.80(m，2H)，2.60(m，4H)，3.58(m，4H)，3.65(t，2H)，6.90(brs，2H)，7.25(brs，1H)，7.30(d，2H)，7.45(d，2H)，7.65(m，2H)，10.97(brs，1H)。
b)4-(4-溴苄基)-1，4-氧氮杂环庚烷
此化合物是由高吗啉(homomorpholine)氢氯化物制备得到的，得到黄色油状物(4.51g)。
1H NMR(DMSO-D6)1.75(m，2H)，2.60(m，4H)，3.55(m，4H)，3.65(m，2H)，7.25(d，2H)，7.46(d，2H)。
实施例101
(1S)-2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-{吗啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺
a)此化合物是由(1S)-4-(1-(4-溴苯基)乙基)吗啉(1.6g)，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的，除了第一步中在加入丁基锂溶液后，加入三异丙基硼酸酯；第二步的溶剂为二甲氧基乙烷/水(10∶1)，并使用碳酸氢钠固体，最后经制备型hplc纯化，得到膏状固体产物(530mg)。
MS(ES)373(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)1.27(d，3H)，2.21-2.3(m，2H)，2.33-2.44(m，2H)，3.22-3.38(m，5H)，6.93(brs，2H)，7.21-7.32(m，3H)，7.46(d，2H)，7.6-7.7(m，2H)，10.97(brs，1H)。
b)(1S)-4-(1-(4-溴苯基)乙基)吗啉
将(1S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(2.4g)、2，2’-二溴乙醚(3.25g)和N，N-二异丙基乙胺(6ml)在二甲基甲酰胺(40ml)中于100℃加热18小时，冷却并将其在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，真空蒸发，并用梯度的0-40％乙酸乙酯/异己烷经柱色谱法纯化。得到黄色油状产物(1.91g)。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.3(d，3H)，2.26-2.38(m，2H)，2.4-2.51(m，2H)，3.16(q，1H)，3.59-3.6(m，4H)，7.19(d，2H)，7.42(d，2H)。
实施例102
2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1-{吗啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺
a)此化合物是由4-({1-(4-溴苯基)-1-甲基}乙基)吗啉(150mg)，按同实施例10(a)相似的方法制备得到的，除了第一步中在加入丁基锂溶液后，加入三异丙基硼酸酯；第二步的溶剂为二甲氧基乙烷/水(10∶1)，并使用碳酸氢钠固体，最后经制备型hplc纯化，得到膏状固体产物(6mg)。
MS(ES)387(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(s，6H)，2.35-2.43(m，4H)，3.51-3.6(m，4H)，6.95(brs，2H)，7.31(brs，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.65-7.55(m，2H)，11.01(s，1H)。
b)4-({1-(4-溴苯基)-1-甲基}乙基)吗啉
此化合物按同实施例101(b)相似的方法，用1-(4-溴苯基)-1-甲基乙胺制备得到的，生成黄色胶状产物(150mg)。
MS(ES)284(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.3(s，6H)，2.36-2.47(m，4H)，3.57-3.69(m，4H)，7.32-7.42(m，4H)。
1-(4-溴苯基)-1-甲基乙胺
标题化合物是根据J.Org.Chem.，1968，33(12)，4515制备得到的。
实施例103
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲酰基苯基)噻吩-3-羧酰胺
将2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(11.75g)在1，2-二甲氧基乙烷(500ml)中搅拌，并加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和4-甲酰基苯基硼酸(10g)。向烧瓶中通入氩气，并且然后加入四-(三苯膦)钯(0)(5.1g)。将反应于90°搅拌2小时，然后冷却并减压蒸发。将残余物用二氯甲烷(200ml)和2N氢氧化钠(100ml)溶液处理，并搅拌20分钟。然后将生成的固体过滤分离，并用乙醇(100ml)研磨纯化，得到淡绿色固体产物(5.75g)。
MS(ES)290(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)7.05(s，2H)，7.40(s，1H)，7.75(m，3H)，7.90(d，2H)，8.00(s，1H)，9.95(s，1H)，11.10(s，1H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-噻吩-3-羧酰胺
将2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲酰基苯基)-3-噻吩羧酰胺(100mg)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和N，N-二甲基乙酰胺(5ml)的混合物中搅拌。加入1-甲基哌嗪(0.16g)，随后加入三甲基原甲酸酯(5ml)和乙酸(0.5ml)。将反应于80℃搅拌20分钟，并且然后加入聚合物支持的氰基硼烷(0.45g)。将反应于80℃再搅拌2小时，并且然后加入聚合物支持的异氰酸酯(0.5g)。将树脂过滤除去，并且然后将滤液通过5g SCX柱，用甲醇(25ml)洗。将产物用1M氨的甲醇溶液(45ml)洗脱，并且然后将溶液减压蒸干，并将残余物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)来洗脱，得到灰白色固体产物(16mg)。
MS(ES)374(M+H)+
1H NMR(DMSO-D6)2.15(m，3H)，2.30(m，8H)，3.45(s，2H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.50(d，2H)，7.65(m，2H)，10.95(s，1H)。
实施例104
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((2-乙氧羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是按同实施例103(b)相似的方法，但由2-(乙氧基羰基)哌啶(CAS登记号15862-72-3)制备得到的。
MS(ES)431(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.20(t，3H)，1.30-1.55，(m，4H)，1.70(m，2H)，2.15(m，1H)，2.80(m，1H)，3.15(m，1H)，3.40(d，1H)，3.65(d，1H)，4.15(q，2H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.65(s，1H)，7.70(s，1H)，11.00(s，1H)。
实施例105
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-二乙基氨基羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是按同实施例103(b)相似的方法，但由3-([N，N-二乙基]酰胺基)哌啶出发制备得到的。
MS(ES)458(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(t，3H)，1.05(t，3H)，1.35(m，1H)，1.45-1.65(m，3H)，1.85(m，1H)，2.00(t，1H)，2.70(m，2H)，2.80(m，1H)，3.25(m，4H)，3.45(q，2H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.65(s，1H)，7.70(s，1H)，11.00(s，1H)。
实施例106
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
将2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲酰基苯基)-3-噻吩羧酰胺(100mg)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和N，N-二甲基乙酰胺(5ml)的混合物中搅拌。加入3-吡咯烷醇(0.15g)，随后加入三甲基原甲酸酯(5ml)和乙酸(0.5ml)。将反应于80℃搅拌20分钟，并且然后加入聚合物支持的氰基硼氢化物0.45g)。将反应于80℃再搅拌2小时，并且然后加入聚合物支持的苯甲醛(0.5g)。将树脂过滤除去，并且然后将滤液通过5g SCX柱，用甲醇(25ml)洗。将产物用1M氨的甲醇溶液(45ml)洗脱，并且然后将溶液减压蒸干，经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)来洗脱，得到灰白色固体产物(30mg)。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55(m，1H)，2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，2.45(m，1H)，2.60(m，1H)，2.70(m，1H)，3.55(m，2H)，4.20(m，1H)，4.65(m 1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.50(d，2H)，7.70(m，2H)，10.95(s，1H)。
实施例107
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-({(2-羟乙基)哌嗪-1-基}甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是按同实施例106相似的方法，但使用4-(2-羟乙基)哌嗪(CAS登记号103-76-4)制备得到的。
MS(ES)404(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.25-2.60(m，10H)，3.50(m，4H)，4.35(m，1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.70(m，2H)，10.95(s，1H)。
实施例108
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[4-吗啉代]甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是按同实施例9(e)相似的方法，但使用1-溴-4-(4-吗啉代)甲苯和2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-4-甲基-3-噻吩羧酰胺制备得到的。将粗固体经阳离子交换色谱法纯化，用氨水/二氯甲烷/甲醇混合物来洗脱。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.25(s，3H)，2.3(s，4H)，3.5(s，2H)，3.55(m，4H)，6.8(s，2H)，7.2-7.5(m，6H)，10.05(s，1H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-3-噻吩羧酰胺
按同实施例9(b)相似的方法制备得到，除了使用四氢呋喃作溶剂，并用甲醇研磨得到产物以外。
MS(ES)198(M-H)-，200(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，6.35(s，1H)，6.65(s，2H)，6.8-8.3(brs，2H)，10.3(s，1H)。
c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-4-甲基-3-噻吩羧酰胺
按同实施例9(c)相似的方法制备得到，除了将沉淀的产物从反应中过滤出来，并用甲醇研磨以外。
MS(ES)276，278(M-H)-，278，280(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.1(s，3H)，6.8(s，2H)，7.0-7.5(brs，2H)，10.15(s，1H)。
实施例109
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)1-(4-溴苄基)哌啶-4-醇
将4-溴苄基溴化物(3g)与4-羟基哌啶(1.21g)和碳酸钾(1.99g)在二甲基乙酰胺(15ml)中于50℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，倒入水(80ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的提取物用水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物经柱色谱法纯化，用0-3％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到无色粘稠油状产物(2.02g)。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.50-1.67(m，2H)，1.8-1.95(m，2H)，2.07-2.20(m，2H)，2.66-2.77(m，2H)，3.44(s，2H)，3.65-3.77(m，1H)，7.19(d，2H)，7.43(d，2H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是由1-(4-溴苄基)哌啶-4-醇，按同实施例38(a)相似的方法制备得到的，但经制备型hplc纯化。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.30-1.45(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.94-2.08(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)，3.30-3.50(m，2H)，4.49(d，1H)，6.92(brs，2H)，7.26(d，2H)，7.26(brs，1H)，7.44(d，2H)，7.65(brs，1H)，7.66(s，1H)，10.97(s，1H)。
实施例110
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-哌嗪-1-基苯基)噻吩-3-羧酰胺
a)1-(2-溴苯基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪
将1，2-二溴苯(2.56ml)在甲苯(100ml)中搅拌，并向溶液中通入氩气。加入1-叔丁氧基羰基哌嗪(4.74g)、叔丁醇钠(2.85g)、BINAP(95mg)和乙酸钯(50mg)。在氩气下，将反应混合物于80℃搅拌16小时，然后冷却。经过滤除去不溶物，并用甲苯洗。将溶剂蒸除，并将残余物经柱色谱法纯化，用己烷洗脱，得到淡黄色油状产物(1.85g)。
MS(ES)341(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，2.90-3.04(m，4H)，3.55-3.65(m，4H)，6.92(td，1H)，7.01(dd，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.56(dd，1H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是由1-(2-溴苯基)-4-(叔丁氧基羰基)-哌嗪，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了在后处理中将反应混合物蒸发，并将残余物吸收于二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液中，将水相用另一部分的二氯甲烷洗，并将合并的有机层真空蒸发，然后经阳离子交换色谱法纯化，用5-10％甲醇的二氯甲烷来洗脱。将含有产物的部分蒸发，并将残余物用乙醚研磨，并将固体产物过滤收集。
MS(ES)446(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.40(s，9H)，2.72-2.83(m，4H)，3.47-3.57(m，4H)，6.80(brs，2H)，7.07-7.25(m，4H)，7.56(d，1H)，7.65(brs，1H)，7.75(s，1H)，10.90(s，1H)。
c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
将2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺(64mg)在二氯甲烷(4ml)中搅拌。加入三氟乙酸(1ml)，并将溶液于室温搅拌1小时。将挥发性物质真空除去；残余物用水(2ml)稀释，并用几滴氨水碱化。将沉淀的产物过滤收集，并用水洗。将得到的树胶状固体溶解于甲醇中，将溶剂蒸除，并用甲醇和乙醚混合物研磨残余物，并且然后过滤，得到灰白色固体产物(20mg)。
MS(ES)346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)2.75-2.85(m，4H)，2.95-3.05(m，4H)，6.80(brs，2H)，7.08-7.30(m，4H)，7.55(d，1H)，7.62(brs，1H)，7.72(s，1H)，10.91(s，1H)。
实施例111
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)1-(2-溴苯基)-4-甲基哌嗪
标题化合物是由二溴苯和1-甲基哌嗪，按同实施例110(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)255(M+H)+
1H NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，2.50-2.70(m，4H)，2.98-3.15(m，4H)，6.90(td，1H)，7.05(dd，1H)，7.26(td，1H)，7.55(dd，1H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是由1-(2-溴苯基)-4-甲基哌嗪，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了产物经阳离子交换色谱法纯化，用0-10％的2M氨水/甲醇的二氯甲烷洗脱，将含有产物的部分蒸发，用乙醚研磨，并将产物过滤收集以外。
MS(ES)360(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.20(s，3H)，2.45-2.5 8(m，4H)，3.30(s，4H)，6.81(brs，2H)，7.05-7.24(m，4H)，7.53(d，1H)，7.62(brs，1H)，7.70(s，1H)，10.90(s，1H)。
实施例112
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
a)1-(2-溴苯基)-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)]吡咯烷
标题化合物是由二溴苯和3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷，如实施例110(a)制备得到的。
MS(ES)355(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.48(s，9H)，1.90-2.05(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.93(s，3H)，3.10-3.22(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.55(dd，1H)，4.80-4.95(brm，1H)，6.83(td，1H)，6.95(dd，1H)，7.22(td，1H)，7.52(dd，1H)。
b)2-[氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是由1-(2-溴苯基)-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)]吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了在后处理中将反应混合物蒸干，并将残余物吸收于二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液中，并将两层分离。有机相真空浓缩，并经阳离子交换色谱法纯化，用0-4％的2M氨水/甲醇的二氯甲烷来梯度洗脱。将含有产物的部分蒸发，并用乙醚研磨产物，并过滤收集。
MS(ES)460(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.38(s，9H)，1.79-2.09(m，2H)，2.70-3.18(m，4H)，2.75(s，3H)，4.65-4.80(brm，1H)，6.85(brs，2H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.13-7.24(m，2H)，7.34(d，1H)，7.46(s，1H)，7.60(brs，1H)，10.94(s，1H)。
c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
将2-[氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺(187mg)在二氯甲烷(2ml)中搅拌。滴加三氟乙酸(2ml)，并在室温继续搅拌10小时。将挥发性物质真空蒸发，并将残余物经阳离子交换色谱法纯化，用10％的2M氨水/甲醇的二氯甲烷来梯度洗脱。将含有产物的部分蒸发，用乙醚研磨并将产物过滤收集(88mg)。
MS(ES)360(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55-1.70(m 1H)，1.95-2.10(m，1H)，2.21(s，3H)，2.74-3.10(m，4H)，3.95-4.10(brm，1H)，6.83(brs，2H)，6.90(t，1H)，6.99(d，1H)，7.10-7.22(m，2H)，7.30(d，1H)，7.42(s，1H)，7.60(brs，1H)，10.93(brs，1H)。
实施例113
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(环戊氧基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由1-{2-[2-溴-5-(环戊氧基)苯氧基]-乙基}哌啶，按同实施例43相似的方法制备得到的，除了将残余物用热的乙酸乙酯(2×100ml)萃取，蒸发得到胶状物，将其用甲醇/二氯甲烷/0.88氨水1/9/0.01来洗脱的柱色谱纯化，再用水/乙腈/三氟乙酸来梯度洗脱的柱色谱纯化，用氨水研磨，得到淡棕色固体产物(20mg)。
MS(ES)473(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.34(m，2H)，1.45(m，4H)，1.57(m，2H)，1.69(m，4H)，1.90(m，2H)，2.44(m，4H)，2.74(t，2H)，4.11(t，2H)，4.84(m，1H)，6.52(d，1H)，6.58(d，1H)，6.77(brs，2H)，7.15(brs，1H)，7.42，(d，1H)，7.54(s+brs，2H)，10.86(s，1H)。
b)1-{2-[2-溴-5-(环戊氧基)苯氧基]乙基}哌啶
将4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯酚(1.5g)、溴代环戊烷(0.59ml)和无水碳酸钾(1.04g)在二甲基甲酰胺中搅拌，并于80℃加热18小时。将混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(70ml)之间分配。再用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，并将合并的有机物用2N氢氧化钠溶液(50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状产物(1.5g)。
MS(ES)368(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)，1.54(m，4H)，1.68-1.86(m，8H)，2.50(m，4H)，2.77(t，2H)，4.05(t，2H)，4.63(m，1H)，6.29(d，1H)，6.37(d，1H)，7.29(d，1H)。
c)4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯酚
将4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基4-甲基苯磺酸酯(24.2g)、氢氧化钾(16.1g)、水(96ml)和乙醇(860ml)在蒸汽浴上加热2小时。用浓盐酸将pH调至4，然后用碳酸氢钠固体调至pH为7。在即将蒸干时，加入水(200ml)，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。有机相用水、盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状物(16.4g)。
MS(ES)300(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.47(m，2H)，1.64(m，4H)，2.66(m，4H)，2.87(t，2H)，4.06(t，2H)，6.31(m，2H)，7.25(d，1H)。
d)4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基4-甲基苯磺酸酯
将4-溴-3-羟基苯基4-甲基苯磺酸酯(17.6g)、碳酸钾(7.32g)、1-(2氯代乙基)哌啶氢氯化物(9.2g)和丙酮(300ml)回流搅拌3小时，将反应混合物过滤并蒸发，得到淡棕色泡沫状产物(24.2g)。
MS(ES)454(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)，1.53(m，4H)，2.38(s，3H)，2.45(t，4H)，2.71(t，2H)，3.94(t，2H)，6.35(d，1H)，6.51(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(d，1H)，7.64(d，2H)。此结构通过n.O.e.试验确定。
实施例114
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)-4-吡咯烷-1-基苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由1-[2-(2-溴-5-吡咯烷-1-基苯氧基)乙基]哌啶，按同实施例113(a)相似的方法制备得到的，除了将得到的产物用乙醚研磨，得到淡棕色固体(20mg)以外。
MS(ES)458(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.36(m，2H)，1.48(m，4H)，1.93(m，4H)，2.45(m，4H)，2.77(t，2H)，3.26(m，4H)，4.12(t，2H)，6.16(m，2H)，6.73(brs，2H)，7.12(brs，1H)，7.31(d，1H)，7.41(s，1H)，7.50(brs，1H)，10.82(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴-5-吡咯烷-1-基苯氧基)乙基]哌啶
将4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯胺(2.99g)、1，4-二溴丁烷(1.2ml)、二异丙基乙胺(4.18ml)和甲苯(15ml)搅拌，并于110℃加热18小时。当冷却后，加入水(20ml)，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取混合物。合并的有机相用水、盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到橙色-棕色油状产物(2.25g)。
MS(ES)353(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.37(m，2H)，1.53(m，4H)，1.92(m，4H)，2.48(t，4H)，2.76(t，2H)，3.17(t，4H)，4.07(t，2H)，5.97(dd，1H)，6.03(d，1H)，7.19(d，1H)。
c)4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯胺
将N-[4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]乙酰胺(17.48g)、35％盐酸(100ml)和水(100ml)于95℃加热2小时，蒸发至将干时，加入水(100m1)，并用碳酸钠将pH调至8。用二氯甲烷(3×200ml)萃取，合并的有机相用水、盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到固体产物(13.64g)。
MS(ES)299(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)，1.53(m，4H)，2.48(m，4H)，2.75(t，2H)，3.60(brs，2H)，4.02(t，2H)，6.10(dd，1H)，6.18(d，1H)，7.16(d，1H)。
d)N-[4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]乙酰胺
将N-(4-溴-3-羟基苯基)乙酰胺(19.4g)、无水碳酸钾(25.6g)、1-(2-氯乙基)哌啶氢氯化物(15.78g)和丙酮(400ml)回流加热18小时，过滤并蒸干，得到固体产物(17.48g)。
MS(ES)341(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.36(q，2H)，1.48(m，4H)，2.02(s，3H)，2.45(m，4H)，2.67(t，2H)，4.04(t，2H)，7.07(d，1H)，7.43(s+d，2H)，10.02(s，1H)。
实施例115
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-哌啶-1-基-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由1-[4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]哌啶，按同实施例114(a)相似的方法制备得到的，得到固体产物(20mg)。
MS(ES)472(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.46(m，4H)，1.59(m，6H)，2.44(m，4H)，2.75(t，2H)，3.17(m，4H)，4.12(t，2H)，6.53(dd，1H)，6.57(s，1H)，6.75(brs，2H)，7.12(brs，1H)，7.36(d，1H)，7.49(s，1H)，7.51(brs，1H)，10.84(s，1H)。
b)1-[4-溴-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]哌啶
标题化合物是如实施例114(b)中，使用1，5-二溴戊烷制备得到的，除了将所得的油状物用甲醇/二氯甲烷1∶9来洗脱的柱色谱法纯化，得到油状产物(2.1g)以外。
MS(ES)367(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.43(m，2H)，1.52(m，2H)，1.62(m，8H)，2.62(m，4H)，2.87(t，2H)，3.06(m，4H)，4.14(t，2H)，6.35(dd，1H)，6.43(s，1H)，7.24(d，1H)。
实施例116
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由4-[4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)-苄基]吗啉(1.95g)，按同实施例43相似的方法制备得到的，得到淡黄褐色的固体(60mg)。
MS(ES)488(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.36(m，2H)，1.48(m，4H)，2.33(m，4H)，2.42(m，4H)，2.63(t，2H)，3.43(s，2H)，3.56(m，4H)，4.06(t，2H)，6.85(dd+brs，3H)，7.02(d，1H)，7.21(s+brs，2H)，7.25(d，1H)，7.56(brs，1H)，10.91(s，1H)。
b)4-[4-溴-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苄基]吗啉
标题化合物是由2-溴-5-(吗啉-4-基甲基)苯酚(4.75g)，按同实施例114(d)相似的方法制备得到的，除了将产物用二氯甲烷和1∶9甲醇/二氯甲烷来洗脱的柱色谱法纯化，得到油状物(2.28g)以外。
MS(ES)383(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.37(m，2H)，1.54(m，4H)，2.44(m，8H)，2.68(t，2H)，3.47(s，2H)，3.65(m，4H)，4.01(t，2H)，6.61(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.33(d，1H)。
c)2-溴-5-(吗啉-4-基甲基)苯酚
将3-(吗啉-4-基甲基)苯酚(9.65g)的冰醋酸(60ml)溶液用溴(2.88ml)的乙酸(8ml)溶液处理2小时，当将要蒸干时，加入水(100ml)，并用0.880氨水碱化，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸干，得到油状物，其经柱色谱法纯化，用1∶1乙醚/异己烷来洗脱，得到需要的油状产物(4.75g)。
MS(ES)272(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.47(t，4H)，3.47(s，2H)，3.67(t，4H)，6.54(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.30(d，1H)。
实施例117
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物按同实施例113(a)相似的方法，由1-{2-[2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙基}哌啶(1.35g)制备得到的，除了将残余物用水/乙腈/三氟乙酸来洗脱的反相色谱法纯化，然后再用甲醇/二氯甲烷/0.88氨水来洗脱的柱色谱纯化，得到淡黄褐色固体产物(80mg)以外。
MS(ES)463(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.47(m，4H)，2.45(m，4H)，2.77(t，2H)，3.30(s，3H)，3.64(m，2H)，4.12(m，4H)，6.57(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.79(brs，2H)，7.16(brs，1H)，7.44(d，1H)，7.55(s+brs，2H)，10.86(s，1H)。
b)1-{2-[2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙基}哌啶
此化合物是按同实施例113(b)相似的方法，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(0-52ml)制备得到的，得到油状产物(1.35g)。
MS(ES)358(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.31(m，2H)，1.53(m，4H)，2.48(t，4H)，2.76(t，2H)，3.37(s，3H)，3.66(t，2H)，4.03(dt，4H)，6.33(d，1H)，6.47(s，1H)，7.30(d，1H)。
实施例118
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-吗啉-4-基-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由4-[4-溴-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]吗啉(1.85g)，按同实施例43相似的方法制备得到的，除了将产物用甲醇/二氯甲烷/0.880氨水95∶5∶0.1来洗脱的柱色谱法纯化，得到淡黄褐色固体产物(146mg)以外。
MS(ES)474(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.46(m，4H)，2.44(m，4H)，2.75(t，2H)，3.14(m，4H)，3.71(m，4H)，4.13(t，2H)，6.55(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.76(brs，2H)，7.15(brs，1H)，7.40(d，1H)，7.53(brs+s，2H)，10.85(s，1H)。
b)4-[4-溴-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]吗啉
标题化合物是按同实施例114(b)相似的方法，但使用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.4ml)制备得到，得到油状产物(2.30g)。
MS(ES)369(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)，1.54(m，4H)，2.50(t，4H)，2.77(t，2H)，3.05(t，4H)，3.77(t，4H)，4.07(t，2H)，6.3 1(dd，1H)，6.40(d，1H)，7.29(d，1H)。
实施例119
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是由[2-(2-溴苯氧基)乙氧基]-(叔丁基)二甲基甲硅烷(1.68g)，按同实施例43相似的方法制备得到的，除了将二氯甲烷提取物经柱色谱法纯化，用二氯甲烷然后用1∶9甲醇/二氯甲烷来洗脱，然后再用制备型HPLC纯化，经乙醚(142mg)研磨，得到固体产物以外。
MS(ES)322(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.84(q，2H)，4.13(t，2H)，4.82(t，1H)，6.86(brs，2H)，7.00(t，1H)，7.12(d，1H)，7.22(t+brs，2H)，7.57(d+brs，2H)，7.80(s，1H)，10.95(s，1H)。
b)[2-(2-溴苯氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基甲硅烷
将2-溴苯酚(1.88g)、无水碳酸钾(1.51g)、(2-溴乙氧基)-(叔丁基)二甲基甲硅烷(2.61g)和二甲基甲酰胺(30ml)于90℃加热20小时，冷却，倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、盐水洗，干燥(MgSO4)并蒸干。将残余物经柱色谱法纯化，用1∶9乙醚/异己烷来洗脱，得到晶状固体产物(1.68g)。
1H NMR(CDCl3)0.04(s，6H)，0.84(s，9H)，3.95(t，2H)，4.03(t，2H)，6.75(t，1H)，6.86(d，1H)，7.17(t，1H)，7.45(d，1H)。
实施例120
(3R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氢呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是按同实施例9(e)相似的方法，但使用R-3-(2-溴苯氧基)四氢呋喃制备得到的。
MS(ES)346(M-H)-，348(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.1-2.3(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，5.1(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)R-3-(2-溴苯氧基)四氢呋喃
在0-5℃，将二异丙基偶氮二羧酸酯(5.5g)搅拌下滴加到2-溴苯酚(4.0g)、三苯膦(7.1g)和S-3-羟基四氢呋喃(2.4g)的干燥四氢呋喃(60ml)溶液中。将混合物于20℃搅拌18小时，将溶剂蒸除，并将残余物在乙醚(150ml)中搅拌2小时，得到白色沉淀。过滤除去，并将母液用2N氢氧化钠溶液、水、盐水洗，蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化，用10～50％乙酸乙酯的异己烷溶液来洗脱，得到无色油状的标题化合物(4.5g)。
MS(EI)242(M+)。
1H NMR(CDCl3)2.1-2.3(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，4.95(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.5-7.6(d，1H)。
实施例121
(3S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氢呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是按同实施例9(e)相似的方法，但使用S-3-(2-溴苯氧基)四氢呋喃制备得到的。
MS(ES)346(M-H)-，348(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.1-2.3(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，5.1(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)S-3-(2-溴苯氧基)四氢呋喃
此化合物是由R-3-羟基四氢呋喃，按同实施例120(b)相似的方法制备得到的。
MS(EI)242，244(M+)。
1H NMR(CDCl3)2.1-2.3(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，4.95(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.5-7.6(d，1H)。
实施例122
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(四氢吡喃-4-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是按同实施例9(e)相似的方法，但使用4-(2-溴苯氧基)-四氢吡喃制备得到的。
MS(ES)360(M-H)-，362(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-1.8(m，2H)，1.9-2.05(m，2H)3.4-3.5(m，2H)3.85-3.95(m，2H)，4.7(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.95(t，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.6-7.65(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)4-(2-溴苯氧基)四氢吡喃
此化合物是由4-羟基四氢吡喃，按同实施例120(b)相似的方法制备得到的。
MS(EI)256，258(M+)。
1H NMR(CDCl3)1.8-1.9(m，2H)，1.95-2.1(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，4.5-4.6(m，1H)，6.85(t，1H)，6.9(d，1H)，7.2(d，1H)，7.55(d，1H)。
实施例123
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[环丙基甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是按同实施例9(e)相似的方法，但使用1-溴-2-(环丙基甲氧基)苯制备得到的。
MS(ES)330(M-H)-，332(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.0，(d，2H)，0.1(d，2H)，0.9(m，1H)，3.55(d，2H)，6.4(brs，2H)，6.6(t，1H)，6.65(d，1H)，6.7-6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.4(s，1H)，10.55(s，1H)。
b)1-溴-2-(环丙基甲氧基)苯
由环丙基甲基溴化物和2-溴苯酚，通过实施例42(b)的方法制备得到，除了将反应混合物于75℃搅拌4小时，得到无色油状产物以外。
MS(EI)226，228(M+)。
1H NMR(CDCl3)0.35-0.4(m，2H)，0.6-0.7(m，2H)，1.3(m，1H)，3.9(d，2H)，6.8(t，1H)，6.9(t，1H)，7.1(d，1H)，7.55(d，1H)。
实施例124
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[环戊氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是按同实施例9(e)相似的方法，但使用1-溴-2-(环戊氧基)苯制备得到的。
MS(ES)344(M-H)-，346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.5-1.7(m，2H)，1.8-1.95(m，6H)，4.95(m，1H)，6.8(s，2H)，6.9(t，1H)，7.0(d，1H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)1-溴-2-(环戊氧基)苯
此化合物是由环戊醇，按同实施例120(b)相似的方法制备得到的。
MS(EI)240，242(M+)。
1H NMR(CDCl3)1.6-1.7(m，2H)，1.8-2.0(m，6H)，4.8(m，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，1H)，7.2(t，1H)，7.5(d，1H)。
实施例125
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)此化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，通过同实施例10(e)相似的方法制成的，除了第一步中在加入丁基锂溶液后，加入三异丙基硼酸酯，第二步的溶剂为二甲氧基乙烷/水(10∶1)，并使用碳酸氢钠固体，并将固体产物经离子交换色谱法纯化，得到产物(42mg)。
MS 389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.6(m，1H)，2.75(m，2H)，3.0(m，1H)，5.0(m，1H)，6.85(brs，2H)，7.0(m，2H)，7.15(t，1H)，7.2(brs，1H)，7.6(m，2H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
向2-溴苯酚(2.6g)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中分批加入氢氧化钠(640mg)。加入1-异丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯[实施例134(c)]的二甲基乙酰胺(20ml)溶液，并将混合物于150℃加热18小时。将混合物冷却，并在水和二氯甲烷之间分配。有机相用2N盐酸水溶液萃取，然后将其中和，并用二氯甲烷萃取。将提取物干燥(MgSO4)，将溶剂真空除去，并将产物用二氯甲烷/氨水/甲醇混合物的硅胶色谱纯化，得到棕色油状标题化合物(496mg)。
MS 284(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2(m，1H)，2.35-2.6(m，2H obscured)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，4.9(m，1H)，6.9(t，1H)，7.05(d，1H)，7.3(t，1H)，7.55(d，1H)。
实施例126
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-乙基吡咯烷，按同实施例43(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(t，3H)，1.95(m，1H)，2.25(m，1H)，2.5(m，obscured)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(s，2H)，6.9-7.1(m，3H)，7.2(m，2H)，7.5-7.7(m，3H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-乙基吡咯烷
将1-乙基-3-吡咯烷醇(0.5ml)、2-溴苯酚(0.37ml)和三苯膦(1.02g)溶解于四氢呋喃(10ml)中，并将混合物冷却在冰浴中，随后滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.77ml)。将混合物用3小时温热至室温。将混合物真空浓缩，并在乙醚(50ml)和水(50ml)之间分配，并再用乙醚(50ml)萃取水相。将合并的有机相用水(2×25ml)、盐水(2×25ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将产物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并用2M盐酸水溶液(3×20ml)萃取。将含水洗液合并，并通过加入氢氧化钠固体使其碱化，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经阳离子交换色谱法纯化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。得到淡橙色油状标题化合物(529mg)。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(t，3H)，1.8(m，1H)，2.25(m，1H)，2.4(m，3H)，2.65(m，2H)，2.9(m，1H)，4.9(m，1H)，6.9(m，1H)，7.05(d，1H)，7.3(t，1H)，7.55(d，1H)。
实施例127
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-叔丁氧基羰基3-(2-溴苯氧基)-吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)445(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(s，9H)，3.4-3.9(m，obscured)，5.15(s，1H)，6.8(bs，2H)，7.05(t，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6-7.7(brs，1H)，7.65(d，1H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷
将3-(2-溴苯氧基)吡咯烷(1g)溶解于甲醇(50ml)中，并加入二叔丁基焦碳酸酯(992mg)。将反应混合物搅拌1小时，并将反应混合物真空浓缩，得到淡橙色油状物，其静置固化为白色固体(1.5g)。
MS(ES)342(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.2(s，9H)，2.1(m，2H)，3.2-3.6(m，obscured)，5.15(s，1H)，6.9(m，1H)，7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55(dd，1H)。
c)3-(2-溴苯氧基)吡咯烷
将1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(1g)、2-溴苯酚(710mg)和三苯膦(1.29g)溶解于四氢呋喃(15ml)中，并将混合物冷却在冰浴中，随后滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.96ml)。将混合物用3小时温热至室温，真空浓缩，在乙醚(50ml)和水(50ml)之间分配，将水相进一步用乙醚(50ml)萃取。合并的有机相用水(2×25ml)、盐水(2×25ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将产物溶解于二氯甲烷(10ml)中，并加入三氟乙酸(5ml)，并将反应搅拌1小时。将混合物真空浓缩，残余物经阳离子交换色谱法纯化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物来洗脱。得到淡橙色油状标题化合物(437mg)。
MS(ES)242(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.75(m，1H)，2.0(m，1H)，2.75-3.2(m，obscured)，4.9(m，1H)，6.85(m，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，1H)。
d)1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷
标题化合物是由吡咯烷-3-醇(2g)，按同实施例127(b)相似的方法制备得到的，除了将产物溶解于乙醚(50ml)中，用水(3×20ml)、盐水(2×20ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到透明的油状物(3.5g)以外。
MS(ES)188(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.2(s，9H)，1.6-1.9(m，2H)，3.2-3.4(m，obscured)，4.2(m，1H)。
实施例128
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(吡咯烷-3-基氧)苯基]-3-噻吩羧酰胺
将2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺(200mg)悬浮于二氯甲烷(30ml)中，并加入三氟乙酸(5ml)。将混合物搅拌1小时，随后真空浓缩。产物经38％的氨水处理，并且然后过滤分离为棕色粉末(98mg)。
MS(ES)347(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8-2.0(m，2H)，2.7(m，1H)，2.8-3.1(m，4H)，4.9(s，1H)，6.8(brs，2H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.15(m，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
实施例129
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)  标题化合物是由2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基哌啶，按同实施例43(a)相似的方法制成的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.4-1.9(m，6H)，2.0-2.1(m，1H)，2.35(s，3H)，2.65(m，1H)，2.8(m，1H)，2.9(m，1H)，4.7(m，1H)，6.85(brs，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.25(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基哌啶
标题化合物是由(1-甲基哌啶-2-基)甲醇，按同实施例126(b)相似的方法制成的。
MS(ES)284(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.4-2.0(m，6H)，2.1-2.2(m，1H)，2.35(s，3H)，2.55(m，1H)2.7-2.8(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，4.1-4.2(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)。
实施例130
(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由(2S)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基吡咯烷，按同实施例43(a)相似的方法制成的，并将沉淀经制备型HPLC纯化。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-1.8(m，3H)2.2(m，2H)，2.4(s，3H)，2.75(m，1H)，3.0(m，1H)，3.85(m，1H)，4.2(m，1H)，6.8-6.9(brs，2H)，7.0(t，1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)(2S)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基吡咯烷
标题化合物是由(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇，按同实施例126(b)相似的方法制成的。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-1.8(m，3H)，2.2-2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，2.65(m，1H)，3.0(m，1H)，3.9-4.05(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55(m，1H)。
实施例131
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷，按同实施例43(a)相似的方法制成的。将沉淀经阳离子交换色谱法纯化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物来洗脱。
MS(ES)405(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.9-2.0(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，2.6-2.7(m，2H)，2.75(m，2H)，3.1(m，1H)，3.2(m，1H)，3.25(s，3H)，3.45(m，2H)，4.95(m，1H)，6.8-6.9(brs，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.25(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷
将3-(2-溴苯氧基)吡咯烷(1.23g)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.526ml)和碳酸钾(842mg)与二甲基甲酰胺(50ml)混合，并搅拌两天。将混合物加入到水(100ml)中。用乙醚(3×50ml)萃取混合物，用水(2×50ml)、盐水(2×30ml)洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。用阳离子交换色谱法纯化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物来洗脱，得到透明油状产物(0.8g)。
MS(ES)300(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.7-1.8(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，2.5-2.8(m，5H)，2.9(m，1H)，3.2(s，3H)，3.4(m，2H)，4.9(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.0(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.5(s，1H)。
实施例132
(2R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由(2R)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基吡咯烷，按同实施例43(a)相似的方法制成的，并将沉淀经制备型LCMS纯化。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-1.8(m，3H)2.2(m，2H)，2.4(s，3H)，2.75(m，1H)，3.0(m，1H)，3.85(m，1H)，4.2(m，1H)，6.8-6.95(brs，2H)，7.0(t，1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)(2R)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基吡咯烷
在室温，将(2R)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]吡咯烷(1.84g)、碳酸钾(1.09g)和甲基碘化物(0.49ml)在二甲基甲酰胺(10ml)中搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并加入水(50ml)。用乙醚(3×30ml)萃取混合物。将有机部分合并，并用水(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗，并干燥(MgSO4)真空浓缩，生成淡橙色油状标题化合物(0.75g)。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6-1.75(m，3H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.45(s，3H)，2.8(m，1H)，2.95(m，1H)，3.8-4.05(m，2H)6.8(m，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.55(m，1H)。
c)(2R)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]吡咯烷
此化合物是由(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-(羟基甲基)吡咯烷(2g)，按同实施例127(b-c)相似的方法制成的，生成棕色油状产物(1.84g)。
MS(ES)256(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.5-1.9(m，4H)，2.8-2.9(m，2H)，3.45(m，1H)，3.85-4.0(m，2H)，6.9(m，1H)，7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.6(m，1H)。
实施例133
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6-三甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-2，2，6-三甲基哌啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)431(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(s，3H)，1.0(d，3H)，1.05(s，3H)，1.4(m，6H)，2.6(m，2H)，3.1(m，1H)，3.95(m，2H)，6.8(brs，2H)，6.95(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.2(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.6(brs，1H)，7.75(s，1H)，10.91(brs，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]2，2，6-三甲基哌啶
标题化合物是由1-(2-氯乙基)-2，2，6-三甲基哌啶氢氯化物和2-溴苯酚，按同实施例2(b)相似的方法制备得到的。
MS(ES)326(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(s，3H)，1.0(d，3H)，1.05(s，3H)，1.4(m，6H)，2.6(m，2H)，3.0(m，1H)，3.9(m，2H)，6.95(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.55(dd，1H)。
c)1-(2-氯乙基)-2，2，6-三甲基哌啶
标题化合物是按照GB Patent 831345中所记载的方法制备得到。
实施例134
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氯-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-4-氯苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了将浓缩的反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液之间分配，将溶剂层用(盐水)洗，干燥并蒸发，得到油状物，通过硅胶色谱法，用二氯甲烷/甲醇混合物来洗脱，得到纯的产物。
MS(ES)423(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.2(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，1H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(m，2H)，6.95(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.2(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.68(s，1H)，7.8(s，1H)，10.85(s，1H)。
b)3-(2-溴-4-氯苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
将氢化钠(0.43g，60％分散于油中)分批加到搅拌的2-溴-4-氯苯酚(2.1g)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中。搅拌15分钟后，分批加入1-异丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯(15mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液，并将生成的混合物于90℃加热18小时。将溶剂蒸除，并将残余物溶解于乙酸乙酯/水中。溶剂相用盐水洗两次，并且然后干燥，蒸发得到油状物。用硅胶色谱法实现纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物来洗脱，得到标题化合物(3.0g)。
MS(ES)318(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.2(d，6H)，2.1(m，1H)，2.25(m，1H)，3.2(m，4H)，3.6(m，1H)，5.15(m，1H)，7.2(d，1H)，7.4(m，1H)，7.7(d，1H)。
c)1-异丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯
将1-异丙基吡咯烷-3-醇(2.0ml)和三乙胺(2.5ml)的甲苯(25ml)溶液冷却至0℃，并在搅拌下滴加甲磺酰氯(1.4ml)。将混合物温热至环境温度，并再搅拌2小时。将反应过滤，并将滤液蒸发得到油状物，并立即使用。
实施例135
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化。
MS(ES)407(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.7(m，2H)，3.05(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(m，3H)，7.2(brs，1H)，7.55(m，2H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，10.88(brs，1H)。
b)3-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-5-氟苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的。
MS(ES)302(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.65(m，2H)，3.0(m，2H)，4.9(m，1H)，6.75(m，1H)，6.95(m，1H)，7.6(m，1H)。
实施例136
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4，5-二氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化。
MS(ES)425(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.05(d，6H)，2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.4(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.1(m，1H)，5.0(m，1H)，6.9(brs，2H)，7.2(m，1H)，7.3(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.6(m，1H)，7.8(s，1H)，10.9(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-4，5-二氟苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)320(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.75(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，4.85(m，1H)，7.25(m，1H)，7.8(m，1H)。
实施例137
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-4-甲基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了使用甲醇/氨水混合物的阳离子交换色谱法，并最终经制备型hplc纯化以外。
MS(ES)403(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，2.15(s，3H)，2.4(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，4.9(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.85(d，1H)，6.95(m，1H)，7.2(brs，1H)，7.4(s，1H)，7.6(brs，1H)，7.7(s，1H)，10.89(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4-甲基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-4-甲基苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)298(M+H)+。
实施例138
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氰基-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-4-氰基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了使用甲醇/氨水混合物的阳离子交换色谱法，最终经制备型hplc纯化以外。
MS(ES)414(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.15(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，5.1(m，1H)，6.8(brs，2H)，7.15(d，1H)，7.25(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.65(d，1H)，7.85(s，1H)，8.0(s，1H)，10.9(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4-氰基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-4-氰基苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)309(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2(m，2H)，2.6(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.8(m，1H)，8.1(m，1H)。
实施例139
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了将粗产物用二氯甲烷/甲醇混合物研磨纯化以外。
MS(ES)419(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.15(m，1H)，2.4(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，3.75(s，3H)，4.8(m，1H)，6.75(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.9(m，1H)，7.2(m，1H)，7.22(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.8(s，1H)，10.85(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-4-甲氧基苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)314(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，2H)，2.4(m，1H)，(2.5，1H不明显)，2.75(m，3H)，3.8(s，3H)，4.8(m，1H)，6.7(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，1H)。
c)2-溴-4-甲氧基苯酚
标题化合物是按照S.Afr.J.Chem.，1999，52，112中所记载的方法制备得到的。
实施例140
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3，5-二氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-4，6-二氟苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化，并随后用制备型hplc纯化以外。
MS(ES)425(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(m，6H)，1.95(m，2H)，2.4(m，1H)，2.75(m，4H)，4.7(m，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.85(s，1H)，10.95(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4，6-二氟苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-4，6-二氟苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化，随后用制备型hplc纯化以外。
MS(ES)320(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.05(m，1H)，2.4(m，1H)，(2.5，1H obscured)，2.8(m，3H)，4.7(m，1H)，7.4(m，2H)。
实施例141
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-6-甲氧基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物洗脱的阳离子交换色谱法纯化，并随后用制备型hplc来纯化以外。
MS(ES)419(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(d，6H)，1.8(m，2H)，2.4(m，2H)，2.8(m，3H)，3.8(s，3H)，4.8(m，1H)，6.8(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(brs，1H)，7.7(s，1H)，10.92(brs，1H)。
b)3-(2-溴-6-甲氧基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-6-甲氧基苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)314(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，2H)，2.4(m，1H)，(2.5，1Hobscured)，2.75(m，3H)，3.8(s，3H)，4.8(m，1H)，7.0(m，2H)，7.15(m，1H)。
c)2-溴-6-甲氧基苯酚
标题化合物是按照Synthesis，2001，741中所记载的制备得到的。
实施例142
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-[2-溴-4-三氟甲基苯氧基]-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了用甲醇洗来获得纯的化合物以外。
MS(ES)457(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.25(m，2H)，2.55(m，1H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，5.05(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.25(m，1H)，7.5(m，1H)，7.65(m，1H)，7.9(m，2H)10.92(m，1H)。
b)3-[2-溴-4-三氟甲基苯氧基]-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-4-三氟甲基苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)352(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2-2.4(m，3H)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.65(m，1H)，7.9(d，1H)。
c)2-溴-4-三氟甲基苯酚
标题化合物是按照Chem.Pharm.Bull，1996，44，4中所记载的方法制备得到的。
实施例143
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-[2-溴-5-三氟甲基苯氧基]-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法来获得纯的化合物以外。
MS(ES)457(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.05(d，6H)，2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，5.1(m，1H)，6.9(m，2H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.9(dd，1H)，8.0(s，1H)，10.95(s，1H)。
b)3-[2-溴-5-三氟甲基苯氧基]-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-5-三氟甲基苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)352(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.05(d，6H)，2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.5(m，1H)，2.8(m，3H)，3.2(m，1H)，4.85(m，1H)，7.0(d，1H)，7.05(d，1H)，7.4(d，1H)。
c)2-溴-5-(三氟甲基)苯酚
标题化合物是按照Chem.Pharm.Bull.，1996，44，4中所记载的方法制备得到的。
实施例144
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法来获得纯的化合物以外。
MS(ES)419(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，3.75(s，3H)，4.95(m，1H)，6.5(m，1H)，6.6(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.9(m，1H)，7.2(brs，1H)，7.5(m，1H)，7.55(s，1H)，10.86(brs，1H)。
b)3-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-5-甲氧基苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)314(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.1(d，6H)，2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.45(m，1H)，2.75(m，3H)，3.2(m，1H)，3.75(s，3H)，4.8(m，1H)，6.4(m，2H)，7.4(m，1H)。
c)2-溴-5-甲氧基苯酚
标题化合物是按照J.Chem.Soc.Perkin Transl；12，2927(1983)中所记载的方法制备得到的。
实施例145
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-异丙基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法来获得纯的化合物以外。
MS(ES)407(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.6(m，1H)，2.75(m，2H)，3.05(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(m，2H)，7.0(m，2H)，7.2(brs，1H)，7.4(m，1H)，7.6(brs，1H)，7.8(s，1H)，10.88(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-异丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴-5-氟苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)302(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2(m，1H)，2.35(m，1H)，2.5(m，1H)，2.6(m，2H)，2.95(m，1H)，4.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)。
实施例146
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-(吗啉-4-基甲基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-{3-溴-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苄基}吗啉，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了将此化合物首先用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化，最后用制备型hplc实现纯化以外。
MS(ES)488(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.55(m，2H)，2.75(m，2H)，3.0(m，1H)，3.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.95(m，2H)，7.1(m，2H)，7.2(brs，1H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，10.95(s，1H)。
b)4-{3-溴-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苄基}吗啉
标题化合物是由2-溴-6-(吗啉-4-基甲基)苯酚，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)383(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.1(m，6H)，2.15(m，2H)，2.5(m，4H)，2.6(m，1H)，2.9(m，4H)，3.6(d，2H)，3.7(m，4H)，4.9(m，1H)，6.95(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(dd，1H)。
c)2-溴-6-(吗啉-4-基甲基)苯酚
将三乙酸基硼氢化钠(3.18g)加入到3-溴-2-羟基苯甲醛(2.0g)和吗啉(1.04ml)的四氢呋喃(30ml)溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌18小时。在滤除不溶物后，蒸发滤液。将残余物在二氯甲烷和水之间分配，并将溶剂相用水洗，干燥，并蒸发得到油状物。
MS(ES)272(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.6(m，4H)，3.7(s，2H)，3.8(m，4H)，6.75(m，1H)，6.9(m，1H)，7.4(m，1H)。
实施例147
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-(环丙基甲基)-吡咯烷，按同实施例134(a)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)401(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.05(m，2H)，0.4(m，2H)，0.8(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，2.55(m，1H)，2.6(m，2H)，3.0(m，1H)，4.9(m，1H)，6.8(m，2H)，6.9(m，2H)，7.15(m，2H)，7.2(brs，1H)，7.55(m，1H)，7.65(s，1H)，10.84(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-(环丙基甲基)吡咯烷
标题化合物是由2-溴苯酚和1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)296(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)0.15(m，2H)，0.5(m，2H)，0.9(m，1H)，2.4(m，2H)，2.8(m，3H)，3.0(d，2H)，3.2(m，1H)，4.9(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)。
c)1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯
标题化合物是按同实施例134(c)相似的方法制备得到的，除了使用1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-醇以外。
d)1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-醇
标题化合物是按同Bull.Chem.Soc.Japan，69，213(1996)中相似的方法制备得到的，除了使用环丙烷甲基溴化物以外。
MS(ES)142(M+H)+。
实施例148
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-环丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-环丙基吡咯烷，按照同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了用氨水/甲醇混合物洗脱的阳离子交换色谱法来将产物从二氯甲烷提取物中分离出来，最后使用制备型hplc来获得纯化以外。
MS(ES)387(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.3(m，3H)，0.8(m，1H)，1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(m，1H)，2.65(m，1H)，2.9(m，1H)，4.95(m，1H)，6.9(m，2H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-环丙基吡咯烷
标题化合物是由2-溴苯酚和1-环丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)282(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)0.6(m，2H)，0.95(m，3H)，1.6(m，1H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，4.8(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)。
c)1-环丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯
标题化合物是按同实施例134(c)相似的方法制备得到的，除了使用1-环丙基吡咯烷-3-醇以外。
d)1-环丙基吡咯烷-3-醇
标题化合物是按同J.Med.Pharm.Chem.，1，73(1959)相似的方法制备得到的，除了使用环丙胺以外。
MS(ES)128(M+H)+。
1HNMR(CDCl3)0.4(m，2H)，0.95(m，3H)，1.65(m，2H)，2.0(br，1H)，2.2(m，2H)，2.5(m，1H)，2.9(m，1H)，4.35(m，1H)。
实施例149
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-4-氟哌啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，并按照实施例134(a)实现纯化，除了用氨水/甲醇混合物洗脱的阳离子交换色谱法来将产物从二氯甲烷相中分离出来，最后使用制备型hplc来获得纯化以外。
MS(ES)407(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，2.4(m，2H)，2.6(m，2H)，3.0(m，1H)，4.0(m，1H)，4.2(m，2H)，4.6(m，1H)，5.6(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，1H)，10.9(brs，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-4-氟哌啶
将1-溴-2-(2-氯乙氧基)苯(2.35g)、4-氟哌啶氢氯化物(1.54g)、碳酸钾(4.06g)和碘化钾(0.83g)的二甲基甲酰胺(20ml)混合物于80℃加热18小时。蒸发后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。溶剂相被洗(盐水)，干燥，并蒸发得到油状物(1.0g)。
MS(ES)302(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，2.8(m，2H)，2.9(m，1H)，2.95(m，1H)，4.2(m，2H)，4.7(m，2H)，5.75(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)。
实施例150
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由4-(2-溴苯氧基)-1-甲基哌啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了通过用二氯甲烷/甲醇混合物研磨粗固体来获得纯的产物以外。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.85(m，2H)，2.05(m，4H)，2.8(s，3H)，3.1(m，2H)，4.6(m，1H)，6.8(m，3H)，7.2(m，3H)，7.65(m，2H)，7.8(s，1H)，10.94(brs，1H)。
b)4-(2-溴苯氧基)-1-甲基哌啶
标题化合物是由2-溴苯酚和1-甲基哌啶-4-基甲磺酸酯，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)270(M+H)+。
c)1-甲基哌啶-4-基甲磺酸酯
标题化合物是按同实施例134(c)相似的方法制备得到的，除了使用1-甲基哌啶-4-醇以外。
实施例151
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-甲基吡咯烷，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了通过用二氯甲烷/甲醇混合物研磨粗固体来获得纯的产物以外。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.95(m，1H)，2.2(m，1H)，2.25(s，3H)，2.45(m，1H)，2.65(m，2H)，2.9(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.95(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(dd，2H)，7.8(s，1H)，10.9(brs，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-甲基吡咯烷
标题化合物是由2-溴苯酚和1-甲基吡咯烷-3-基甲磺酸酯，按同实施例134(b)相似的方法制备得到的，除了将此化合物用氨水/甲醇混合物洗脱的阳离子交换色谱法纯化以外。
MS(ES)256(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，2.6(m，1H)，2.75(m，2H)，3.0(m，1H)，4.8(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)。
c)1-甲基吡咯烷-3-基甲磺酸酯
标题化合物是按同实施例134(c)相似的方法制备得到的，除了使用1-甲基吡咯烷-3-醇以外。
实施例152
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-{吗啉-4-基}乙酰)苯基]3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-(4-溴苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酮，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.55(m，4H)，3.6(m，4H)，3.8(s，2H)，6.8(brs，1H)，7.0(brs，2H)，7.35(brs，1H)，7.6(d，2H)，7.9(s，1H)，8.0(d，2H)，11.06(s，1H)。
b)1-(4-溴苯基)-2-(吗啉-4-基)乙酮
将吗啉(4.35g)在干燥的甲苯(8ml)中搅拌，其间加入等分量的2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(6.95g)的干燥甲苯(70ml)溶液。将生成的沉淀过滤除去，并将滤液蒸发，得到淡黄色固体产物(J.Amer.Chem.Soc.，1940，62，2882)(7.2g)。
MS(ES)284(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.61(m，4H)，3.78(m，6H)，7.61(dd，2H)，7.90(dd，2H)。
实施例153
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-{2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基}苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶醇，按同实施例38相似的方法制备得到的。通过氨水/甲醇混合物来洗脱的阳离子交换色谱法纯化得到产物(320mg)。
MS(ES)405(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.6(m，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，4H)，3.4(m，1H)，4.2(t，2H)，6.8(brs，2H)，7.0(m，2H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶醇
标题化合物是由1-溴-2-(2-氯乙氧基)苯和4-羟基哌啶，按同实施例149(b)相似的方法制备得到的。
MS(ES)300(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.6(m，2H)，1.75(brs，1H)，1.9(m，2H)，2.4(m，2H)，2.9(m，4H)，3.7(m，1H)，4.15(m，2H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)。
实施例154
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺
a)标题化合物是由1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-2，2，6，6-四甲基哌啶，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。
MS(ES)445(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(s，12H)，1.35(m，4H)，1.5(m，2H)，3.0(t，2H)，3.95(t，2H)，6.9(brs，2H)，7.0(m，1H)，7.3(m，2H)，7.4(s，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，10.95(brs，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]2，2，6-四甲基哌啶
标题化合物是由1-(2-氯乙基)-2，2，6，6-四甲基哌啶氢氯化物和2-溴苯酚，按同实施例2(b)相似的方法制备得到的。
MS(ES)340(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(s，12H)，1.3(m，4H)，1.5(m，2H)，2.8(m，2H)，3.9(m，2H)，6.85(m，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.55(dd，1H)。
c)1-(2-氯乙基)-2，2，6，6-四甲基哌啶氢氯化物
标题化合物是按照J.Med.Chem.，1963，6，681中所记载的方法制备得到的。
实施例155
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是按同实施例9(e)相似的方法，但使用1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-3-吡咯啉制备得到的。
MS(ES)373(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.1(t，2H)，3.5(s，4H)，4.2(t，2H)，5.8(s，2H)，6.9(s，2H)，7.0(t，1H)，7.15(d，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-3-吡咯啉
标题化合物是由3-吡咯啉和2-(2-溴苯氧基)乙基氯化物，按同实施例42(b)相似的方法制备得到的。
MS(ES)268(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)3.15(t，2H)3.6 s，(4H)，4.2(t，2H)，5.8(s，2H)，6.8(t，1H)，6.9(d，1H)，7.25(m，1H)，7.5(m，1H)。
实施例156
顺/反-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由顺/反-1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-2，5-二甲基-3-吡咯啉，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的；产物用甲醇-二氯甲烷混合物的硅胶色谱法纯化。
MS(ES)401(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0-1.1(m，6H)，3.15(m，2H)，3.7，3.85(m，m，2H)，4.05-4.2(m，2H)，5.55，5.7(s，s，2H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.15(d，1H)，7.25(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)顺/反-1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-2，5-二甲基-3-吡咯啉
标题化合物是由顺/反-2，5-二甲基-3-吡咯啉和2-(2-溴苯氧基)乙基氯化物，按同实施例42(b)相似的方法制备得到的；产物是用氨水的甲醇溶液/二氯甲烷混合物的硅胶色谱法纯化的。
MS(ES)296(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.1-1.2(m，6H)，2.9-3.3(m，2H)，3.8，4.0(m，m，2H)，4.15，(m，2H)，5.65，5.85(s，s，2H)，6.8(t，1H)，6.9(d，1H)，7.25(m，1H)，7.5(m，1H)。
实施例157
(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是按同实施例103(b)相似的方法制备得到的，但由(2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷开始反应。
MS ES 389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55(m，1H)，1.65(m，2H)，1.90(m，1H)，2.15(m，1H)，2.75(m，1H)，2.85(m，1H)，3.20-3.45(m，6H)，4.10(m，1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.50(d，2H)，7.65(m，2H)，10.95(s，1H)。
实施例158
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-氨基羰基哌啶-1-基甲基)苯基噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是按同实施例103(b)相似的方法制备得到的，但由4-酰胺基哌啶开始反应。
MS ES 402(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，1.90(m，2H)，2.05(m，1H)，2.80(m，2H)，3.40(s，2H)，6.70(s，1H)，6.95(s，2H)，7.20(s，1H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.65(m，2H)，11.00(s，1H)。
实施例159
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(3-羟基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是按同实施例106相似的方法，但使用3-羟基甲基哌啶制备得到的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.90(m，1H)，1.45(m，1H)，1.60(m，4H)，1.90(m，1H)，2.70(m，1H)，2.85(m，1H)，3.20(m，2H)，3.40(m，2H)，4.35(s，1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.70(m，2H)，11.00(s，1H)。
实施例160
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-羟基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
标题化合物是按同实施例106相似的方法，但使用4-羟基甲基哌啶制备得到的。
MS ES 389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.15(m，2H)，1.35(m，1H)，1.60(m，2H)，1.85(m，2H)，2.80(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40(s，2H)，4.35(t，1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.65(m，2H)，10.95(s，1H)。
实施例161
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(3-{吗啉-4-基}吡咯烷-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由4-[1-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基]吗啉，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了在后处理中将反应混合物蒸发，并将残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中进行超声处理。将溶剂倒掉，并将残余的黑色胶状物溶于甲醇，并经阳离子交换色谱法纯化，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，然后用2-5％氨水(7M的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液洗脱。将含有产物部分蒸发，用乙醚研磨残余物，并将固体产物过滤收集。
MS(ES)416(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.66-1.77(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.27-2.48(m，4H)，2.83-3.15(m，5H)，3.48-3.62(m，4H)，6.83(brs，2H)，6.91(td，1H)，7.02(dd，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.59(brs，1H)，10.95(s，1H)。
b)4-[1-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基]吗啉
将1-(2-溴苯基)吡咯烷-3-醇(1g)在甲苯(30ml)中搅拌。加入三乙胺(0.69ml)，并将溶液在冰浴中冷却，滴加甲磺酰氯(0.38ml)。用2小时的时间，将反应混合物温热至室温，并再搅拌2.5小时。将混合物过滤，用甲苯洗，并将滤液真空浓缩至约20ml。然后加入吗啉(10ml)，并将溶液在室温搅拌过夜，再加入一部分的吗啉(10ml)，并将溶液加热回流24小时。然后将挥发性物质真空除去，残余物用水(40ml)稀释，并用乙醚(3×20ml)萃取。将合并的提取物用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用异己烷/乙醚研磨，并过滤收集产物为黄色固体(0.93g)。
MS(ES)311(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.80-1.95(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.45-2.65(m，4H)，2.90-3.05(m，1H)，3.18-3.30(m，1H)，3.34-3.50(m，2H)，3.53-3.66(m，1H)，3.70-3.82(m，4H)，6.77(td，1H)，6.92(dd，1H)，7.20(td，1H)，7.50(dd，1H)。
c)1-(2-溴苯基)吡咯烷-3-醇
将2-溴苯胺(2g)与1，4-二溴-2-丁醇(1.58ml)和二异丙基乙胺(4.9ml)在甲苯(10ml)中加热回流20小时。将反应混合物冷却，用水(60ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水相。将合并的提取物用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物吸附于硅胶上，并经柱色谱法纯化，用0-20％乙酸乙酯的异己烷梯度洗脱，得到黄色油状产物(2.30g)。
MS(ES)242(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.89(d，1H)，1.91-2.04(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，3.10-3.21(m，1H)，3.29-3.36(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，4.46-4.55(m，1H)，6.80(td，1H)，6.95(dd，1H)，7.21(td，1H)，7.51(dd，1H)。
实施例162
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由1-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的，除了在后处理中，将反应混合物蒸发，并将残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中进行超声处理。将两层分离，并再用一部分的二氯甲烷萃取水相。将合并的有机提取物蒸发，并经阳离子交换色谱法纯化，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液，然后用2-6％氨水(7M的甲醇溶液)的二氟甲烷溶液来洗脱。将含有产物的部分蒸发，残余物用甲醇和乙醚的混合物研磨，并将固体产物过滤收集。
MS(ES)404(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.45-2.54(m，2H，partially obscured)，2.58-2.68(m，4H)，2.76-2.87(m，4H)，3.22(s，3H)，3.44(t，2H)，6.80(brs，2H)，7.04-7.23(m，4H)，7.52(d，1H)，7.61(brs，1H)，7.70(s，1H)，10.89(s，1H)。
b)1-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
标题化合物按同实施例110(a)相似的方法，但使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪制备得到的。
MS(ES)299(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.62-2.75(m，6H)，3.05-3.15(m，4H)，3.38(s，3H)，3.55(t，2H)，6.91(td，1H)，7.06(dd，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.55(dd，1H)。
实施例163
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺
a)标题化合物是由2-[(氨基羰基)氨基-5-溴噻吩-3-羧酰胺和叔丁基5-(2-溴苯基)-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷]-2-羧酸酯，按同实施例9(e)相似的方法制备得到的。在后处理中，将产物经阳离子交换色谱法处理，用0-10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱。将产物部分蒸发，并用甲醇和乙醚的混合物研磨，然后过滤收集。然后将BOC-保护的产物在1∶10水∶TFA(2ml)中于室温搅拌1小时，蒸干，再溶于二氯甲烷，并经阳离子交换色谱法纯化，用0-12％氨水(7M的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液来洗脱。
MS(ES)358(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.62(d，1H)，1.85(d，1H)，2.75(d，1H)，2.85(d，1H)，3.05(d，1H)，3.19(d，1H)，3.20(s，1H)，3.65(s，1H)，4.07(s，1H)，6.77-6.95(m，3H)，6.97(d，1H)，7.10-7.33(m，4H)，7.63(brs，1H)，11.00(s，1H)。
b)叔丁基5-(2-溴苯基)-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷]-2-羧酸酯
标题化合物是由1，2-二溴苯和叔丁基(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯，按同实施例110(a)相似的方法制备得到的。
MS(ES)353(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.46(s，9H)，1.82-2.00(m，2H)，3.27-3.47(m，2H)，3.57-3.89(m，2H)，4.33-4.64(m，2H)，6.73(t，1H)，7.83(d，1H)，7.14-7.22(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)。
化合物的药理评价
IKK2滤器激酶试验
通过滤器激酶试验检测化合物的IKK2的抑制活性。将待检测的化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中，浓度为10mM。然后将化合物在激酶缓冲液(50mM三羟甲氨基甲烷，pH为7.4，含有0.1mM EGTA，0.1mM原钒酸钠和0.1％β-巯基乙醇)中进行1/40稀释。用2.5％DMSO的激酶缓冲液对此溶液按1∶3连续稀释。将20μl的化合物稀释物加入到96孔板的孔中，一式两份。将20μl含有2.5％DMSO的激酶缓冲液代替化合物加入到对照孔中(0％抑制)。将20μl的0.5M EDTA代替化合物加入到背景孔中(100％抑制)。
将10μl的醋酸镁、未标记的ATP和33P-标记ATP的混合物加入到每个孔中，使得最终浓度为10mM的醋酸镁、1μM ATP和0.1μCi33P ATP。将20μl IKK2(0.15μg/well)、1-53 GST-IκB(0.5μg/well)和牛血清白蛋白(BSA)(8.5ug/well)的混合物加入到每个孔中使反应开始。最终反应体积为50μl。
将此激酶反应在21℃孵育80分钟，并通过加入等体积(50μl)20％的三氯乙酸(TCA)使蛋白沉淀来中止反应。使沉淀物形成10分钟，然后将其放到GF/C unifilter 96孔板上过滤。每个滤器用约1ml的2％TCA洗两次。将滤器板在30-40℃干燥60分钟，在每个孔中加入20μl的闪烁体并将板密封并在Packard Topcount微板闪烁计数器对其放射强度进行测定。
当在上述的试验中被检测时，实施例1～163的化合物给出少于10μM的IC50值，表明它们预期能显示出有效的治疗活性。
IKK1滤器激酶试验
化合物的选择性可通过用滤器激酶试验测定它们对IKK1的抑制来评估。此试验条件同IKK2滤器激酶试验是相同的，除了将IKK1(0.25μg/well)和1-53 GST IκB(9μg/well)的混合物加入到每个孔中开始反应之外。
对PBMC中LPS-诱导的TNFα产生的抑制
通过测定肿瘤坏死因子α(TNFα)的产生抑制来评价测试化合物对核因子κB(NFκB)的激活作用，肿瘤坏死因子α是通过细菌的脂多糖(LPS)刺激外周血单核细胞(PBMCs)所产生。
从健康的志愿者中收集人血(250ml)，用肝素抗凝。在50ml聚丙烯离心管中将等分的血(25ml)放在20ml Lymphoprep(Nycomed)上。将此管在2,500rpm离心(Sorval RT600B)30分钟。将含有PBMCs的浑浊层用好尖端的巴斯德吸管收集，转移到8个干净的聚丙烯离心管(每支管约10ml)中，并用磷酸缓冲盐溶液(PBS)稀释到50ml。将这些管在2,000rpm离心8分钟。向每个细胞团中加入PBS(10ml)，并轻轻地使细胞再次悬浮。将细胞混合于4支离心管中，将PBS加入到每支管中使得体积为50ml，并将离心管在1,400rpm离心8分钟。细胞团又再一次悬浮于10ml的PBS中，将其混合于2支离心管中，用PBS使体积达到50ml，并将管在900rpm离心10分钟。
最终的细胞团轻轻地再悬浮于10ml的组织培养液(RPMI，含有1％热灭活的人血清、L-谷氨酰胺和青霉素和链霉素)中，将其混合装入1支管中并用RPMI培养基使体积达到30ml。细胞计数并将细胞悬液稀释为2.6×106细胞/ml。
将化合物溶于DMSO至10mM，并用RPMI培养基以1∶250(40μM)稀释。然后将此化合物用含0.4％DMSO的RPMI培养基以1∶3进行连续稀释。将测试化合物的稀释液等分(50μl)的转移到96-孔板的孔中。对照孔中含有代替此化合物的0.4％DMSO的RPMI。
将细胞悬液等分(100μl)加入到每个孔中，并将板在37℃培养30分钟。向孔中加入50μl的40μg/ml LPS(Sigma，L-4130)以刺激由细胞产生TNFα，并使板在37℃培养过夜。将RPMI培养基(50μl)加入到阴性对照孔中代替LPS。最终培养体积为200μl。
将板在1,200rpm离心4分钟，并将上层清液移出以测定TNFα的浓度。残余细胞团的生存力可用WST-1试剂(Boehringer Mannheim，1044807)来测定。将含有10μl WST-1试剂的100μl RPMI培养基加入到每个孔中，并将板培养0.5～3小时。用96-孔板分光光度计来测定450nm处的吸光度。
通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)来测定上层清液中的TNFα(新获得的或在-20℃冻存)。此ELISA板按下列方式制备：将96孔板的孔涂上羊抗-人TNFα单克隆抗体(稀释于涂层缓冲液中的100μl的1μg/ml抗体；0.5M的碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液，pH 9.6，含有0.2g/l的叠氮钠)，并在4℃孵育过夜。空白孔不被涂敷。将孔用0.1％BSA的含有0.05％Tween的PBS(PBS/Tween)洗一次，然后在室温下用1％BSA的涂层缓冲液(200μl)孵育1小时。然后将孔用0.1％BSA的PBS/Tween液洗三次。
将来自PBMC培养的上清液的样品，用1％BSA的PBS/Tween液按1∶3稀释。将此稀释液的100μl的等分量加入到ELISA板中。其它孔中含有100μl的TNFα标准样(10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.014和0ng/ml)。将此ELISA板在室温下孵育2小时，之后将板用0.1％BSA的PBS/Tween液洗3次。将兔抗-人TNFα抗体(100μl的2.5μg/ml溶液)加入到每个孔中，并将板在室温下孵育1.5小时。然后将孔用0.1％BSA的PBS/Tween液洗3次。将羊抗-兔IgG-辣根过氧化物酶结合物(ICN，674371；100μl的1∶10,000的稀释物)加入到每个孔中，并将板在室温下孵育1.5小时。将孔用0.1％BSA的PBS/Tween液洗3次。
过氧化物酶底物通过将1mg TMB片剂(Sigma，T-5525)溶于100μl的DMSO(100μl)中制备得到，并将其与36μl的UHPO(BDH，30559；1g片剂溶于25ml的蒸馏水)加入到10ml的0.1M柠檬酸盐/乙酸酯的缓冲液中，pH为6。将100μl的底物加入到每个孔中，并在室温下将板避光孵育约30分钟。此反应通过向每个孔中加入25μl的2M硫酸来中止。用96孔板分光光度计测定450nm处的吸光度。

Claims (19)

1.式(I)的化合物和其可药用盐，
其中：
R1代表NH2或R1代表甲基，任选被一个或多个独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、S(O)vCH3和NR4R5的基团取代；
X代表O或S；
R2代表氢、卤素、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-COOR6、-NR6COR7、-S(O)mR6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、C1-C2烷基、三氟甲基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、三氟甲氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2链烷酰基；
A代表苯环或含有1～3个独立地选自O、N和S杂原子的5～7元芳香杂环；该苯基或芳香杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、-NR8R9、-CONR8R9、-COOR8、-NR8COR9、-S(O)sR8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)tR10、-O(CH2)tR11或-OR12的取代基取代；
n代表1或2的整数；并且当n代表2时，每个R3基团可以被独立地加以选择；
R3代表-W-Y-Z基团，其中：
W代表O、S(O)r，、NR13、CH2、-CH2-O-或化学键；
Y代表化学键或基团-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中p和q独立地代表0、1或2的整数；并且T代表O、-CO-或CR14R15；
R14和R15独立地代表H、CH3和F；
或R14代表H或CH3并且R15代表羟基或OCH3；
或基团CR14R15一起代表C3-C6环烷基；
Z代表：
(a)苯环或含有1～3个独立地选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环；该苯基或芳香杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羟基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；该烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基团取代；或
(b)3～8元饱和或部分不饱和单环或饱和二环体系，其中任选地含有1或2个独立地选自O、N和S杂原子，并任选地含有羰基；该环体系任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16、-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羟基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；该烷基或烷氧基可任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基团取代；条件是如果基团-W-Y-代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)2-4-，当饱和环Z也没有被取代，则该饱和单环Z不通过氮与Y结合；或
(c)若W代表O，那么Z也可代表羟基、OCH3、CF3、CHF2或CH2F，条件是基团-Y-Z不因此代表-O-(CH2)2-4-OCH3；
R10和R11独立地代表NR20R21，其中R20和R21独立地为氢或任选被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；或基团NR20R21代表5或6元饱和氮杂环，任选地还含有O、S或NR22基团；其中R22为氢或C1-C6烷基；或R10和R11独立地代表C1-C6烷氧基；
R4和R5独立地代表H或C1-C4烷基；或基团NR4R5代表5或6元饱和的氮杂环，任选地还含有O、S或NR23基团；其中R23为氢或C1-C4烷基；
R6和R7独立地代表H或C1-C2烷基；
R8、R9和R12独立地代表H或C1-C6烷基；
R13代表H或C1-C4烷基；
R16和R17独立地代表H或任选被OH、C1-C4烷氧基或一或多个氟原子所取代的C1-C6烷基；或基团NR16R17代表5-或6-元饱和的氮杂环，任选地还含有O、S或NR24基团；其中R24为氢或任选被OH、C1-C4烷氧基或一或多个氟原子所取代的C1-C6烷基；
R18和R19独立地代表H或C1-C4烷基；或基团NR18R19代表5或6元饱和的氮杂环，任选地还含有O、S或NR25基团；其中R25为氢或C1-C4烷基；
m、r、s、u和v独立地代表0、1或2的整数；
t代表2、3或4的整数；
条件是下列两个化合物被排除：
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-(噻唑-4-基-甲氧基)苯基)-3-噻吩羧酰胺。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中X代表氧。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1代表NH2。
4.根据权利要求1～3中任一项的式(I)化合物，其中A代表任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
5.根据权利要求1～4中任一项的式(I)化合物，其中R2代表H。
6.根据权利要求1～5中任一项的式(I)化合物，其中W代表O、CH2或化学键。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，选自：
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-联苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氢氮杂环庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(环戊氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(呋喃-2-基甲氧基)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
(R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲磺酰基)-哌啶-4-基氧]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(吡咯烷-1-基)-5-甲基]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(噻吩-2-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(环戊基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-苄氧基)吡啶]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(环丙基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
(S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢吡喃-4-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氢噻喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(苄氧基-2-乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲基哌啶-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-(吗啉-4-基))吡啶]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吗啉基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-（N-哌啶基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吡咯烷基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(-5-[2-{4H-哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-甲基哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{2(S)-氨基羰基吡咯烷-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-乙酰基哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[4，4-二氟哌啶-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(5-N-吗啉代甲基)噻吩基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-苄氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(4-氟代苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-苯基乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氯苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吗啉基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吡咯烷基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-哌啶基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(N-咪唑基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(环丙基甲氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-环丙基甲硫基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-异丙基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺；
3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-{4-吗啉代}甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-4-异丁氧基苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氟代-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氯-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1-{哌啶-1-基}乙基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1R)-1-吗啉-4-基乙基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
5-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1，4-氧氮杂环庚-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
(1S)-2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-{吗啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1-{吗啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((2-乙氧羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-二乙基氨基羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-({(2-羟乙基)哌嗪-1-基}甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[4-吗啉代]甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-哌嗪-1-基苯基)噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(环戊氧基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)-4-吡咯烷-1-基苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-哌啶-1-基-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-吗啉-4-基-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
(3R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氢呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
(3S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氢呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(四氢吡喃-4-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[环丙基甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[环戊氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(吡咯烷-3-基氧)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺；
(2R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6-三甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氯-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氟代-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4，5-二氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氰基-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3，5-二氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氟-2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-(吗啉-4-基甲基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[(1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-环丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-{吗啉-4-基}乙酰基)苯基]3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-{2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基}苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[((氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
顺/反-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基噻吩-3-羧酰胺；
(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-氨基羰基哌啶-1-基甲基)苯基噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(3-羟基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-羟基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(3-{吗啉-4-基}吡咯烷-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
及其可药用盐。
8.一种制备根据权利要求1～7中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)将式(II)化合物：
Figure A028158360013C1
其中A、R2、R3和n如权利要求1中所定义，与异氰酸酯或异硫氰酸酯或酰基衍生物R1-CO-L反应，其中L为离去基；或
(b)将式(III)化合物
Figure A028158360013C2
其中R3、n和A如权利要求(I)中所定义，与式(IV)化合物反应，
Figure A028158360013C3
其中X、R1和R2如权利要求1中所定义并且LG代表离去基；或
(c)将式(V)化合物
Figure A028158360013C4
其中R3、n和A如式1中所定义并且LG代表离去基，与式(VI)化合物反应，
Figure A028158360014C1
其中X、R1和R2如权利要求1中所定义；
并且若必须，将得到的式(I)化合物或其另一种盐转化为其可药用盐；或将得到的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；并且若需要，将得到的式(I)化合物转化为其光学异构体。
9.一种药物组合物，包含如权利要求1～7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
10.一种制备权利要求9的药物组合物的方法，其包括将如权利要求1～7中任一项的式(I)化合物，或其可药用盐，与可药用佐剂、稀释剂或载体相混和。
11.如权利要求1～7中任一项的式(I)化合物，或其可药用盐用于治疗。
12.如权利要求1～7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在用于治疗或预防疾病或病症的药物的制备中的用途，在所述疾病或病症中抑制IKK-2的活性是有益的。
13.如权利要求1～7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在用于治疗或预防炎性疾病的药物的制备中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述的疾病为哮喘。
15.根据权利要求13的用途，其中所述的疾病为类风湿性关节炎。
16.根据权利要求13的用途，其中所述的疾病为多发性硬化症。
17.根据权利要求13的用途，其中所述的疾病为慢性阻塞性肺病。
18.根据权利要求13的用途，其中所述的疾病为癌症。
19.一种用于治疗或减少疾病或病症风险的方法，在此疾病或病症中抑制IKK2的活性是有益的，所述方法包括给患有或处于该疾病或病症风险中的人服用治疗有效量如权利要求1～7中任一项的式(I)化合物或其可药用盐。
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