JP4571800B2 - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP4571800B2
JP4571800B2 JP2003515517A JP2003515517A JP4571800B2 JP 4571800 B2 JP4571800 B2 JP 4571800B2 JP 2003515517 A JP2003515517 A JP 2003515517A JP 2003515517 A JP2003515517 A JP 2003515517A JP 4571800 B2 JP4571800 B2 JP 4571800B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
aminocarbonyl
nmr
dmso
thiophenecarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003515517A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005503372A5 (ja
JP2005503372A (ja
Inventor
アラン・フォール
クレイグ・ジョンストーン
アンドリュー・モーリー
ジェフリー・フィリップ・ポイザー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2005503372A publication Critical patent/JP2005503372A/ja
Publication of JP2005503372A5 publication Critical patent/JP2005503372A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4571800B2 publication Critical patent/JP4571800B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

発明の詳細な説明
本発明の分野
本発明は、チオフェン カルボキサミド 誘導体、その製造方法、およびその製造に用いられる中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
本発明の背景
ＮＦ−κＢ(核内因子 κＢ)ファミリーは、転写因子のＲｅｌファミリーのホモダイマーおよびヘテロダイマーで構成される。これらの転写因子の鍵となる役割は、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、ＭＨＣタンパク質、成長因子、および細胞接着分子を含むプロ−炎症性遺伝子の広範囲の発現を誘発し、調整することである(Verma et. al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist et. al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455, 1994; Bauerle and Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes and Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997 のレビューを参照のこと)。
見出されている最も一般的なＲｅｌファミリー ダイマー複合体は、p50 NFkB と p65 RelA (Baeuerle and Baltimore, Cell 53:211-217, 1988; Baeuerle and Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698, 1989)を含む。休止状態で、ＮＦ−κＢ ダイマーは、細胞質中で、阻害タンパク質のＩκＢ ファミリーの幾つかによって保持されている (Beg et. al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9:427-433, 1993; Haskil et. al., Cell 65:1281-1289, 1991)。しかしながら、サイトカインまたは他の外部刺激による細胞活性化において、ＩκＢ タンパク質は、２つの重要なセリン残基がリン酸化され(Traenckner et. al., EMBO J., 14:2876, 1995)、次にユビキチンかおよびプロテオソーム介在分解を標的とする(Chen, Z.J. et. al., Genes and Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:10599-10603, 1995)。放出されたＮＦ−κＢは、次に、核に移動し、遺伝子の転写を活性化する (Beg et.al., Genes Dev., 6:1899-1913, 1992)。
広い範囲の外部刺激は、ＮＦ−κＢを活性化し得ることが示されている (Baeuerle, P.A., and Baichwal, V.R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997)。大部分のＮＦ−κＢ活性化剤は、ＩκＢのリン酸化を引き起こすが、この鍵となるイベントを引き起こす多数の経路は、明らかである。受容体介在ＮＦ−κＢ活性化は、受容体と、アダプター／シグナル伝達物質分子(例えば TRADD、RIP、TRAF、MyD88)、および関連のキナーゼ(IRAK、NIK)の間の特定の相互作用に依存する(Song et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:9792-9796, 1997; Natoli et. al., JBC 272:26079-26082, 1997)。環境のストレス、例えばＵＶ光およびγ放射線は、別のほとんど明らかとなっていないメカニズムを介して、ＮＦ−κＢを刺激する。
近年の公表では、ＮＦ−κＢ 活性化を一部解明している。この作用は、特定のＩκＢ/ＮＦ−κＢ相互作用を制御する、鍵となる３つの酵素：ＮＦ−κＢ誘発キナーゼ(ＮＩＫ) (Boldin et. al., Cell 85:803-815, 1996)、ＩκＢキナーゼ−１(ＩＫＫ−１) (Didonato et. al., Nature 388:548, 1997; Regnier at. al., Cell 90:373 1997)、およびＩκＢキナーゼ−２(ＩＫＫ−２) (Woronicz et. al., Science 278:866, 1997; Zandi et. al., Cell 91:243, 1997) が同定されている。
ＮＩＫは、腫瘍壊死因子およびインターロイキン−１によって引き起こされる、ＮＦ−κＢシグナル伝達カスケードの一般的なメディエーターを表し、ＩκＢリン酸化の強力な誘発剤である。しかし、ＮＩＫは、ＩκＢを直接リン酸化することはできない。
ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、ＮＩＫのすぐ下流にあると考えられており、３つのＩκＢサブタイプを全て直接リン酸化し得る。ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、アミノ酸レベルで５２％同一であり、同様の基質選択性を有するが、酵素活性が異なる。ＩＫＫ−２は、ＩＫＫ−１より数倍強力である。突然変異誘発試験と組み合わせた発現データは、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２が、Ｃ−末端ジッパーモチーフを介して、ホモダイマーおよびヘテロダイマーを形成し得、ヘテロダイマーの形態が望ましいことを示唆している(Mercurio et. al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999; Zandi et. al., Science; 281:1360, 1998; Lee et. al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319, 1998)。
ＮＩＫ、ＩＫＫ−１、およびＩＫＫ−２は、全てセリン／スレオニンキナーゼである。近年のデータは、チロシンキナーゼはまた、ＮＦ−κＢの活性化を制御するのに役割を果たすことを示している。幾つかのグループは、ＴＮＦ−α誘発ＮＦ−κＢ活性化が、タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)によって制御され得ることが示されている(Amer et. al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et. al., JBC 273:33561-33565, 1998; Kaekawa et. al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et. al., JBC 271 31049-31054, 1996)。これらの酵素の作用メカニズムは、ＩκＢのリン酸化状態を制御する際に見られる。例えば,ＰＴＰ１Ｂおよび同定されていないチロシンキナーゼは、ＩκＢ−α上のリジン残基(Ｋ４２) [これは、次のＩＫＫによるリン酸化における標的としての、隣接のセリン残基の近づきやすさに重大な影響を有する]のリン酸化を直接制御することが分かっている。
幾つかのグループは、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、ＩＫＡＰ(Cohen et. al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et. al., Nature 395:297-300, 1998)、ＭＥＫＫ−１、推定ＭＡＰキナーゼホスファターゼ(Lee et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998)、およびＮＩＫ、およびＩκＢを含む さらなるタンパク質と組み合わせた、‘シグナロソーム’構造の一部を形成することが示されている。データは、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２が、共にＮＩＫに関連するが、それらは別に活性化され、従って、ＮＦ−κＢを活性化するシグナルのスペクトルにおける重要な調整点となることを示唆している。重大なことに、ＭＥＫＫ−１(推定シグナロソームの構成要素の１つであり、ＵＶ光、ＬＰＳ誘発性シグナル伝達分子および小ＧＴＰアーゼのターゲット)は、ＩＫＫ−２を活性化するがＩＫＫ−１を活性化しないことが見出されている。同様に、ＩＫＫ−１のＮＩＫリン酸化は、ＩＫＫ−１活性の劇的な増大を起こすが、ＩＫＫ−２に対しては小さな影響しか与えない (Mercurio, F., and Manning, A.M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999 のレビューを参照のこと)。
ＮＦ−κＢ活性化の阻害は、炎症性疾患の処置において、広い有用性があるであろう。 ＮＦ−κＢシグナル伝達物質が癌および転移の進行に重要な役割を果たすという累積した証拠がある。ｃ−ＲＥｌ、ＮＦ−κＢ２、またはＩκＢαの異常発現は、幾つかの腫瘍のタイプおよび腫瘍細胞株で記載されており、ＩＫＫ−２を介した構成型ＮＦ−κＢシグナル伝達が、広範囲の腫瘍細胞株において起こるというデータがある。この活性は、成長因子シグナル伝達物質の様々な上流の欠損、例えば自己分泌ループの成立、または発癌遺伝子生成物、例えば Ras、AKT、Her2 (ＩＫＫ複合体の活性化に関連している)の存在と関連している。構成型ＮＦ−κＢ活性は、細胞死の経路と、細胞の成長を促進するサイクリン Ｄ１の転写上方制御の抑制を引き起こす、抗−アポトーシス遺伝子(例えば A1/Bfi-1、IEX-1、XIAP)の活性化によって、発癌に寄与すると考えられている。別のデータは、この経路はまた、細胞接着および細胞表面のプロテアーゼの制御に関連している可能性を示している。これは、転移が起こる際に、ＮＦ−κＢ活性の可能性あるさらなる役割を示唆している。発癌におけるＮＦ−κＢ活性の関与を確かめる証拠は、ＩκＢα(スーパー−リプレッサー ＩκＢα)の修飾された形態の発現において、in vitro および in vivo 腫瘍細胞成長の阻害を含む。
構成型ＮＦ−κＢシグナル伝達物質が、多くの腫瘍タイプにおいて観測されるのに加えて、ＮＦ−κＢはまた、化学療法の特定のタイプへの応答で活性化される。化学療法処置と平行した ＩκＢαのスーパー−リプレッサーの形態の抑制によるＮＦ−κＢ活性の阻害は、異種移植片モデルにおける化学療法の抗腫瘍効果を強めることが示されている。ＮＦ−κＢ活性は、従って、誘導性化学療法抵抗性にも関係している。
本発明の開示
本発明によって、式(Ｉ)：
Figure 0004571800
 [式中、
Ｒ１は、ＮＨ２を表すか、またはＲ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｖＣＨ３、およびＮＲ４Ｒ５から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、所望により置換されているメチルを表し；
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、またはＣ１−Ｃ２アルカノイルを表し；
Ａは、フェニル環、または Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される １から３個のヘテロ原子を含む５員環から７員環の複素芳香環を表し；
該フェニルもしくは複素芳香環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−Ｓ(Ｏ)ｓＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、−(ＣＨ２)ｔＲ１０、−Ｏ(ＣＨ２)ｔＲ１１、または−ＯＲ１２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており；
ｎは、１、または２の整数を表し；そして
ｎが２を表す場合、Ｒ３は、それぞれ独立に選択され；
Ｒ３は、−Ｗ−Ｙ−Ｚ
{式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｒ、ＮＲ１３、ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−、または結合を表し；
Ｙは、結合、または−(ＣＨ２)ｐ−Ｔ−(ＣＨ２)ｑ−
(ここで、ｐおよびｑは、独立に、０、１、または２の整数を表し；そして
Ｔは、Ｏ、−ＣＯ−、またはＣＲ１４Ｒ１５
(ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、またはＦを表すか、または
Ｒ１４は、ＨもしくはＣＨ３を表し、そしてＲ１５は、ヒドロキシルもしくはＯＣＨ３を表すか、または
ＣＲ１４Ｒ１５が、一緒にＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を表す)を表し；
Ｚは、
(ａ)フェニル環、または Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される １から３個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の複素芳香環を表し、
該フェニルもしくは複素芳香環は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており、
該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される１個もしくはそれ以上の基によって、さらに置換されているか、または
(ｂ)所望により Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される、１もしくは２個のヘテロ原子が組み込まれており、かつ所望によりカルボニルが組み込まれている ３員環から８員環の飽和もしくは部分的に不飽和の、単環式もしくは飽和の二環式環系を表し、
該環系は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており、
該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、さらに置換されており、
ただし、−Ｗ−Ｙ−が−(ＣＨ２)２−４−、または−Ｏ−(ＣＨ２)２−４−を表し、飽和環Ｚも置換されていないならば、該飽和単環式環Ｚは窒素を介してＹと結合していないか、または
(ｃ)ＷがＯを表すならば、Ｚはまた、ヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆを表し得、
ただし、−Ｙ−Ｚは、それによって−Ｏ−(ＣＨ２)２−４−ＯＣＨ３を表さない}を表し；
Ｒ１０とＲ１１は、独立に、ＮＲ２０Ｒ２１
{式中、Ｒ２０とＲ２１は、独立に、水素、または 所望によりＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである}を表すか、または
ＮＲ２０Ｒ２１は、所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲ２２(ここで、Ｒ２２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである)をさらに含む ５員環もしくは６員環の飽和アザ環を表す}を表すか、または Ｒ１０とＲ１１は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシを表し；
Ｒ４とＲ５は、独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルを表すか、または
ＮＲ４Ｒ５は、所望により、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２３(ここで、Ｒ２３は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである)をさらに含む、５員環もしくは６員環の飽和アザ環を表し；
Ｒ６とＲ７は、独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ２アルキルを表し；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ１６とＲ１７は、独立に、Ｈ、または 所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または
ＮＲ１６Ｒ１７は、所望により、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２４(ここで、Ｒ２４は、水素、またはＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子によって 所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである)をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和アザ環を表し；
Ｒ１８とＲ１９は、独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルを表すか、または
ＮＲ１８Ｒ１９は、所望により、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２５(ここで、Ｒ２５は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである)をさらに含む、５員環もしくは６員環の飽和アザ環を表し；
ｍ、ｒ、ｓ、ｕ、およびｖは、独立に、０、１、または２の整数を表し；
ｔは、２、３、または４の整数を表す]の化合物{ただし、２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(４−[２−(１−(２,２,６,６−テトラメチル)ピペリジニル)エトキシ]フェニル)−３−チオフェンカルボキサミドおよび２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(４−(チアゾール−４−イル−メトキシ)フェニル)−３−チオフェンカルボキサミドの２つの化合物を除く。}およびその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の全ての幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含む。互変異体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
１つの具体的態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、Ｚは、
(ａ)フェニル環、または Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の複素芳香環を表し、
該フェニルもしくは複素芳香環が、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており、
該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、さらに置換されているか、または
(ｂ)所望によりＯ、Ｎ、およびＳから独立に選択される、１もしくは２個のヘテロ原子が組み込まれている、飽和の３員環から７員環を表し、
該飽和環は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており、
該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、さらに置換されており、
ただし、−Ｗ−Ｙ−が−(ＣＨ２)２−４−または−Ｏ−(ＣＨ２)２−４−を表し、飽和環 Ｚも置換されていないならば、該飽和環 Ｚは、ＹとＮを介して結合していないか、または
(ｃ)ＷがＯを表すならば、Ｚはまた、ヒドロキシル、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆを表し、
ただし、−Ｙ−Ｚは、−Ｏ−(ＣＨ２)２−４−ＯＣＨ３を表さず；そして
全ての他の置換基が、上記で定義した通りである]の化合物を提供する。
１つの具体的態様において、式(Ｉ)中のＸは、酸素を表す。
別の具体的態様において、式(Ｉ)中のＲ１は、ＮＨ２を表す。
適切には、式(Ｉ)中のＡは、フェニル、または Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環から７員環の複素芳香環であり、該フェニルもしくは複素芳香環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−Ｓ(Ｏ)ｓＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、−(ＣＨ２)ｔＲ１０、−Ｏ(ＣＨ２)ｔＲ１１、または−ＯＲ１２から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されている。１つの具体的態様において、Ａは、所望により置換されているフェニルを表す。別の具体的態様において、Ａは、所望により置換されているピリジルを表す。
１つの具体的態様において、式(Ｉ)中のＲ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ２アルキルを表す。別の具体的態様において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルを表す。別の具体的態様において、式(Ｉ)中のＲ２は、Ｈを表す。
別の具体的態様において、式(Ｉ)中のＷは、Ｏ、ＣＨ２、または結合を表す。
別の具体的態様において、式(Ｉ)中のＹは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または結合を表す。
別の具体的態様において、式(Ｉ)中のＺは、所望により、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される、１もしくは２個のヘテロ原子が組み込まれており、かつ所望によりカルボニルが組み込まれている、３員環から８員環の、飽和もしくは部分的に不飽和の、単環式もしくは飽和二環式環系を表し、
該環系は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており、該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、さらに置換されており、
ただし、−Ｗ−Ｙ−が−(ＣＨ２)２−４−もしくは−Ｏ−(ＣＨ２)２−４−を表し、飽和環 Ｚも置換されていないならば、該飽和単環式環 Ｚは、窒素を介してＹに結合していない。
別の具体的態様において、式(Ｉ)中のＺは、フェニル環、またはＯ、Ｎ、およびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環の複素芳香環を表し、
該フェニルもしくは複素芳香環は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており、
該アルキルまたはアルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、さらに置換されている。
１つの具体的態様において、ｎは、１を有する。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、酵素ＩＫＫ−２の阻害剤であるという利点を有する。
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体の製造方法を提供する。
本発明によって、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた提供する。
本発明の別の態様は、ＩＫＫ−２活性の阻害が有益な疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
より特定的な本発明の態様は、炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明によって、ＩＫＫ−２活性の阻害が有益な疾患もしくは状態を処置するもしくはその危険を減少させる方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくはその危険があるヒトに、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法もまた提供する。
より特定的には、炎症性疾患を処置するもしくはその危険を減少させる方法であって、該疾患に罹患している もしくはその危険があるヒトに、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法もまた提供する。
本発明の特定の化合物は、本明細書中で例示されるもの：
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(４−ビフェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(４−[(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メトキシ]フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(４−[(４−クロロフェニル)メトキシ]フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(４−[(５−クロロチエン−２−イル)メトキシ]フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−{４−[２−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(４−[(チアゾール−４−イル)メトキシ]フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(４−[(１,２,５−チアジアゾール−３−イル)メトキシ]フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−(４−[(１−メチルペルヒドロアゼピン−３−イル)オキシ]フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[６−(２,２−ジフルオロエトキシ)ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[６−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[６−(４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[６−[(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(フラン−２−イルメトキシ)]−ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(４−アセチル)ピペラジン−１−イル]−ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
(Ｒ)−２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)]−ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ)]−ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ)]−ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(ピペリジン−４−イルオキシ)]−ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(１−(２−メトキシエチル)−ピペリジン−４−イルオキシ)]−ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(Ｎ−メタンスルホニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(ピロリジン−１−イル)−５−メチル]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(チエン−２−イルメトキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(シクロペンチルメトキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[３−(６−ベンジルオキシ)ピリジン]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(シクロプロピルメトキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
(Ｓ)−２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(テトラヒドロチオピラン−３−イルオキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(ベンジルオキシ−２−エトキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(２−(１−ピロリジン−２−オン)エトキシ)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[３−(６−(モルホリン−４−イル))ピリジン]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)]ピリジン}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(４−[１,３,４−オキサジアゾール−２−イル]−２−フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(４−シクロプロピルメトキシフェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[３−(１,３−チアゾール−４−イルメトキシ)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−[２−(Ｎ−モルホリニル)]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−[２−(Ｎ−ピペリジニル)]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−[２−(Ｎ−ピロリジニル)]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−[２−{４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−１−イル}]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(−５−[２−{４Ｈ−ピペラジン−１−イル}]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−[２−{４−メチルピペラジン−１−イル}]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−[２−(３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル)]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−[２−{２(Ｓ)−アミノカルボニルピロリジン−１−イル}]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−[２−{４−アセチルピペラジン−１−イル}]ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−{２−[４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル]}ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(５−{２−[３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル]}ピリミジニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−(５−Ｎ−モルホリノメチル)チエニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−ベンジルオキシフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−(４−フルオロフェニルメトキシ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−(２−[４−フルオロフェニル]エトキシ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−(２−[４−クロロフェニル]エトキシ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−(２−フェニルエトキシ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−クロロフェニルメトキシ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[２−(Ｎ−モルホリニル)]エチルチオ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[２−(Ｎ−ピロリジニル)]エチルチオ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[２−(Ｎ−ピペリジニル)]エチルチオ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(ピロリジニル)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(ピペリジニル)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(Ｎ−イミダゾリル)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[６−{(１−メチルピロリジン−２−オン−４−イル)メトキシ}ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]−フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−[２−(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[６−(２,２−ジメチル−３−ピロリジニルプロポキシ)ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−クロロ−４−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[(６−シクロプロピルメチルチオ)ピリジン−３−イル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]−３−メチルフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３−クロロ−４−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(４−メチルピペラジニルメチル)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(４−イソプロピルピペラジニルメチル)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジニルメチル)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(ピロリジニルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(２−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
３−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チオフェン−２−カルボキサミド；
３−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(ｃｉｓ−２,６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル)フェニル]チオフェン−２−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(ｃｉｓ−２,６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[(６−{４−モルホリノ}メチル)ピリジン−３−イル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[３−(モルホリン−４−イルメチル)−４−イソブトキシフェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(４−{[２−(メトキシメチル)モルホリン−４−イル]メチル}フェニル)チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[３−フルオロ−４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[３−クロロ−４−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−[(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)メチル]フェニル}チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(１−{ピペリジン−１−イル}エチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−[(１Ｒ)−１−モルホリン−４−イルエチル]フェニル}チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(４−{[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メチル}フェニル)チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−[(１Ｓ,４Ｓ)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イルメチル]フェニル}チオフェン−３−カルボキサミド；
５−{４−[(４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル]フェニル}−２−[(アミノカルボニル)アミノ]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(１,４−オキサゼパン−４−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
(１Ｓ)−２−((アミノカルボニル)アミノ)−５−(４−(１−{モルホリン−４−イル}エチル)フェニル)チオフェン−３−カルボキサミド；
２−((アミノカルボニル)アミノ)−５−(４−(１−メチル−１−{モルホリン−４−イル}エチル)フェニル)チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−((２−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−((３−ジエチルアミノカルボニルピペリジン−１−イル)メチル)フェニル]−チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−((３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−({(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル}メチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−メチル−５−{４−[４−モルホリノ]メチルフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−((４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)メチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(２−ピペラジン−１−イルフェニル)チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[３−メチルアミノ)ピロリジン−１−イル]フェニル}チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(シクロペンチルオキシ)−２−(２−{ピペリジン−１−イル}エトキシ)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(２−{ピペリジン−１−イル}エトキシ)−４−ピロリジン−１−イルフェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−ピペリジン−１−イル−２−(２−{ピペリジン−１−イル}エトキシ)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(モルホリン−４−イルメチル)−２−(２−{ピペリジン−１−イル}エトキシ)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(２−メトキシエトキシ)−２−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−モルホリン−４−イル−２−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ)−２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
(３Ｓ)−２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[テトラヒドロフラン−３−イルオキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[シクロプロピルメトキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[シクロペンチルオキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−エチルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピロリジニル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
(２Ｓ)−２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(２−{[１−メチルピロリジン−２−イル]メトキシ}フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(２−{[１−(２−メトキシエチル)ピロリジン−３−イル]オキシ}フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
(２Ｒ)−２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(２−{[１−メチルピロリジン−２−イル]メトキシ}フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(２−(２,２,６−トリメチルピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{５−クロロ−２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４−フルオロ−２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{４,５−ジフルオロ−２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−５−メチルフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{５−シアノ−２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−５−メトキシフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{３,５−ジフルオロ−２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−３−メトキシフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−５−トリフルオロメチルフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−トリフルオロメチルフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−４−メトキシフェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{５−フルオロ−２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−イソプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]−３−(モルホリン−４−イルメチル)フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−(２−{[(１−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−３−イル]オキシ}フェニル)−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−シクロプロピルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(２−(４−フルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル}−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(２−{モルホリン−４−イル}アセチル)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−{２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)エトキシ}フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(２−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[２−(３−ピロリン−１−イル)エトキシ]フェニル}チオフェン−３−カルボキサミド；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[２−(２,５−ジメチル−３−ピロリン−１−イル)エトキシ]フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
(２Ｓ)−２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(２−メトキシメチルピロリジン−１−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(４−アミノカルボニルピペリジン−１−イルメチル)フェニルチオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[４−(４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(３−{モルホリン−４−イル}ピロリジン−１−イル)フェニル]チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]フェニル}チオフェン−３−カルボキサミド；
２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−{２−[(１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]フェニル}チオフェン−３−カルボキサミド；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
別記しない限り、本明細書中で記載される“Ｃ１−Ｃ６アルキル”という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む。“Ｃ１−Ｃ２アルキル”および“Ｃ１−Ｃ４アルキル”も同様に解釈される。
別記しない限り、本明細書中で記載される“Ｃ２−Ｃ３アルケニル”という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、２または３個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。このような基の例は、エテニルおよびプロペニルを含む。“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”という用語も同様に解釈される。
別記しない限り、本明細書中で記載される“Ｃ２−Ｃ３アルキニル”という用語は、１個の炭素−炭素三重結合を含む、２または３個の炭素原子を有する直鎖アルキルを表す。このような基の例は、エチニルおよびプロピニルを含む。“Ｃ２−Ｃ６アルキニル”という用語も同様に解釈される。
別記しない限り、本明細書中で記載される“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”という用語は、３から６個の炭素原子を有する飽和炭素環を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
別記しない限り、本明細書中で記載される“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシを表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシを含む。“Ｃ１−Ｃ２アルコキシ”および“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”という用語も同様に解釈される。
別記しない限り、本明細書中で記載される“Ｃ１−Ｃ２アルカノイル”という用語は、ホルミル、またはアセチルを表す。
別記しない限り、本明細書中で記載される “ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表す。
Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環から７員環の複素芳香環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンを含む。
所望によりＯ、Ｎ、およびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりカルボニルを含む、３員環から８員環の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは飽和二環式環系の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、３−ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、ピロリドン、２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、１,４−オキサゼパン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピペリドン、およびモルホリンを含む。
所望によりＯ、Ｓ、またはＮＲをさらに含む、５員環もしくは６員環の飽和アザ環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンを含む。
本発明によって、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
Figure 0004571800
 [式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、式(Ｉ)に定義した通りである]の化合物と、イソシアネート、またはイソチオシアネート、またはアシル誘導体：Ｒ１−ＣＯ−Ｌ[式中、Ｌは脱離基である]との反応；または
(ｂ) 式(III)：
Figure 0004571800
 [式中、Ｒ３、ｎ、およびＡは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、式(IV)：
Figure 0004571800
 [式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬＧは、脱離基を表す]の化合物との反応；または
(ｃ) 式(Ｖ)：
Figure 0004571800
 [式中、Ｒ３、ｎ、およびＡは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基を表す]の化合物と、式(VI)：
Figure 0004571800
 [式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物との反応；
および、必要であれば、得られた式(Ｉ)の化合物、またはその別の塩を、薬学的に許容される塩に変換すること；または
得られた式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；または
望ましいならば、得られた式(Ｉ)の化合物を、その光学異性体に変換すること；
を含む製造方法もまた提供される。
方法(ａ)において、適切なイソシアネート試薬は、トリメチルシリルイソシアネート、トリメチルシリルイソチオシアネート、クロロスルホニルイソシアネート、トリクロロアセチルイソシアネート、およびナトリウム イソシアネートを含む。トリメチルシリルイソシアネート もしくは トリメチルシリルイソチオシアネートとの反応は、溶媒中、例えばジクロロメタン／ジメチルホルムアミド中で、適切な昇温下で、例えば反応混合物の還流温度で実施され得る。クロロスルホニルイソシアネートとの反応は、溶媒中、例えばトルエン中で、環境温度で実施され得る。ナトリウム イソシアネートとの反応は、適切な溶媒系で、例えば水性の酢酸中で、環境温度で実施され得る。トリクロロアセチルイソシアネートの反応は、適切な溶媒系で、例えばアセトニトリル中で、環境温度で実施され、次にアンモニアで混合物を処理し、一般式(Ｉ)の化合物を得る。
式：Ｒ１−ＣＯ−Ｌの適切なアシル誘導体は、ハロゲン化アシル、特に塩化アシル、および酸無水物を含む。該アシル誘導体との反応は、一般的に、環境温度で、適切な溶媒中、例えばピリジン中、または 例えばジクロロメタン中、適切な塩基(例えばトリエチルアミン もしくは ピリジン)の存在下で実施される。
ＸがＯを表す 式(Ｉ)の化合物は、次に、例えば Lawesson's 試薬との反応によって、ＸがＳを表す対応する式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
方法(ｂ)および(ｃ)において、式(III)および式(IV)の化合物、または式(Ｖ)および式(VI)の化合物を、遷移金属(例えばパラジウムもしくはニッケル)の錯体によって提供される触媒と共に反応させる。式(III)および式(VI)の化合物において、適切な条件下で、“金属”は、金属もしくは半金属、例えばマグネシウム、亜鉛、銅、スズ、シリコン、ジルコニウム、アルミニウム、またはホウ素であり得る。適切な脱離基は、ヨード、ブロモ、クロロ、トリフレート、またはホスホネートを含む。
本発明の方法において、特定の官能基、例えば出発試薬もしくは中間体化合物のヒドロキシル基もしくはアミノ基は、保護基によって保護される必要があり得ることは当業者には分かる。従って、式(I)の化合物の製造は、適切な段階で、１個もしくはそれ以上の保護基の付加および除去を含み得る。
官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) において、詳細に記載されている。
本発明は、塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(Ｉ)の化合物を含む。適切な塩は、有機酸および無機酸と形成される塩を含む。薬学的に許容されない酸の塩は、問題の化合物の製造および精製において有用であり得るが、該酸付加塩は、通常薬学的に許容され得る。従って、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から形成される塩を含む。
式(Ｉ)の塩は、遊離塩基またはその塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体を、１当量もしくはそれ以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。該反応は、真空下で もしくは凍結乾燥によって除去され得る、塩が不溶な溶媒もしくは媒体 または塩が可溶な溶媒中で、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中で、または溶媒の混合物中で実施され得る。該反応はまた、複分解過程であってもよく、またイオン交換樹脂で実施されてもよい。
式 (II) の化合物は、文献[例えば J. Het. Chem. 36, 333 (1999)]中に記載される標準的な化学によって、または式 (VII)：
Figure 0004571800
 [式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬは、脱離基を表す]の化合物を、アンモニアと反応させることによって製造され得る。適切なＬは、ハロゲンを含み、特にクロロである。
Ｌがハロである式(VII)の化合物は、対応する式(VIII)：
Figure 0004571800
 [式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、ハロゲン化試薬、例えば塩化チオニルで処理することによって製造され得る。
式(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、および(VIII)の化合物は、市販されているか、本明細書中で例示されたような標準的な化学を用いて製造され得る。
特定の新規中間体化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にＩＫＫ−２酵素阻害剤として活性を有し、そしてヒトおよびヒト以外の動物において、ＩＫＫ−２の阻害が有益な疾患／状態の処置(治療または予防)に使用され得る。該状態／疾患の例は、炎症性疾患および炎症要素を伴う疾患を含む。特定の疾患は、リウマチ性関節炎を含む炎症性関節炎、骨関節炎、脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、狼瘡、および骨再吸収疾患；多発性硬化症、クローン病を含む炎症性腸疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、鼻炎、重症筋無力症、グレーブス病、同種移植拒絶反応、乾癬、皮膚炎、アレルギー性疾患、免疫複合体疾患、悪液質、ＡＲＤＳ、毒素ショック、心不全、心筋梗塞、アテローム性硬化症、再灌流障害、ＡＩＤＳ、癌、およびインシュリン抵抗性を特徴とする疾患、例えば糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、異脂肪血症、肥満、多嚢胞性卵巣疾患、高血圧、心血管疾患、および症候群Ｘを含む。
発癌および化学抵抗性におけるＮＦ−κＢの報告された役割は、ＩＫＫ２阻害剤、例えば小分子ＩＫＫ２阻害剤の使用によるこの過程の阻害が、癌の新規単剤治療 および／または化学療法抵抗性腫瘍の処置において重要なアジュバント治療を提供し得ることを示唆している。
我々は、特に、喘息、リウマチ性関節炎、乾癬、クローン病を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、骨再吸収疾患、骨関節炎、糖尿病／高血糖制御、および癌から選択される疾患に関心がある。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＩＫＫ−２酵素活性の調整が有益である疾患もしくは状態を処置する医薬の製造において、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書中の記述において、"治療"という用語はまた、特に否定されていない限り、"予防"を含む。"治療の"および"治療上"という用語も、それに従って解釈されるべきである。
予防は、特に問題の疾患もしくは状態の病歴があるか、または罹患する危険が増大していると考えられるヒトの処置を意図している。特定の疾患もしくは状態に罹患する危険のあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族の病歴があるヒト、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって、該疾患もしくは状態に特にかかりやすいことが確認されているヒトを含む。
本発明は、さらに、ＩＫＫ−２介在疾患を処置する方法であって、治療上効果的な量の、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患、特に喘息、リウマチ性関節炎、または多発性硬化症に罹患している もしくはその危険がある患者において、炎症性疾患、特に喘息、リウマチ性関節炎、または多発性硬化症を処置する方法であって、治療上効果的な量の、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療方法において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。
式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、それ自身でも用いられ得るが、一般的には、式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９重量％(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０重量％、さらにより好ましくは０.１０から７０重量％、さらにより好ましくは、０.１０から５０重量％の、活性成分を含む(全ての重量％は、全組成物に基づく)。
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む方法を提供する。
本医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)；または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または、溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。適切な医薬製剤の選択および製造における慣用の手順は、例えば "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、これらは全く制限的なものではない。
実施例１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-(4-ビフェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)2-アミノ-4-メチル-5-(4-ビフェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
エタノール(5ml)中、4-ビフェニルアセトン(2.0g)、シアノアセトアミド(0.88g)、硫黄(0.37g)およびモルホリン(1ml)を攪拌し、55℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した後、水(150ml)を加えた。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させた。生成物をエーテルでトリチュレートし、回収した。
MS (ES) 309 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.3 (s, 3H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.6 (m, 4H).
b)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-(4-ビフェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
2-アミノ-4-メチル-5-(4-ビフェニル)-3-チオフェンカルボキサミド(0.44g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、0℃まで冷却し、攪拌しながらトリクロロアセチルイソシアネート(0.11ml)を滴下した。室温でさらに30分間攪拌を続けた後、メタノール中のアンモニア溶液(10%溶液8ml)を加え、攪拌をさらに30分間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで処理し、生成物を濾別した。
MS (ES) 350 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 6.7 (s, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.7 (m, 5H), 7.8 (m, 1H).
実施例２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-(4-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１の方法を用いて4-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 399 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 6H), 2.4 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 10.04 (brs, 1H).
b)4-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニルアセトン
ジメチルホルムアミド(10ml)中、4-ヒドロキシフェニルアセトン(1.5g)、4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソキサゾール(1.6g)の混合物を加熱し、60℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合した溶媒相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)た後、蒸発させた。得られたオイルを、イソヘキサン〜イソヘキサン中20%酢酸エチルを用いてシリカクロマトグラフィーに付し、標題化合物(2.5g)を得た。
MS (ES) 259 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.05 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1 (d, 2H).
実施例３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-(4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１の方法により4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 414 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (br, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (m, 5H), 10.04 (m, 1H).
b)4-[(4-クロロフェニル)メトキシ]フェニルアセトン
実施例２(b)の方法により塩化4-クロロベンジルおよび4-ヒドロキシフェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 275 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.05 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.4 (m, 4H).
実施例４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-(4-[(5-クロロチエン-2-イル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１の方法により4-[(5-クロロチエン-2-イル)メトキシ]フェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 420 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 6.7 (br, 2H), 7.1 (m, 4H), 7.3 (m, 4H), 10.04 (m, 1H).
b)4-[(5-クロロチエン-2-イル)メトキシ]フェニルアセトン
実施例２の方法により2-クロロメチル-5-クロロチオフェンおよび4-ヒドロキシフェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 281 (M+H)+.
実施例５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-{4-[2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１(b)の方法により2-アミノ-4-メチル-5-{4-[2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 459 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.02 (s, 12H), 1.58 - 1.30 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 6.71 (bs, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.26 (bs, 2H), 10.04 (s, 1H).
b)2-アミノ-4-メチル-5-{4-[2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
実施例１(a)の方法により4-[2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 416 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.02 (s, 12H), 1.30 - 1.41 (m, 4H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 6.75 (bs, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.18 (d, 2H).
c)4-[2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニルアセトン
実施例２(b)と同様にして塩化2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)エチルおよび4-ヒドロキシフェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 318 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.05 (s, 12H), 1.35-1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.61 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.09 (d, 2H).
実施例６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-(4-[(チアゾール-4-イル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１の方法により2-アミノ-4-メチル-5-(4-[(チアゾール-4-イル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 389 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.23 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.0-7.5 (bs, 3H), 7.79 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).
b)2-アミノ-4-メチル-5-(4-[(チアゾール-4-イル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法により4-[(チアゾール-4-イル)メトキシ]フェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 329 (M-NH3)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.20 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).
c)4-[(チアゾール-4-イル)メトキシ]フェニルアセトン
実施例１の方法により4-クロロメチルチアゾールおよび4-ヒドロキシフェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 248 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.13 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
実施例７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-(4-[(1,2,5-チアジアゾール-3-イル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１の方法により2-アミノ-4-メチル-5-(4-[(1,2,5-チアジアゾール-3-イル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 388 M-.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.22 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.12 (bs, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.97 (s, 1H).
b)2-アミノ-4-メチル-5-(4-[(1,2,5-チアジアゾール-3-イル)メトキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法により4-[(1,2,5-チアジアゾール-3-イル)メトキシ]フェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 347 M+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.20 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 8.95 (s, 1H).
c)4-[(1,2,5-チアジアゾール-3-イル)メトキシ]フェニルアセトン
実施例１の方法により3-ブロモメチル-1,2,5-チアジアゾールおよび4-ヒドロキシフェニルアセトンから製造した。
MS (ES)249 (MH)+.
1H NMR CDCl3 300MHz δ2.15 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 8.68 (s, 1H).
実施例８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-(4-[(1-メチルペルヒドロアゼピン-3-イル)オキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１の方法により2-アミノ-4-メチル-5-(4-[(1-メチルペルヒドロアゼピン-3-イル)オキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 403 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ1.62 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.35-2.60 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.24 (bs, 2H; d, 2H), 10.04 (s, 1H).
b)2-アミノ-4-メチル-5-(4-[(1-メチルペルヒドロアゼピン-3-イル)オキシ]フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法により4-[(1-メチルペルヒドロアゼピン-3-イル)オキシ]フェニルアセトンから製造した。
MS (ES) 360 (MH)+.
1H NMR CDCl3 300MHz δ2.03 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.22 (d, 2H).
c)4-[(1-メチルペルヒドロアゼピン-3-イル)オキシ]フェニルアセトン
実施例１の方法により1-メチル-2-クロロメチルピペリジンおよび4-ヒドロキシフェニルアセトンから製造したところ、上記生成物と4-([1-メチル-ピペリジン-2-イル]メトキシ)フェニルアセトンの混合物(50:50)が得られた。
MS (ES) 262 (MH)+.
実施例９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)2-アミノ-3-チオフェンカルボキサミド
エタノール(120ml)中、2,5-ジヒドロキシ-1,4-ジチアン(25g)およびシアノアセトアミド(19.3g)の懸濁液を攪拌し、50℃まで加熱した。トリエチルアミン(9.2ml)を15分かけて加え、混合物を50℃でさらに2時間攪拌した。氷冷した後、固体を濾別し、乾燥させた(21.4g)。
MS (ES) 143 (M+H)+.
b)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-3-チオフェンカルボキサミド
2-アミノ-3-チオフェンカルボキサミド(0.44g)をアセトニトリル(25ml)に懸濁させ、攪拌しながら10分かけてトリクロロアセチルイソシアネート(0.2ml)を滴下した。室温でさらに3時間攪拌を続けた後、メタノール中のアンモニア溶液(2M溶液10ml)を加え、さらに2時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理した。得られた固体を濾別し、さらに水で洗浄した。エーテルでトリチュレートして 標題尿素(0.2g)を得た。
MS (ES) 186 (M+H)+.
c)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-3-チオフェンカルボキサミド(1.0g)を酢酸(20ml)に溶解し、酢酸(5ml)中、臭素の溶液(0.35ml)を、急速攪拌しながら5分かけて加えた。混合物を90分間攪拌した後、水(50ml)に加えた。生成物を濾別氏、水で洗浄し、真空乾燥させた(0.55g)。
MS (ES) 262/264 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 10.63 (brs, 1H).
d)5-ヨード-2-ピロリジン-1-イルピリジン
ジメチルアセトアミド(5ml)中の2-クロロ-5-ヨードピリジン(1g)にピロリジン(1.74ml)を加え、この溶液を120℃で4時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水(60ml)に注ぎ、固体沈殿を濾取した。酢酸エチルから再結晶化させて生成物を灰白色の針状結晶として得(0.33g)、この残渣をシリカに吸収させ、ヘキサン中0〜3%の酢酸エチルで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(0.65g)を得た。
MS (ES) 275 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.84 - 1.98 (m, 4H), 3.24 - 3.37 (m, 4H), 6.33 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H).
e)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-チオフェンカルボキサミド
アルゴン下、2-ピロリジニル-5-ヨードピリジン(0.778g)をテトラヒドロフラン(20ml)中で攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル(1.31ml)を加え、この溶液を-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(2.66ml, ヘキサン中1.6M溶液)を滴下した。この反応混合物を-78℃で5分間攪拌した後、室温まで温め、さらに30分間攪拌した。次にこの混合物を蒸発乾固させた。残渣に1,2-ジメトキシエタン(20ml)を加え、アルゴン流でパージした。
次に2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド(0.250g)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7ml)およびPd(PPh3)4(100mg)を加えた。この混合物をアルゴン下、90℃で18時間加熱した。冷却した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(30ml)およびジクロロメタン中10%のメタノール(40ml)に取った。層を分離し、有機相をさらなる2M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)で抽出した。界面で溶けずに残った固体を濾取し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、生成物を淡褐色固体として得た(0.219g)。
MS (ES) 332 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.83 - 2.01 (m, 4H), 3.28 - 3.46 (m, 4H), 6.47 (d, 1H), 6.87 (bs, 2H), 7.23 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.91 (s, 1H).
実施例１０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル］-3-チオフェンカルボキサミド
a)アルゴン下、5-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン(0.541g)をテトラヒドロフラン(10ml)中で攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル(1.05ml)を加え、この溶液を-78℃まで冷却した。ブチルリチウム(2.13ml, ヘキサン中1.6M溶液)を滴下した。次にこの混合物を室温まで温め、1時間攪拌を続けた。真空下でテトラヒドロフランを除去し、ジメトキシエタン(12ml)を加え、混合物をアルゴンでパージした。2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド、次いで炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液3.5ml)およびPd(PPh3)4(100mg)を加えた。この混合物をアルゴン下、90℃で6時間加熱し、冷却し、室温で18時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(30ml)およびジクロロメタン中10%のメタノール(40ml)に取った。層を分離し、有機相をさらなる2M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。合した水層をジクロロメタン(40ml)で洗浄した後、濾過し、濾液を6M塩酸水溶液で中和した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を淡褐色固体として得た(146mg)。
MS (ES) 343 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 4.57 (td, 2H), 6.38 (tt, 1H), 6.94 (bs, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.97 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン
アルゴン下、氷浴中で冷却したジメチルホルムアミド(5ml)中、水素化ナトリウム(0.270g)の懸濁液に2,2-ジフルオロエタノール(0.40ml)を滴下した。混合物を室温で40分間攪拌した後、氷浴中で再び冷却した。ジメチルホルムアミド(5ml)中、2,5-ジブロモピリジン(1g)の溶液を加えた。次にこの溶液をアルゴン下、65℃で18時間加熱し、冷却し、水(50ml)で希釈した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合した抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のオイルを得た(0.946g)。
MS(CI) 238 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 4.50 (td, 2H), 6.10 (tt, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H).
実施例１１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして5-ヨード-2-ピペリジニルピリジンから製造した。
MS (ES) 346 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.44 - 1.66 (m, 6H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.90 (bs, 2H), 7.24 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.92 (s, 1H).
b)5-ヨード-2-ピペリジニルピリジン
実施例９(d)の方法により2-クロロ-5-ヨードピリジンおよびピペリジンから製造した。
MS (ES) 289 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.43 - 1.64 (m, 6H), 3.41 - 3.52 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H).
実施例１２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして5-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)ピリジンから製造した。
MS (ES) 347 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.46 - 1.78 (m, 6H), 1.83 - 2.02 (m, 2H), 5.30 - 5.40 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.93 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)ピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびシクロペンタノールから製造した。
MS (EI) 241 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.54 - 2.05 (m, 8H), 5.28 - 5.37 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H).
実施例１３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-(4-エタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル(-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして5-ブロモ-2-(4-エタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリジンから製造した。
MS (ES) 439 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.21 (t, 3H), 3.07 (q, 2H), 3.18 - 3.30 (m, 4H), 3.53 - 3.66 (m, 4H), 6.90 (bs, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.94 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-(4-エタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリジン
2,5-ジブロモピリジン(1g)をジメチルアセトアミド(2.5ml)中、エタンスルホニルピペラジン(0.752g)およびジイソプロピルエチルアミン(1.84ml)とともに120℃で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水(30ml)に注ぎ、沈殿した固体を濾取した。生成物をジクロロメタン(0.50g)で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
MS (ES) 334 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.40 (t, 3H), 2.98 (q, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 4H), 3.57 - 3.66 (m, 4H), 6.56 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H).
実施例１４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル(-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして5-ブロモ-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]ピリジンから製造した。
MS (ES) 363 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.55 - 2.05 (m, 4H), 3.59 - 3.82 (m, 2H), 4.07 - 4.30 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.96 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびテトラヒドロフラン-2-メタノールから製造した。
MS(CI) 258 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.63 - 2.12 (m, 4H), 3.77 - 3.98 (m, 2H), 4.14 - 4.38 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H).
実施例１５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(フラン-2-イルメトキシ)]-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして5-ブロモ-2-(フラン-2-イルメトキシ)-ピリジンから製造した。
MS (ES) 359 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 5.30 (s, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.96 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-(フラン-2-イルメトキシ)-ピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび2-フランメタノールから製造した。
MS (EI) 253 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6) 5.27 (s, 2H), 6.44 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H).
実施例１６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(4-アセチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、n-ブチルリチウムの代わりにt-ブチルリチウム(2当量)を用いること以外は実施例１０(a)と同様にして1-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタノンから製造した。
MS (ES) 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.03 (s, 3H), 3.43 - 3.61 (m, 8H), 6.90 (bs, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
b)1-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エタノン
実施例１３(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび1-アセチルピペラジンから製造した。
MS (ES) 284 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.13 (s, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 3.52 - 3.64 (m, 4H), 3.68 - 3.78 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H).
実施例１７
(R)-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)]-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして(R)-5-ブロモ-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ピリジンから製造した。
MS (ES) 349 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.90 - 2.04 (m, 1H), 2.13 - 2.30 (m, 1H), 3.68 - 3.95 (m, 4H), 5.45 - 5.54 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.30 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
b)(R)-5-ブロモ-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび(R)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランから製造した。
MS (ES) 244 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.03 - 2.33 (m, 2H), 3.83 - 4.07 (m, 4H), 5.46 - 5.54 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H).
実施例１８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルオキシ)]-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして5-ブロモ-2-(1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルオキシ)-ピリジンから製造した。
MS (ES) 390 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.69 - 1.87 (m, 1H), 2.15 - 2.94 (m, 6H), 5.28 - 5.38 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.94 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-(1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルオキシ)-ピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび1-イソプロピルピロリジン-3-オールから製造した。
MS (ES) 285 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.10 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.25 - 2.53 (m, 3H), 2.80 - 2.96 (m, 3H), 5.32 - 5.43 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H).
実施例１９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(1-t-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)]-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして2-(1-t-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 462 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.39 (s, 9H), 1.46 - 1.62 (m, 2H), 1.87 - 2.00 (m, 2H), 3.08 - 3.25 (m, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 5.10 - 5.23 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.96 (s, 1H).
b)2-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-オールから製造した。
MS(CI) 357 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.48 (s, 9H), 1.62 - 1.78 (m, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 2H), 3.20 - 3.34 (m, 2H), 3.68 - 3.83 (m, 2H), 5.10 - 5.21 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H).
実施例２０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(ピペリジン-4-イルオキシ)]-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(1-t-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド(65mg)をジクロロメタン(3ml)中で攪拌した。トリフルオロ酢酸(3ml)を加え、室温で1.5時間攪拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)に加えた。真空下でジクロロメタンを除去し、固体生成物を濾取し、水およびブラインで洗浄した(28mg)。
MS (ES) 362 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.42 - 1.58 (m, 2H), 1.87 - 2.00 (m, 2H), 2.51 - 2.69 (m, 2H), 2.90 - 3.03 (m, 2H), 4.95 - 5.10 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.92 (bs, 2H), 7.28 (bs, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H).
実施例２１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(1-(2-メトキシエチル)-ピペリジン-4-イルオキシ)]-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして5-ブロモ-2-(1-メトキシエチルピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジンから製造した。
MS (ES) 420 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.57 - 1.74 (m, 2H), 1.95 - 2.01 (m, 2H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.60 (m, 2H), 2.64 - 2.85 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 4.92 - 5.05 (bs, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.93 (bs, 2H), 7.28 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.95 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-(1-メトキシエチルピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン
5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジントリフルオロアセテート(0.86g)をジメチルアセトアミド(5ml)中、炭酸カリウム(0.838g)とともに攪拌した。ブロモエチルメチルエーテル(0.342ml)を加え、混合物を80℃で20分間加熱した。冷却した後、混合物を水(30ml)に注ぎ、エーテルで3回抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中0〜2%の2Mメタノールアンモニアで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色のオイルとして得た(0.71g)。
MS (ES) 315 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.74 - 1.90 (m, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 2.28 - 2.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 4.94 - 5.06 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H).
c)5-ブロモ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジントリフルオロアセテート
2-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-ブロモピリジンをジクロロメタン(8ml)中で攪拌した。トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室温で1.5時間攪拌を続けた。真空下で揮発性物質を除去し、残渣をエーテルおよびヘキサンでトリチュレートした後、濾取し、生成物を白色固体として得た(0.86g)。
MS (ES) 257 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.06 - 2.32 (m, 4H), 3.12 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.47 (m, 2H), 5.25 - 5.38 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 9.42 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H).
実施例２２
2[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(N-メタンスルホニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
2-[(N-メタンスルホニル)ピペリジニル-4-オキシ]-5-ブロモピリジン(0.335g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、-78℃まで冷却した。ホウ酸トリイソプロピル(0.46ml)を加えた後、n-ブチルリチウム(1.0ml, ヘキサン中1.6M溶液)を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を1,2-ジメトキシエタン(8ml)と水(1ml)の混合物に溶解し、アルゴン流でパージした。次に、2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド(0.137g)、次いで炭酸ナトリウム(30mg)およびPd(PPh3)4(100mg)を加えた。この混合物をアルゴン下、90℃で6時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を3N炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液し、層間の固体を濾別した。粗生成物を水、次いでジクロロメタン中10%メタノール混合物で洗浄した。この固体を溶離剤としてジクロロメタン中10%メタノールを用いてシリカクロマトグラフィーに付し、目的生成物を得た(20mg)。
MS (ES) 440 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 10.96 (m, 1H).
出発材料の製造は以下のように行った。
a )2-(ピペリジニル-4-オキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび4-ヒドロキシピペリジンから製造した。
1H NMR(CDCl3) 1.6 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).
b)2-[(N-メタンスルホニル)ピペリジニル-4-オキシ]-5-ブロモピリジン
ジクロロメタン(150ml)中、2-(ピペリジニル-4-オキシ)-5-ブロモピリジン(4.4g)およびトリエチルアミン(7.2ml)の溶液をアルゴン下、氷浴中で冷却し、攪拌しながら、ジクロロメタン(50ml)中、塩化メシル(1.9ml)の溶液を滴下した。添加が終わった後、溶液を室温でさらに18時間攪拌した。この混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒を蒸発させ、残渣をイソヘキサンで洗浄し、固体生成物を濾別した(3.8g)。
MS (ES) 335 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.3 (m, 1H).
実施例２３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして5-ブロモ-2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)ピリジンから製造した。
MS (ES) 346 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.44 - 1.66 (m, 6H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.90 (bs, 2H), 7.24 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.92 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)ピリジン
2,5-ジブロモピリジン(1.30g)を、ジメチルアセトアミド(4ml)中、4,4-ジフルオロピペリジン(2g)とともに120℃で24時間、その後150℃で8時間加熱した。この溶液を冷却した後、水(30ml)に注いだ。水相をエーテルで抽出し(3回)、合した抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を無色のオイルとして得た(0.70g)。
MS (ES) 277 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.85-2.10 (m, 4H), 3.63 - 3.75 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H).
実施例２４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(ピロリジン-1-イル)-5-メチル(ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして5-ヨード-3-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)-ピリジンから製造した。
MS (ES) 346 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.76 -1.92 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.40 - 3.52 (m, 4H), 6.89 (bs, 2H), 7.25 (bs, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.58 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.92 (s, 1H).
b)5-ヨード-3-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)-ピリジン
実施例９(d)と同様にして2-ブロモ-5-ヨード-3-メチルピリジン(J. Org. Chem. 1995, 60 (10), 5358)から製造した。
MS (ES) 289 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.85 - 1.97 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.44 - 3.56 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
実施例２５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(チエン-2-イルメトキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(チエン-2-イルメトキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 5.5 (s, 2H), 6.95 (m, 4H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-(チエン-2-イルメトキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびチオフェン-2-メタノールから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 5.5 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.2 (m, 1H).
実施例２６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(シクロペンチルメトキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-シクロペンチルメトキシ-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 361 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.3 (brs, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-シクロペンチルメトキシ-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびシクロペンチルメタノールから製造した。
MS (ES) 256 (M+H)+.
実施例２７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[3-(6-ベンジルオキシ)ピリジン]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-ベンジルオキシ-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 369 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 5.4 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-ベンジルオキシ-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびベンジルアルコールから製造した。
MS (ES) 264 (M+H)+.
実施例２８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 349 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.95 (brs, 2H), 7.3 (m, 1H), .6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび3-ヒドロキシテトラヒドロフランから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 5.4 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (m, 1H).
実施例２９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 363 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.6 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7.3 (brs, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびテトラヒドロフラン-3-メタノールから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 1.6 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (s, 1H).
実施例３０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(シクロプロピルメトキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-シクロプロピルメトキシ-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 333 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.93 (brs, 1H).
b)2-(シクロプロピルメトキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびシクロプロピルメタノールから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 0.2 (m, 2H), 0.4 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 4.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (d, 1H).
実施例３１
(S)-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により(S)-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 349 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 5.5 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.3 (brs, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)(S)-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびS-3-ヒドロキシテトラヒドロフランから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 5.4 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (d, 1H).
実施例３２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 363 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.95 (brs, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびテトラヒドロピラン-4-オールから製造した。
MS (ES) 258 (M+H)+.
実施例３３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(テトラヒドロチオピラン-3-イルオキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(テトラヒドロチオピラン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 379 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.6 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (brs, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-(テトラヒドロチオピラン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびテトラヒドロチオピラン-3-オールから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 1.5 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (d, 1H).
実施例３４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イルオキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(1-イソプロピルアゼチジン-3-オール)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 376 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.85 (d, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (brs, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-(1-イソプロピルアゼチジン-3-オール)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび1-イソプロピルアゼチジン-3-オール(J. Heterocycl.Chem. 1987, 24, 255-259)から製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 0.8 (d, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (d, 1H).
実施例３５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(ベンジルオキシ-2-エトキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(ベンジルオキシ-2-エトキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 413 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.75 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.96 (brs, 1H).
b)2-(ベンジルオキシエトキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびベンジルオキシ-2-エタノールから製造した。
MS (ES) 308 (M+H)+.
実施例３６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(N-メチルピペリジン-3-イルオキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(N-メチルピペリジン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 376 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.4 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 2.0 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.96 (brs, 1H).
(b)2-(N-メチルピペリジン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびN-メチルピペリジン-3-オールから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 1.4 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (m, 3H), 2.15 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (d, 1H).
実施例３７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(2-(1-ピロリジン-2-オン)エトキシ)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により2-(2-(1-ピロリジン-2-オン)エトキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 390 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 10.96 (m, 1H).
b)2-(2-(1-ピロリジン-2-オン)エトキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-2-オンを用いて製造した。
MS (ES) 285(M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (q, 2H), 2.37 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.64 (q, 1H), 8.16 (d, 1H).
実施例３８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[3-(6-(モルホリン-4-イル))ピリジン]-3-チオフェンカルボキサミド
a)ジメチルアセトアミド(15ml)中の5-ヨード-2-モルホリノピリジン(1.26g)、ビス(ピナコラート)二ホウ素(1.16g)、酢酸カリウム(1.28g)およびPdCl2(dppf)(40mg)の混合物をアルゴンでフラッシュし、80℃で4時間加熱した後、冷却した。2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド(0.287g)、次いでさらなるPdCl2(dppf)および2M炭酸水素ナトリウム水溶液(8ml)を加えた。この混合物を90℃で18時間加熱した後、室温まで冷却し、さらに48時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(30ml)およびジクロロメタン(30ml)に取った。層を分離し、有機相をさらなる2M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。次に、合した水層をさらなるジクロロメタン(30ml)で洗浄した。水相を濾過して少量の不溶性物質を除去した後、濾液を6M塩酸で中和した。次に、沈殿した生成物を濾取し、水で洗浄した。粗生成物をメタノールとエーテルの混合物でトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、生成物を褐色固体として得た(112mg)。
MS (ES) 348 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 400MHz 3.40 - 3.60 (m, 4H), 3.60 - 3.80 (m, 4H), 6.54 (bs, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.09 (bs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.86 (s, 1H).
b)4-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)モルホリン
実施例９(d)の方法により2-クロロ-5-ヨードピリジンおよびモルホリンから製造した。
MS (ES) 291 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.34 - 3.45 (m, 4H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H).
実施例３９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)]ピリジン}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例３８と同様にして1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジンから製造した。
MS (ES) 361 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 400MHz 2.10 - 2.40 (s, 3H), 2.40 - 2.65 (m, 4H), 3.44 - 3.80 (m, 4H), 6.56 (bs, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (bs, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
b)1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン
実施例９(d)と同様にして2,5-ジブロモピリジンおよび4-メチルピペラジンから製造した。
MS (ES) 256 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.18 (s, 3H), 2.30 - 2.40 (m, 4H), 3.36 - 3.50 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H).
実施例４０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-2-フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
1,2-ジメトキシエタン(10ml)および水(1ml)中、2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド(0.26g)、炭酸ナトリウム(0.23g)、および4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニルホウ素酸(0.38g)の溶液をアルゴンで10分間パージした。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.2g)を加え、混合物を8時間、攪拌しながら還流させた。冷却した後、混合物を濾過し、得られた固体を2N水酸化ナトリウム溶液、次いで水、最後にメタノールで洗浄し、目的生成物を得た(0.1g)。
MS(CI) 330 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.0 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 9.3 (s, 1H), 11.04 (m, 1H).
4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニルホウ素酸は、Ger.Offen. DE 19857765に記載のように製造した。
実施例４１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
標題化合物は、4-(シクロプロピルyメトキシ)-フェニルホウ素酸を用いること以外は実施例４０と同様にして製造した。
MS (ES) 332 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.3 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 10.94 (brs, 1H).
実施例４２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[3-(1,3-チアゾール-4-イルメトキシ)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、得られた粗固体を分取HPLCにより精製したこと以外は実施例９(e)と同様にして4-[(3-ブロモフェノキシ)メチル]-1,3-チアゾールから製造し、褐色固体を得た(15mg)。
LCMS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6), 5.27 (s, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.64 (bs, 1H), 7.80 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
b)4-[(3-ブロモフェノキシ)メチル]-1,3-チアゾール
塩酸4-(クロロメチル)チアゾール(3.0g)、3-ブロモフェノール(2.77g)および炭酸カリウム(7.30g)をジメチルホルムアミド中、攪拌しながら60℃で18時間加熱した。この混合物をジエチルエーテル(50ml)と水(50ml)とで分液し、水相をさらにエーテル(50ml)で抽出した。合した有機相を2M水酸化ナトリウム水溶液(100ml)および水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮し、生成物を黄色の結晶固体として得た(3.82g)。
MS (ES) 270/272 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 5.21 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
実施例４３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、化合物を、塩基性水相を中和した後に濾過し、水で洗浄し、得られた沈殿を乾燥させることで単離したこと以外は実施例９(e)と同様にしてN-(4-ブロモベンジル)モルホリンから製造し、クリーム色の固体を得た(97mg)。
MS (ES) 361 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.32 (t, 4H) 3.40 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 6.90 (bs, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
b)N-(4-ブロモベンジル)モルホリン
臭化4-ブロモベンジル(2.0g)およびモルホリン(1.39ml)をジメチルホルムアミド(25ml)中で18時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(50ml)と水(80ml)とで分液した。水相をさらにエーテル(50ml)で抽出し、合した有機相を水(80ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソ-ヘキサン0/100〜50/50のグラジェントで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の結晶固体として得た(1.44g)。
MS (ES) 256/258 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.30 (t, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 7.22 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
実施例４４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-(N-モルホリニル)]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)の方法により2-(N-モルホリノ)-5-ブロモピリミジンから製造した。
MS (ES) 349 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.7 (m, 8H), 6.95 (br, 2H), 7.3 (br, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (br, 1H), 8.5 (s, 2H), 10.94 (brs, 1H).
b)2-(N-モルホリノ)-5-ブロモピリミジン
ジメトキシアセトアミド(8ml)中、2-クロロ-5-ブロモピリミジン(1.0g)およびモルホリン(1.12ml)の溶液を加熱し、150℃で6時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を水に加え、固体を濾別し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、溶媒相を乾燥させた(硫酸マグネシウム)。蒸発させると、固体が得られた(1.2g)。
MS (ES) 244/246 (M+H)+.
実施例４５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-(N-ピペリジニル)]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)の方法により2-(N-ピペリジニル)-5-ブロモピリミジンから製造した。
MS (ES) 347 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.5 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 8.45 (s, 2H), 10.95 (brs, 1H).
b)2-(N-ピペリジニル)-5-ブロモピリミジン
実施例４４(b)の方法により2-クロロ-5-ブロモピリミジンおよびピペリジンから製造した。
MS (ES) 242/244 (M+H)+.
実施例４６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-(N-ピロリジニル)]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)の方法により2-(N-ピロリジニル)-5-ブロモピリミジンから製造した。
MS (ES) 333 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.9 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 6.9 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.45 (s, 2H), 10.94 (brs, 1H).
b)2-(N-ピロリジニル)-5-ブロモピリミジン
実施例４４(b)の方法により2-クロロ-5-ブロモピリミジンおよびピロリジンから製造した。
MS (ES) 228/230 (M+H)+.
実施例４７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-{4-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル}]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)の方法により5-ブロモ-2-[4-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジンから製造した。
MS (ES) 448 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ1.41 (s, 9H), 3,40 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 6.93 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 10.95 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-[4-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン
実施例４４(b)の方法により1-t-ブトキシカルボニルピペラジンから製造した。
MS (ES) 343,345 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ1.40 (s, 9H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 8.45 (s, 2H).
実施例４８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(-5-[2-{4H-ピペラジン-1-イル}]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-{4-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル}]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド(120mg)、トリエチルシラン(1ml)およびジクロロメタン(2ml)の混合物をトリフルオロ酢酸(2ml)で処理し、周囲温度で1時間攪拌した。蒸発乾固させた後、得られたオイルをエーテルでトリチュレートして固体を得た。これを水に溶解し、濾過し、pHを7に調整し、生成物(56mg)を黄色固体として得た。
MS (ES) 348 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.72 (t, 4H), 3.66 (t, 4H), 6.92 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 10.94 (s, 1H).
実施例４９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-{4-メチルピペラジン-1-イル}]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)の方法により5-ブロモ-2-[4-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジンから製造した。
MS (ES) 362 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz ( 2.21 (s, 3H), 2.38 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 6.92 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 10.95 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-[4-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン
実施例４４(b)の方法により1-メチルピペラジンから製造した。
MS (ES) 257,259 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.18 (3H, s), 2.32 (4H, t), 3.67 (4H, t), 8.42 (2H, s).
実施例５０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)の方法により5-ブロモ-2-[3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル]ピリミジンから製造した。
MS (ES) 376 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.15 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.67 (6H, s), 3.47 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.94 (1H, m), 6.93 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.51 (2H, s), 10.95 (1H, s).
b)5-ブロモ-2-[3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル]ピリミジン
実施例４４(b)の方法により3-ジメチルアミノピロリジンから製造した。
MS (ES) 271,273 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ1.77 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.16 (6H, s), 2.74 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.36 (1H, m) 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, m), 8.40 (2H, s).
実施例５１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-{2(S)-アミノカルボニルピロリジン-1-イル}]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)の方法により5-ブロモ-2-{2-(S)アミノカルボニルピロリジン-1-イル}ピリミジンから製造した。
MS (ES) 376 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ1.93 (3H, m), 2.21 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.67 (1H, m), 4.37 (1H, d), 6.84 (1H, s), 6.91 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.45 (2H, s), 10.94 (1H, s).
b)5-ブロモ-2-{2-(S)アミノカルボニルピロリジン-1-イル}ピリミジン
実施例４４(b)の方法によりL-プロリンアミドから製造した。
MS (ES) 271,273 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ1.91 (3H, m), 2.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.59 (1H, m), 4.30 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.30 (1H, s), 8.41 (2H, s).
実施例５２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-[2-{4-アセチルピペラジン-1-イル}]ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)の方法により5-ブロモ-2-{4-アセチルピペラジン-1-イル}ピリミジンから製造した。
MS (ES) 390 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.03 (3H, s), 3.51 (4H, t), 3.75 (4H, m), 6.92 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.51 (2H,s), 10.95 (1H, s).
b)5-ブロモ-2-{4-アセチルピペラジン-1-イル}ピリミジン
実施例４４(b)の方法により1-アセチルピペラジンから製造した。
MS (ES) 285,287 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.02 (3H, s), 3.50 (4H, dd), 3.69 (4H, m), 8.46 (2H, s).
実施例５３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-{2-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル]}ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)の方法により5-ブロモ-2-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル]ピリミジンから製造した。
MS (ES) 383 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ1.97 (4H, m), 3.85 (4H, t), 7.22 (1H, s), 8.41 (2H, s).
b)5-ブロモ-2-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル]ピリミジン
実施例(b)の方法により4,4-ジフルオロピペリジンから製造した。
MS (ES) 278,280 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ1.97 (4H, m), 3.84 (4H, t), 8.47 (2H, s).
実施例５４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(5-{2-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル]}ピリミジニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)の方法により5-ブロモ-2-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル]ピリミジンから製造した。
MS (ES) 369 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz δ2.56 (2H, m), 3.74 (2H, t), 3.91 (2H, t), 6.94 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.59 (1H, s), 8.53 (2H, s), 10.95 (1H, s).
b)5-ブロモ-2-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル]ピリミジン
実施例４４(b)の方法により3,3-ジフルオロピロリジンから製造した。
MS (ES) 264,266 (MH)+.
1H NMR (DMSO-D6) δ2.52 (2H, m), 3.68 (2H, t), 3.85 (2H, t), 8.50 (2H, s).
実施例５５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-(5-N-モルホリノメチル)チエニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、ジクロロメタン中メタノールの混合物で溶離させるカラムクロマトグラフィーを用いてさらなる精製を行ったこと以外は実施例９(e)と同様にして4-(5-ブロモチエン-2-イルメチル)モルホリンから製造した。
MS (ES) 365 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 2.45 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.95 (bs, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.7 (bs, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)4-(5-ブロモチエン-2-イルメチル)モルホリン
テトラヒドロフラン(50ml)中、2-ブロモチオフェンカルボキシアルデヒド(1.195g)の溶液にモルホリン(0.96g)を少量ずつ加えた。室温で5分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.18g)を加え、混合物を室温でさらに3時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)に加え、酢酸エチルで2回抽出した。合した抽出液を蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン中酢酸エチルの混合物で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色オイルを得た(2.414g)。
MS (ES) 263 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.4 (t, 4H) 3.6 (t, 4H) 3.65 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
実施例５６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-ベンジルオキシフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして2-ブロモフェニルベンジルエーテルから製造した。
MS (ES) 366 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 5.3 (s, 2H), 6.85 (bs, 2H), 7.35 - 7.2 (m, 6H), 7.7 - 7.4 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)2-ブロモフェニルベンジルエーテル
炭酸カリウム(9.12g)をジメチルホルムアミド(25ml)に懸濁させ、2-ブロモフェノール(3.46g)を少量ずつ加えた。臭化ベンジル(3.76g)を加え、混合物を60℃で4時間加熱した。冷却した後、この混合物を水(250ml)に加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を分離し、2M水酸化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、蒸発させ、無色のオイルとして得た(5.13g)。
MS (ES) 262 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 5.2 (s, 2H), 6.9 (td, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H).
実施例５７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-(4-フルオロフェニルメトキシ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして2-(4-フルオロフェニルメトキシ)ブロモベンゼンから製造した。
MS (ES) 384 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 5.25 (s, 2H), 6.85 (bs, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.25 - 7.2 (m, 4H), 7.7 (bs, 1H), 7.75 - 7.6 (m, 4H), 7.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)2-(4-フルオロフェニルメトキシ)ブロモベンゼン
実施例５６(b)と同様にして臭化4-フルオロベンジルから製造した。
MS (ES) 280 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 5.15 (s, 2H), 6.9 (td, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (td, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H).
実施例５８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-(2-[4-フルオロフェニル]エトキシ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして2-(2-[4-フルオロフェニル]エトキシ)ブロモベンゼンから製造した。
MS (ES) 398 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 3.3 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.9 (bs, 2H), 7.0 (td, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)2-(2-[4-フルオロフェニル]エトキシ)ブロモベンゼン
2-ブロモフェノール(3.46g)をテトラヒドロフラン(60ml)と混合し、トリフェニルホスフィン(6.3g)を4-フルオロフェネチルアルコール(4.2g)とともに加えた。この混合物を氷浴中で冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.85g)を滴下した。この混合物を18時間かけて室温まで温めた。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル(100ml)を加えた。3時間攪拌を続け、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色オイルを得た(4.47g)。
MS (ES) 294 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 3.05 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.9 (td, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.3 (td, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H).
実施例５９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-(2-[4-クロロフェニル]エトキシ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして2-(2-[4-クロロフェニル]エトキシ)ブロモベンゼンから製造した。
MS (ES) 414 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 3.2 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.85 (bs, 2H), 7.0 (td, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)2-(2-[4-クロロフェニル]エトキシ)ブロモベンゼン
実施例５８(b)と同様にして4-クロロフェネチルアルコールから製造した。
MS (ES) 310 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 3.05 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 6.85 (td, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H).
実施例６０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-(2-フェニルエトキシ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして2-(2-フェニルエトキシ)ブロモベンゼンから製造した。
MS (ES) 380 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 3.2 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 6.8 (sb, 2H), 7.0 (td, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.45 - 7.25 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)2-(2-フェニルエトキシ)ブロモベンゼン
実施例５８(b)と同様にしてフェネチルアルコールから製造した。
MS (ES) 276 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 3.1 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.9 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.5 - 7.2 (m, 6H), 7.55 (dd, 1H).
実施例６１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{4-クロロフェニルメトキシ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして2-(4-クロロフェニルメトキシ)ブロモベンゼン から製造した。
MS (ES) 400 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 5.25 (s, 2H), 6.9 (bs, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)2-(4-クロロフェニルメトキシ)ブロモベンゼン
実施例５６(b)と同様にして臭化4-クロロベンジルから製造した。
MS (ES) 296 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 5.2 (s, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.6 (dd, 1H).
実施例６２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[2-(N-モルホリニル)]エチルチオ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして4-[2-(2-ブロモフェニルチオ)エチル]モルホリンから製造した。
MS (ES) 407 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.8 (m, 4H), 2.5 (一部DMSOによる不明瞭), 3.0 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 6.9 (bs, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (bs, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)4-[2-(2-ブロモフェニルチオ)エチル]モルホリン
炭酸カリウム(10.95g)および塩酸2-クロロエチルモルホリン(5.9g)をジメチルホルムアミド(50ml)と混合し、2-ブロモチオフェノールを加えた後、混合物を100℃で3日間加熱した。混合物を冷却した後、水(500ml)を加えた。生成物をジエチルエーテルで抽出した(3回)。合した抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、赤／褐色のオイルを得た(6.024g)。
MS (ES) 303 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.5 (m, 4H), 2.7 (t 2H), 3.05 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 7.25 - 7.2 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H).
実施例６３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[2-(N-ピロリジニル)]エチルチオ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして1-[2-(2-ブロモフェニルチオ)エチル]ピロリジンから製造した。
MS (ES) 391 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.6 (m, 4H), 2.4 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 6.9 (bs, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 4H), 7.6 (bs, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)1-[2-(2-ブロモフェニルチオ)エチル]ピロリジン
実施例６２(b)と同様にして塩酸2-クロロエチルピロリジン(5.36g)を用いて製造した。
MS (ES) 287 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.6 (m, 4H), 2.5 (一部DMSOにより不明瞭), 2.7 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H).
実施例６４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[2-(N-ピペリジニル)]エチルチオ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして1-[2-(2-ブロモフェニルチオ)エチル]ピペリジンから製造した。
MS (ES) 403 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.3 (m, 2H), 1.4 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 2.5 (一部DMSOにより不明瞭), 3.0 (t, 2H), 7.0 (bs, 2H), 7.1 (bs, 1H), 7.5 -7.2 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (bs, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)1-[2-(2-ブロモフェニルチオ)エチル]ピペリジン
実施例６２(b)と同様にして塩化2-クロロエチルピペリジン(5.36g)から製造した。
MS (ES) 287 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.4 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 2.4 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H).
実施例６５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(ピロリジニル)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして1-(4-ヨードフェニル)ピロリジンから製造した。
MS (ES) 330 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 1.90 - 1.98 (m, 4H), 3.18 - 3.25 (m, 4H), 6.55 (d, 2H), 6.83 (bs, 2H), 7.20 (bs, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 10.89 (s, 1H).
b)1-(4-ヨードフェニル)ピロリジン
水(30ml)中、フェニルピロリジン(3.21g)および重炭酸ナトリウム(2.75g)の溶液にヨウ素(6.09g)をゆっくり加えた。この反応物を1時間攪拌した後、一晩静置した。固体を濾過により単離し、エタノール(50ml)に溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で脱色した。次に、生成物を濾過により単離し、エタノールから再結晶化させ、目的生成物を褐色／赤色の粉末として得た(1.17g)。
MS (EI) 273 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.94 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.36 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
実施例６６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(ピペリジニル)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして1-(4-ヨードフェニル)ピペリジンから製造した。
MS (ES) 345 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz 1.50 - 1.65 (m, 6H), 3.15 - 3.25 (m, 4H), 6.80 - 6.95 (m, 3H), 7.20 (bs, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 10.91 (s, 1H).
b)1-(4-ヨードフェニル)ピペリジン
実施例６５(b)と同様にしてフェニルピペリジンから製造した。
MS (ES) 288 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz 1.45 - 1.65 (m, 6H), 3.05 - 3.15 (m, 4H), 6.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
実施例６７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(N-イミダゾリル)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にしてN-(ブロモフェニル)-1H-イミダゾールから製造した。
MS (ES) 328 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 300MHz 6.95 (bs, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.58 - 7.82 (m, 8H), 8.24 (s, 1h), 11.00 (s, 1H).
実施例６８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-{(1-メチルピロリジン-2-オン-4-イル)メトキシ}ピリジン-3-イル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして5-ブロモ-2-{(1-メチルピロリジン-2-オン-4-イル)メトキシ}ピリジンから製造した。
MS (ES) 390 (M+H)+, 388 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 11.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80-7.20 (bs, 2H), 4.25-4.45 (m, 2H), 3.20-3.60 (m, 2H), 2.10-2.60 (m, 6H).
b)5-ブロモ-2-{(1-メチルピロリジン-2-オン-4-イル)メトキシ}ピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび4-ヒドロキシメチル-1-メチルピロリジン-2-オンから製造した。
MS (ES) 285.1 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 8.16 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.59 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H).
実施例６９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5{4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして4-ブロモ-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-ベンゼンから製造した。
MS (ES) 380 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.93 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 d, 2H), 7.13 (bs, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.40 (bs, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
b)4-ブロモ-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-ベンゼン
M.Ouchi et al, J. Org. Chem., 52, 2420-7, 1987の方法により4-ブロモフェノールおよびトシル酸2-(2-メトキシエトキシ)エチルから製造した。
MS (ES) 276 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 7.35 (d, 2H), 67.79 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.40 (s, 3H).
実施例７０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{4-[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、粗固体を分取HPLCにより精製したこと以外は実施例２２の方法により4-(2-[シクロプロピルメトキシ]エトキシ)-ブロモベンゼンから製造した。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.15 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.0 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 6.9 (br, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 10.95 (brs,1H).
b)4-(2-[シクロプロピルメトキシ]エトキシ)-ブロモベンゼン
実施例１０(b)の方法により2-(4-ブロモフェノキシル)エタノールおよび臭化シクロプロピルメチルから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 0.15 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.0 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
実施例７１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[6-(2,2-ジメチル-3-ピロリジニルプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、粗固体を分取HPLCにより精製したこと以外は実施例２２の方法により2-(2,2-ジメチル-3-ピロリジニルプロポキシ)-5-ブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 418 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.95 (s, 6H), 1.65 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.5 (m, 4H), 4.0 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (br, 2H), 7.25 (br, 1H), 7.6 (br, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 10.95 (br, 1H).
b)2-(2,2-ジメチル-3-ピロリジニルプロポキシ)-5-ブロモピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよび2,2-ジメチル-1-ピロリジニルプロパノールから製造した。
MS (ES) 314 (M+H)+.
実施例７２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例２２の方法により3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-ブロモベンゼンから製造した。
MS (ES) 396 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.85 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 10.94 (brs, 1H).
b)3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)ブロモベンゼン
実施例４２(b)の方法により2-クロロ-4-ブロモフェノールおよび臭化テトラヒドロフルフリルを用いて製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 1.7-1.9 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (d, 1H).
実施例７３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、粗固体を分取HPLCにより精製したこと以外は実施例２２の方法により4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-ブロモベンゼンから製造した。
MS (ES) 362 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.65-2.0 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 10.92 (s, 1H).
b)4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-ブロモベンゼン
実施例４２(b)の方法により4-ブロモフェノールおよび臭化テトラヒドロフルフリルを用いて製造した。
MS (ES) 255 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 1.6-1.95 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
実施例７４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[(6-シクロプロピルメチルチオ)ピリジン-3-イル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０と同様にして5-ブロモ-2-シクロプロピルメチルチオ-ピリジンから製造した。
MS (ES) 349 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.27 - 0.38 (m, 2H), 0.49 - 0.62 (m, 2H), 1.04 - 1.21 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 7.00 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.34 (bs,1 H), 7.69 (bs, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.03 (s, 1H).
b)5-ブロモ-2-シクロプロピルメチルチオ-ピリジン
実施例１０(b)の方法により2,5-ジブロモピリジンおよびシクロプロピルメタンチオールから製造した。
MS (EI) 244 (M)+
1H NMR (DMSO-D6) 0.25 - 0.34 (m, 2H), 0.54 - 0.62 (m, 2H), 1.02 - 1.22 (m, 1H), 3.09 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H).
実施例７５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5{4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-3-メチルフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして4-ブロモ-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-2-メチルベンゼンから製造した。
MS (ES) 394 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.92 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21-7.30, (m, 2H), 7.21 (bs, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (bs, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
(b)4-ブロモ-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-2-メチルベンゼン
実施例４２(b)の方法により4-ブロモ-2-メチルフェノールおよびトシル酸2-(2-メトキシエトキシ)エチルから製造した。
MS (EI) 288 (M+).
1H NMR(CDCl3) 7.10-7.18 (m, (2H), 6.68 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
実施例７６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3-クロロ-4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして4-ブロモ-2-クロロ-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]ベンゼンから製造した。
MS (ES) 414 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36, (m, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.93 (bs, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
b)4-ブロモ-2-クロロ-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]ベンゼン
実施例４２(b)の方法により4-ブロモ-2-クロロフェノールおよびトシル酸2-(2-メトキシエトキシ)エチルから製造した。
MS (EI) 310 (M+).
1H NMR(CDCl3) 7.49 (d, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.39 (s, 3H).
実施例７７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(4-メチルピペラジニルメチル)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-ホルミルフェニル]-3-チオフェンカルボキサミド(0.1g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.1g)をテトラヒドロフラン(10ml)と混合した。N-メチルピペラジン(0.04g)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。分離は、アンモニア／メタノール／ジクロロメタン混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。これにより標題化合物が得られた(0.07g)。
MS (ES) 374 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.5 (s 2H), 6.8 (bs, 2H), 7.2 - 7.5 (m, 6H), 7.7 (bs 1H), 11.0 (s, 1H).
(b)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-ホルミルフェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
実施例９(e)と同様にして2-ホルミルフェニルホウ素酸から製造した。
MS (ES) 290 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.0 (bs, 2H), 7.35 (bs, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (td, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.7 (td, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.9 (dd, 1H), 10.1 (s, 1H), 11.1 (s, 1H).
実施例７８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(4-イソプロピルピペラジニルメチル)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
標題化合物は実施例７７(a)と同様にしてN-イソプロピルピペラジンから製造した。
MS (ES) 401 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 2.3 - 2.4 (m, 8H), 3.5 (s 2H), 6.9 (bs, 2H), 7.25 - 7.4 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (bs 1H), 11.0 (s, 1H).
実施例７９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(4-t-ブチルオキシカルボニルピペラジニルメチル)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
標題化合物は実施例７７(a)と同様にしてN-t-ブチルオキシカルボニルピペラジンから製造した。
MS (ES) 460 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.4 (d, 9H), 2.3 (m, 4H), 3.5 (s 2H), 6.9 (bs, 2H), 7.2 - 7.5 (m, 6H), 7.65 (bs 1H), 11.0 (s, 1H).
実施例８０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(ピロリジニルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にして1-(4-ブロモベンジル)ピロリジンから製造した。
LCMS (ES) 345 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.70 (s, 4H), 2.53 (s, 4H+DMSO), 3.62 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
b)1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン
ピロリジンを用いたこと以外は実施例４３(b)と同様にして製造した。
MS (ES) 240/242 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.65 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
実施例８１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして4,4-ジフルオロ-(2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)ピペリジンから製造した。
MS (ES) 425 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.9 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.9 (bs, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)4,4-ジフルオロ-(2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)ピペリジン
トシル酸2-(2-ブロモフェノキシ)エチル(1.86g)、4,4-ジフルオロピペリジン(0.73g)および炭酸カリウム(0.97g)をジメチルホルムアミド(30ml)と混合し、60℃で18時間加熱した。混合物冷却し、水(300ml)に加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し(3回)、乾燥させ、蒸発させた。精製は、アンモニア／メタノール／ジクロロメタン混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーを用いて行い、4-ジフルオロ-(2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)ピペリジンを得た(0.77g)。
MS (ES) 321 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.8-2.1 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 2.8 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.9 (td, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (td, 1H), 7.55 (dd, 1H).
c)トシル酸2-(2-ブロモフェノキシ)エチル
2-(2-ブロモフェノキシ)エタノール(17.4g)をジクロロメタン(250ml)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9.7g)を塩化トシル(18.3g)とともに加えた。混合物を2時間攪拌した後、水(500ml)に加えた。有機相を2N塩酸で2回洗浄し、乾燥させた。分離は、ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離させるシリカクロマトグラフィーを用いて行った。これによりトシル酸2-(2-ブロモフェノキシ)エチルが得られた(14.4g)。
1H NMR (DMSO-D6) 2.4 (s, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.9 (td, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.3 (td, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.6 (dd, 1H), 7.8 (d, 2H).
d)2-(2-ブロモフェノキシ)エタノール
炭酸カリウム(23.8g)および2-ブロモフェノール(14.9g)をジメチルホルムアミド(150ml)と混合した。2-ブロモエタノール(12.9g)を加え、混合物を50℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、水(1500ml)に加えた。生成物をジエチルエーテルで抽出し(3回)、水酸化ナトリウム希溶液で2回洗浄した。蒸発させ、2-(2-ブロモフェノキシ)エタノール(17.4g)を得た。
1H NMR (DMSO-D6) 3.75 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 4.9 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
実施例８２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3,3-ジフルオロ-(2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジンから製造した。
MS (ES) 411 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.0 (m, 4H), 4.2, (t, 2H), 6.9 (bs, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)3,3-ジフルオロ-(2-(2-ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジン
実施例８１(a)と同様にして3,3-ジフルオロピロリジンから製造した。
MS (ES) 307 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 4.1, (t, 2H), 6.9 (td, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (td, 1H), 7.6 (dd, 1H).
実施例８３
3-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(b)と同様にして3-アミノ-5-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミドから製造した。
MS (ES) 361 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (m, 4H), 3.5 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 6.55 (brs, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 10.03 (brs, 1H).
b)3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-3-オキソプロパンニトリル
(i)5℃に冷却した、ジメチルホルムアミド(50ml)中、4-ブロモメチル安息香酸メチル(14.75g)の溶液に、モルホリン(13.8ml)を迅速に加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテルと水とで分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、酢酸エチル／イソヘキサン(20:80)で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸メチル(14.13g)をオイルとして得た。
(ii)5℃に冷却した、テトラヒドロフラン(80ml)中、アセトニトリル(1.35ml)の溶液に水素化ナトリウム(0.94g, 油中60%分散物)を加えた。この混合物を30分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(20ml)中、4-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸メチル(5.53g)の溶液を加えた。得られた混合物を70℃まで5時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム(20ml)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させるとガムが得られ、これを20〜100%酢酸エチル／イソヘキサングラジェントで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-3-オキソプロパンニトリル(0.97g)を得た。
MS (ES) 245 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 2.45 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
c)4-メチルベンゼンスルホン酸cis/trans-2-シアノ-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エテニル
テトラヒドロフラン(12ml)中、3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-3-オキソプロパンニトリル(0.96g)の溶液に、水素化ナトリウム(190mg, 油中60%分散物)を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン(20ml)中、塩化p-トルエンスルホニル(0.9g)の溶液を加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させるとガムが得られ、これを酢酸エチル／イソヘキサン(50:50)で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、オイルとして4-メチルベンゼンスルホン酸2-シアノ-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エテニルのcis/trans混合物(0.94g)を得た。
MS (ES) 399 (M+H)+.
d)cis/trans-2-({2-シアノ-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エテニル}チオ)アセトアミド
アセトニトリル(20ml)中、上記の4-メチルベンゼンスルホン酸2-シアノ-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エテニルのcis/trans混合物(940mg)の溶液に新しく製造したチオアセトアミド(430mg)、次いでトリエチルアミン(0.75ml)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。さらなる量のチオアセトアミド(660mg)およびトリエチルアミン(1.5ml)を加え、得られた混合物をさらに3時間攪拌した。混合物を蒸発させ、得られたガムを1〜8%メタノール／ジクロロメタンのグラジェントで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ガムとして2-({2-シアノ-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エテニル}チオ)アセトアミドのcis /trans混合物(712mg)を得た。
MS (ES) 318 (M+H)+.
e)3-アミノ-5-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(15ml)中、cis/trans-2-({2-シアノ-1-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]エテニル}チオ)アセトアミド(705mg)の懸濁液にカリウムt-ブトキシド(250mg)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を50%ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させるとガムが得られ、これを1〜8%メタノール／ジクロロメタンのグラジェントで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-アミノ-5-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-チオフェン-2-カルボキサミド(161mg)を得た。
MS (ES) 318 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (m, 4H), 3.5 (s, 2H), 3.6 (m, 4H), 6.45 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.5 (d, 2H).
実施例８４
3-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(b)と同様にして3-アミノ-5-[4-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミドから製造した。
MS (ES) 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.65 (t, 2H), 2.7 (d, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 6.6 (brs, 2H), 7.35 (d+s, 4H), 7.55 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 10.03 (brs, 1H).
b)3-アミノ-5-[4-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
実施例８３(b〜e)と同様にしてcis 2,6-ジメチルモルホリンを用いて製造した。
MS (ES) 346 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.1 (d, 6H), 1.8 (t, 2H), 2.7 (d, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.7 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.5 (d, 2H).
実施例８５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例１０(a)と同様にしてN-(4-ブロモベンジル)-cis-2,6-ジメチルモルホリンから製造した。
MS (ES) 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.65 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 7.0 (brs, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (d, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.7 (brs, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)N-(4-ブロモベンジル)-cis-2,6-ジメチルモルホリン
この化合物は実施例４３(b)と同様にして製造した。
MS (ES) 284, 286 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.15 (d, 6H), 1.7 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
実施例８６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[(6-{4-モルホリノ}メチル)ピリジン-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして5-ブロモ-2-[(4-モルホリノ)メチル]ピリジンから製造した。
MS (ES) 362 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.4 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.6 (m, 4H), 7.0 (brs, 2H), 7.3 (brs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.7 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.0 (brs, 1H).
b)5-ブロモ-2-[(4-モルホリノ)メチル]ピリジン
無水ジクロロエタン(20ml)中、5-ブロモピリジン-2-カルボキシアルデヒド(0.88g)の溶液にモルホリン(0.48ml)、次いで氷酢酸(0.29ml)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.49g)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム(20ml)でクエンチし、30分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させるとガムが得られ、これを酢酸エチル／イソヘキサン(1:1)で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルを得た(1.035g)。
MS (ES) 257,259 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 2.5 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.7 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.6 (d, 1H).
実施例８７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(4-ブロモベンジル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンから製造した。
MS (ES) 387 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.7(m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.3-3.45 (m, 4H), 4.15 (d, 2H), 6.95 (brs, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.3 (brs, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.7 (brs+s, 2H), 10.95 (brs, 1H).
b)3-(4-ブロモベンジル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
この化合物は実施例４３(b)と同様にして8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて製造した。
MS (ES) 282 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.9 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.3 (d, 2H), 2.5 (d, 2H), 3.4 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).
実施例８８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[3-(モルホリン-4-イルメチル)-4-イソブトキシフェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして4-(5-ブロモ-2-イソブトキシベンジル)モルホリンから製造した。
MS (ES) 433 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.4 (m, 4H, ), 3.5 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.75 (d, 2H), 6.9 (brs, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (brs, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (s,1H), 7.7 (brs, 1H), 10.9 (brs,1H).
b)4-(5-ブロモ-2-イソブトキシベンジル)モルホリン
1,2-ジクロロエタン(40ml)中、5-ブロモ-2-イソブトキシベンズアルデヒド(2.46g)の溶液にモルホリン(0.96ml)および酢酸(0.57ml)を加えた。混合物を30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.04g)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム(30ml)でクエンチし、30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させてオイルを得、これを酢酸エチル／イソヘキサン(20:80)で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(5-ブロモ-2-イソブトキシベンジル)モルホリン(2.88g)をオイルとして得た。
MS (ES) 328 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.05 (d, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 3.5 (s, 2H), 3.7 (m, 6H), 6.7 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H).
c)5-ブロモ-2-イソブトキシベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド(40ml)中、5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(7.63g)の溶液に無水炭酸カリウム(15.7g)、次いで1-ブロモ-2-メチルプロパン(6.2ml)を加えた。得られた混合物を70℃まで18時間加熱した。この混合物を水と酢酸エチルとで分液した。有機層を2N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させるとオイルが得られ、これを酢酸エチル／イソヘキサン(10:90)で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-ブロモ-2-イソブトキシベンズアルデヒド(9.52g)をオイルとして得た。
MS (ES) 256 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.1 (d, 6H), 2.2 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 10.45 (brs, 1H).
実施例８９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、生成物を逆相シリカに吸収させ、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸で溶離させたこと以外は実施例４３と同様にしてN-(3-ブロモベンジル)モルホリンから製造し、クリーム色の固体を得た(120mg)。
MS (ES) 361 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.37 (brs,4H), 3.47 (s,2H), 3.59 (brs,4H), 6.99 (brs,2H), 7.17 (d,1H), 7.34 (t+brs,2H), 7.42 (d,1H), 7.47 (s,1H), 7.74 (s,2H), 11.02 (s,1H).
実施例９０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(4-{[2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]メチル}フェニル)チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は実施例４３と同様にして4-(4-ブロモベンジル)-2-(メトキシメチル)モルホリン(0.7g)から製造し、生成物を淡褐色固体として得た(28mg)。
MS (ES) 405 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.80 (t,1H), 2.04 (m,1H), 2.64 (m,2H), 3.19 (s,3H), 3.20-3.40 (m,2H), 3.40-3.57 (m,4H), 3.74 (d,1H), 6.92 (brs,2H), 7.26 (brs,1H), 7.29 (d,2H), 7.47 (d.2H), 7.68 (brs,1H), 7.70 (s,1H), 10.97 (s,1H).
4-(4-ブロモベンジル)-2-(メトキシメチル)モルホリン
2-(メトキシメチル)モルホリン(1g)、無水炭酸カリウム(2.1g)、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(1.91g)およびジメチルホルムアミド(30ml)を周囲温度で48時間攪拌し、蒸発させ、残渣を、エーテル／イソヘキサン;0/100〜100/0、次いで1/9 MeOH/ジクロロメタン、最後にメタノール中2Mアンモニアのグラジェントを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を固体として得た(0.7g)。
MS (ES) 300 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.89 (t,1H), 2.11 (m,1H), 2.58 (m,2H), 3.28 (s,3H), 3.30 (m,2H), 3.37 (s,2H), 3.60 (m,2H), 3.81 (m,1H), 7.12 (d,2H), 7.36 (d,2H).
実施例９１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)4-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)モルホリン(1.2g)をアルゴン下、テトラヒドロフラン(25ml)中で攪拌し、混合物を-70℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(4.1ml, ヘキサン中1.6M溶液)を20分かけて滴下し、混合物を-70℃でさらに30分間攪拌した。次に、ホウ酸トリイソプロピル(1.52ml)を一度に加え、この反応混合物を2時間かけて室温まで温めた後、真空下で濃縮した。この残渣に1,2-ジメトキシエタン(45ml)を加え、混合物をアルゴン流でパージした。次に、2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド(0.385g)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)およびPd(PPh3)4(100mg)を加えた。この混合物をアルゴン下、85℃で18時間攪拌した。冷却した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(50ml)とジクロロメタン(50ml)とで分液した。水層をさらにジクロロメタン(50ml)で抽出し、化合物を、この塩基性水相を中和した後に濾過し、水で洗浄し、得られた沈殿を乾燥させることで単離し、生成物を褐色固体として得た(370mg)。
MS (ES) 379 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.38 (t,4H) 3.50 (s,2H), 3.55 (t,4H), 6.95 (brs,2H), 7.25 (s,1H), 7.30 (d,2H), 7.39 (t,1H), 7.62 (brs,1H), 7.79 (s,1H), 10.98 (brs,1H).
b)4-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)モルホリン
臭化4-ブロモ-2-フルオロベンジル(3.0g)およびモルホリン(2.15ml)をジメチルホルムアミド(30ml)中、周囲温度で18時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(80ml)と水(80ml)とで分液した。水相をさらにジエチルエーテル(80ml)で抽出し、合した有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮した。残渣を0〜30%酢酸エチル／イソヘキサンのグラジェントで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色のオイルとして得た(2.92g)。
MS (ES) 274 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (t,4H), 3.48 (s,2H), 3.55 (t,4H), 7.38 (q,2H), 7.49 (d,1H).
実施例９２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例９１(a)と同様にして4-(4-ブロモ-2-クロロベンジル)モルホリンから製造し、褐色固体を得た(270mg)。
MS (ES) 395 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.40 (m,4H) 3.51 (s,2H), 3.57 (m,4H), 6.97 (brs,2H), 7.30 (brs,1H), 7.43 (d,1H), 7.48 (d,1H), 7.55 (s,1H), 7.62 (brs,1H), 7.80 (s,1H), 10.97 (s,1H).
b)4-(4-ブロモ-2-クロロベンジル)モルホリン
標題化合物は、残渣を0〜20%酢酸エチル／イソヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例９１(b)と同様にして4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼンから製造し、生成物を無色のオイルとして得た(1.20g)。
MS (ES) 290 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.40 (t,4H), 3.50 (s,2H), 3.57 (t,4H), 7.42 (d,1H), 7.53 (d,1H), 7.69 (s,1H).
c)4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン
4-ブロモ-2-クロロトルエン(7.02g)およびN-ブロモスクシンイミド(6.07g)をクロロベンゼン(50ml)中、紫外線下、100℃で18時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をイソヘキサンで溶離させる中速液体クロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルを得た(2.65g)。
MS (EI) 282 M+.
1H NMR (DMSO-D6) 4.70 (s,2H), 7.58 (s,2H), 7.78 (s,1H).
実施例９３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
a)4,4-ジフルオロ-1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン(0.81g)をテトラヒドロフラン(20ml)中、アルゴン下で攪拌し、混合物を-65℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(2.66ml, ヘキサン中1.6M溶液)を20分かけて滴下し、混合物を-65℃でさらに30分間攪拌した。次に、ホウ酸トリイソプロピル(1.31ml)を一度に加え、反応混合物を2時間かけて室温まで温めた後、真空下で濃縮した。この残渣に1,2-ジメトキシエタン(25ml)を加え、混合物をアルゴン流でパージした。次に、2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド(0.250g)、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)およびPd(PPh3)4(100mg)を加えた。この混合物をアルゴン下、80℃で18時間攪拌した。冷却した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(15ml)とジクロロメタン(15ml)とで分液した。界面で溶けずに残った固体を濾取し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、生成物を灰色の固体として得た(0.243g)。
LCMS (ES) 395 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.90 (m, 4H), 2.50 (m, 不明瞭), 3.50 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
b)4,4-ジフルオロ-1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン
臭化4-ブロモベンジル(1.55g)および4,4-ジフルオロピペリジン(1.50g)をジメチルホルムアミド(30ml)中で18時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(40ml)と水(40ml)とで分液した。水相をエーテル(40ml)でさらに抽出し、合した有機相を水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、生成物を白色結晶固体として得た(1.57g)。
1H NMR (DMSO-D6) 1.90 (m, 4H), 2.45 (m, 4H 不明瞭), 3.48 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
実施例９４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(1-{ピペリジン-1-イル}エチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、化合物を、この塩基性水相を6M HCl水溶液で中和した後に濾過し、水で洗浄し、得られた沈殿を乾燥させることで単離したこと以外は実施例９３(a)と同様にして1-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]ピペリジンから製造し、淡褐色固体を得た(307mg)。
MS (ES) 373 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (m, 5H), 1.50 (m, 4H), 2.45 (m, 不明瞭), 3.55 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
b)1-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]ピペリジン
4-ブロモアセトフェノン(1.95g)、ピペリジン(0.97ml)およびチタン(IV)イソプロポキシド(3.64ml)をアルゴン下、室温で1時間攪拌した。エタノール(10ml)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.41g)を加え、混合物を18時間攪拌した。次に、水(2ml)を加え、混合物を20分間攪拌した。得られた無機沈殿を濾別し、エタノール(20ml)で洗浄し、合した有機相を真空下で濃縮し、トルエンに再溶解し、0〜20%酢酸エチル／イソヘキサンで溶離させるBondelute(登録商標)クロマトグラフィーにより精製し、生成物を淡黄色オイルとして得た(1.07g)。
MS (ES) 268 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.21 (d, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 3.40 (q, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
実施例９５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{4-[(1R)-1-モルホリン-4-イルエチル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、化合物を、この塩基性水相を6M HCl水溶液で中和した後に濾過し、水で洗浄し、得られた沈殿を乾燥させることで単離したこと以外は実施例９３(a)と同様にして4-[(1R)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]モルホリンから製造し、淡褐色固体を得た(278mg)。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.22 (d, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 6.90 (brs, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 10.97 (s, 1H).
b)(1R)-4-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]モルホリン
(R)-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン(0.98g)、2,2'-ジブロモジエチルエーテル(1.36g)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5ml)をジメチルホルムアミド(20ml)中、アルゴン下、100℃で18時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(50ml)と水(50ml)とで分液した。水相をジエチルエーテル(50ml)でさらに抽出し、合した有機相を水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、トルエンに再溶解し、0〜50%酢酸エチル／イソヘキサンで溶離させるBondelute(登録商標)クロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色オイルとして得た(0.86g)。
LCMS (ES) 270 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.21 (d, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
実施例９６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(4-{[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、化合物を、この塩基性水相を6M HCl水溶液で中和した後に濾過し、水で洗浄し、得られた沈殿を乾燥させることで単離したこと以外は実施例９３(a)と同様にして1-(4-ブロモベンジル)-4-(2-メトキシエチル)ピペラジンから製造し、淡褐色固体を得た(271mg)。
MS (ES) 418 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.25 - 2.50 (m, 不明瞭), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 6.90 (brs, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (brs, 1H), 7.63 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
b)1-(4-ブロモベンジル)-4-(2-メトキシエチル)ピペラジン
臭化4-ブロモベンジル(2.0g)および1-(2-メトキシエチル)ピペラジン(2.31g)をジメチルホルムアミド(30ml)中で18時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(30ml)と水(30ml)とで攪拌した。水相をさらにエーテル(30ml)で抽出し、合した有機相を水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、0〜100%酢酸エチル／イソヘキサン、次に10〜50%メタノール／酢酸エチルで溶離させるBondelute(登録商標)クロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色オイルとして得た(1.61g)。
1H NMR (DMSO-D6) 2.22-2.45 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
実施例９７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、化合物を、この塩基性水相を6M HCl水溶液で中和した後に濾過し、水で洗浄し、得られた沈殿を乾燥させることで単離したこと以外は実施例９３(a)と同様にして1-(4-ブロモベンジル)ピペリジンから製造し、淡褐色固体を得た(182mg)。
LCMS (ES) 359 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 3.50 (brs, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 10.98 (brs, 1H).
b)1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン
この化合物は実施例９６(b)と同様にしてピペリジンから製造し、化合物を透明なオイルとして得た(1.22g)。
MS (ES) 254 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.43 (m, 2H).
実施例９８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例９３(a)と同様にして(1S,4S)-5-(4-ブロモベンジル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンから、淡褐色固体(180mg)として製造した。
LCMS (ES) 373 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.58 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.90 (brs, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 10.96 (brs, 1H).
b)(1S,4S)-5-(4-ブロモベンジル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1S,4S)-(+)-2-アザ-5-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(1.26g)、臭化4-ブロモベンジル(2.32g)およびトリエチルアミン(3.88ml)をジメチルホルムアミド(30ml)中で18時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(60ml)と水(60ml)とで分液し、有機相をさらに水(60ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、0〜100%酢酸エチル／イソヘキサンで溶離させるBondelute(登録商標)クロマトグラフィーにより精製し、生成物をオレンジ色のオイルとして得た(1.91g)。
MS (ES) 267 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 4.30 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.43 (d, 2H).
実施例９９
5-{4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}-2-[(アミノカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボキサミド
a)ビス-(ピナコラート)二ホウ素(1.23g)、酢酸カリウム(1.19g)およびジクロロ[1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(59mg)を、ジメチルアセトアミド(20ml)中、1-アセチル-4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン(1.20g)の溶液へアルゴンでパージしながら加え、混合物を80℃で16時間攪拌した後、周囲温度まで冷却し、2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド(213mg)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5ml)およびジクロロ[1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(59mg)を加え、混合物を90℃で18時間攪拌した。冷却した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)とジクロロメタン(20ml)とで分液した。次に、水相をさらにジクロロメタン(2 x 20ml)で抽出し、6M HCl水溶液で中和した。得られた沈殿を濾過し、アンモニア／メタノール／ジクロロメタンで溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した。これにより標題化合物が褐色固体として得られた(17mg)。
LCMS (ES) 402 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.95 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 6.90 (brs, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.62 (brs, 1H), 7.65 (s,1H), 10.97 (brs, 1H).
b)1-アセチル-4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン
この化合物は実施例９６(b)と同様にして1-アセチルピペラジンから製造し、化合物を黄色オイルとして得た(1.23g)。
1H NMR (DMSO-D6) 1.95 (s, 3H), 2.20 - 2.40 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.50 (m, 2H).
実施例１００
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(1,4-オキサゼパン-4-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、化合物を、この塩基性水相を6M HCl水溶液で中和した後に濾過し、水で洗浄し、得られた沈殿を乾燥させることで単離したこと以外は実施例９３(a)と同様にして4-(4-ブロモベンジル)-1,4-オキサゼパンから製造し、暗褐色固体を得た(341mg)。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.80 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 6.90 (brs, 2H), 7.25 (brs, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 10.97 (brs, 1H).
b)4-(4-ブロモベンジル)-1,4-オキサゼパン
この化合物は実施例９８(b)と同様にして塩酸ホモモルホリンから製造し、生成物を黄色オイルとして得た(4.51g)。
1H NMR (DMSO-D6) 1.75 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.46 (d, 2H).
実施例１０１
(1S)-2-((アミノカルボニル)アミノ)-5-(4-(1-{モルホリン-4-イル}エチル)フェニル)チオフェン-3-カルボキサミド
a)この化合物は、第一ステップでブチルリチウム溶液の後にホウ酸トリイソプロピルを加え、第二ステップの溶媒はジメトキシエタン／水(10:1)とし、固体の炭酸水素ナトリウムを用い、最終精製を分取HPLCによって行ったこと以外は実施例１０(a)と同様にして(1S)-4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)モルホリン(1.6g)から製造し、生成物としてクリーム色の固体を得た(530mg)。
1H NMR (DMSO-D6) 1.27 (d, 3H), 2.21-2.3 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 5H), 6.93 (brs, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.46 (d, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 10.97 (brs, 1H).
b)(1S)-4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)モルホリン
(1S)-(-)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン(2.4g)、2,2'-ジブロモジエチルエーテル(3.25g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6ml)をジメチルホルムアミド(40ml)中で18時間、100℃まで加熱し、冷却し、水と酢酸エチルとで分液した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させ、0〜40%酢酸エチル／イソヘキサンのグラジェントで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は黄色オイルとして得られた(1.91g)。
MS (ES) 270 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.3 (d, 3H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.4-2.51 (m, 2H), 3.16 (q, 1H), 3.59-3.6 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
実施例１２０
2-((アミノカルボニル)アミノ)-5-(4-(1-メチル-1-{モルホリン-4-イル}エチル)フェニル)チオフェン-3-カルボキサミド
a)この化合物は、第一ステップでブチルリチウム溶液の後にホウ酸トリイソプロピルを加え、第二ステップの溶媒はジメトキシエタン／水(10:1)とし、固体の炭酸水素ナトリウムを用い、最終精製を分取HPLCによって行ったこと以外は実施例１０(a)と同様にして4-({1-(4-ブロモフェニル)-1-メチル}エチル)モルホリン(150mg)から製造し、生成物をクリーム色の固体として得た(6mg)。
MS (ES) 387 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (s, 6H), 2.35-2.43 (m, 4H), 3.51-3.6 (m, 4H), 6.95 (brs, 2H), 7.31 (brs, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.65-7.55 (m, 2H), 11.01 (s,1H).
b)4-({1-(4-ブロモフェニル)-1-メチル}エチル)モルホリン
この化合物は実施例１０１(b)と同様にして1-(4-ブロモフェニル)-1-メチルエチルアミンを用いて製造し、生成物を黄色ガムとして得た(150mg)。
MS (ES) 284 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.3 (s, 6H), 2.36-2.47 (m, 4H), 3.57-3.69 (m, 4H), 7.32-7.42 (m, 4H).
1-(4-ブロモフェニル)-1-メチルエチルアミン
標題化合物はJ.Org.Chem., 1968, 33(12), 4515に従って製造した。
実施例１０３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル(チオフェン-3-カルボキサミド
a)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(4-ホルミルフェニル)チオフェン-3-カルボキサミド 2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-3-チオフェンカルボキサミド(11.75g)を1,2-ジメトキシエタン(500ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)中で攪拌し、4-ホルミルフェニルホウ素酸(10g)を加えた。このフラスコをアルゴンでフラッシュした後、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.1g)を加えた。この反応物を90℃で2時間攪拌した後、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(200ml)および2N水酸化ナトリウム溶液(100ml)で処理し、20分間攪拌した。次に、得られた固体を濾過により単離し、エタノール(100ml)でトリチュレートすることで精製し、生成物を淡緑色固体として得た(5.75g)。
MS (ES) 290 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.05 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
b)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-チオフェン-3-カルボキサミド
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(4-ホルミルフェニル)-3-チオフェンカルボキサミド(100mg)を1,2-ジメトキシエタン(10ml)とN,N-ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物中で攪拌した。1-メチルピペラジン(0.16g)、次いでオルト蟻酸トリメチル(5ml)および酢酸(0.5ml)を加えた。この反応物を80℃で20分間攪拌した後、ポリマー担持シアノ水素化ホウ素(0.45g)を加えた。この反応物を80℃でさらに2時間攪拌した後、ポリマー担持イソシアネート(0.5g)を加えた。樹脂を濾去した後、濾液を5g SCXカラムに通し、メタノール(25ml)で洗浄した。生成物を、1Mメタノールアンモニア(45ml)を用いて溶離させた後、この溶液を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン／メタノール(9:1)で溶離させるシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た(16mg)。
MS (ES) 374 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.15 (m, 3H), 2.30 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).
実施例１０４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-((2-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル]-チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、2-(エトキシカルボニル)ピペリジン(CAS登録番号15862-72-3)からであること以外は実施例１０３(b)と同様にして製造した。
MS (ES) 431 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.20 (t, 3H), 1.30-1.55, (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
実施例１０５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-((3-ジエチルアミノカルボニルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル]-チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、3-([N,N-ジエチル]カルボキサミド)ピペリジンから出発したこと以外は１０３(b)と同様にして製造した。
MS (ES) 458 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.95 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (t, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 3.45 (q, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
実施例１０６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(4-ホルミルフェニル)-3-チオフェンカルボキサミド(100mg)を1,2-ジメトキシエタン(10ml)とN,N-ジメチルアセトアミド(5ml)の混合物中で攪拌した。3-ピロリジノール(0.15g)、次いでオルト蟻酸トリメチル(5ml)および酢酸(0.5ml)を加えた。この反応混合物を80℃で20分間攪拌した後、ポリマー担持シアノ水素化ホウ素(0.45g)を加えた。この反応物を80℃でさらに2時間攪拌した後、ポリマー担持ベンズアルデヒド(0.5g)を加えた。樹脂を濾去し、濾液を5g SCXカラムに通し、メタノール(25ml)で洗浄した。生成物を1Mメタノールアンモニア(45ml)で溶離させた後、この溶液を減圧下で蒸発乾固させた。精製はジクロロメタン／メタノール(9:1)で溶離させるシリカクロマトグラフィーによって行い、生成物を灰白色固体として得た(30mg)。
MS (ES) 361 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.55 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.65 (m 1H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).
実施例１０７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-({(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル}メチル)フェニル]-チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(CAS登録番号103-76-4)を用いたこと以外は実施例１０６と同様にして製造した。
MS (ES) 404 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.25-2.60 (m, 10H), 3.50 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).
実施例１０８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-5-{4-[4-モルホリノ]メチルフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、1-ブロモ-4-(4-モルホリノ)メチルベンゼンおよび2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-4-メチル-3-チオフェンカルボキサミドを用いること以外は実施例９(e)と同様にして製造した。粗固体をアンモニア／ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.25 (s, 3H), 2.3 (s, 4H), 3.5 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 6.8 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 6H), 10.05 (s, 1H).
b)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-メチル-3-チオフェンカルボキサミド
溶媒としてテトラヒドロフランを用い、メタノールでトリチュレートすることで生成物を得たこと以外は実施例９(b)と同様にして製造した。
MS (ES) 198 (M-H)-, 200 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.8-8.3 (brs, 2H), 10.3 (s, 1H).
c)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-4-メチル-3-チオフェンカルボキサミド
沈殿生成物を反応物から濾別し、メタノールでトリチュレートしたこと以外は実施例９(c)と同様にして製造した。
MS (ES) 276, 278 (M-H)-, 278,280 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.1 (s, 3H), 6.8 (s, 2H), 7.0-7.5 (brs, 2H), 10.15 (s, 1H).
実施例１０９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オール
臭化4-ブロモベンジル(3g)を4-ヒドロキシピペリジン(1.21g)および炭酸カリウム(1.99g)とともにジメチルアセトアミド(15ml)中、50℃で3時間攪拌した。次に、この反応混合物を冷却し、水(80ml)に注ぎ、酢酸エチル(3 x 50ml)で抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中0〜3%メタノールのグラジェントで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を粘稠な無色のオイルとして得た(2.02g)。
MS (ES) 270 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.50-1.67 (m, 2H), 1.8 -1.95 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.65-3.77 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.43 (d, 2H).
b)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、分取HPLCにより精製したこと以外は実施例３８(a)と同様にして1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オールから製造した。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.30-1.45 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 6.92 (brs, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.26 (brs, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.65 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
実施例１１０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(2-ピペラジン-1-イルフェニル)チオフェン-3-カルボキサミド
a)1-(2-ブロモフェニル)-4-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン
1,2-ジブロモベンゼン(2.56ml)をトルエン(100ml)中で攪拌し、この溶液をアルゴンでパージした。1-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン(4.74g)、ナトリウムt-ブトキシド(2.85g)、BINAP(95mg)および酢酸パラジウム(50mg)を加えた。この反応混合物をアルゴン下、80℃で16時間攪拌した後、冷却した。不溶性物質を濾去し、トルエンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を淡黄色オイルとして得た(1.85g)。
MS (ES) 341 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.50 (s, 9H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 6.92 (td, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H).
b)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(4-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、後処理の際に反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび2M水酸化ナトリウム水溶液に取ったこと以外は実施例９(e)と同様にして1-(2-ブロモフェニル)-4-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジンから製造した。水相をさらなるジクロロメタンで洗浄し、合した有機層を真空下で蒸発させた後、ジクロロメタン中5〜10%メタノールで溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、固体生成物を濾取した。
MS (ES) 446 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.40 (s, 9H), 2.72-2.83 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 4H), 6.80 (brs, 2H), 7.07-7.25 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
c)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(ピペラジン-1-イル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(4-t-ブチルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド(64mg)をジクロロメタン(4ml)中で攪拌した。トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。真空下で揮発性物質を除去し、残渣を水(2ml)で希釈し、数滴のアンモニア水で塩基性とした。沈殿生成物を濾取し、水で洗浄した。得られたガム質の固体をメタノールに溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールとエーテルの混合物でトリチュレートした後に濾過し、生成物を灰白色固体として得た(20mg)。
MS (ES) 346 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) 2.75-2.85 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 4H), 6.80 (brs, 2H), 7.08-7.30 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.72 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
実施例１１１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)1-(2-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジン
標題化合物は実施例１１０(a)と同様にしてジブロモベンゼンおよび1-メチルピペラジンから製造した。
MS (ES) 255 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 2.35 (s, 3H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.98-3.15 (m, 4H), 6.90 (td, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.26 (td, 1H), 7.55 (dd, 1H).
b)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、生成物をジクロロメタン中0〜10%の2Mアンモニア／メタノールで溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例９(e)と同様にして1-(2-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジンから製造した。生成物を含む画分を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、生成物を濾取した。
MS (ES) 360 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.20 (s, 3H), 2.45-2.58 (m, 4H), 3.30 (s, 4H), 6.81 (brs, 2H), 7.05-7.24 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
実施例１１２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[3-メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
a)1-(2-ブロモフェニル)-[3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)]ピロリジン
標題化合物は実施例１１０(a)と同様にジブロモベンゼンおよび3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピロリジンから製造した。
MS (ES) 355 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 4.80-4.95 (brm, 1H), 6.83 (td, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 7.52 (dd, 1H).
b)2-[アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、後処理の際、反応混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタンおよび2M水酸化ナトリウム水溶液に取り、層を分離したこと以外は実施例９(e)と同様にして1-(2-ブロモフェニル)-[3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)]ピロリジンから製造した。有機相を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中0〜4%の2Mアンモニア／メタノールのグラジェントで溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、生成物をエーテルでトリチュレートし、濾取した。
MS (ES) 460 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.38 (s, 9H), 1.79-2.09 (m, 2H), 2.70-3.18 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 4.65-4.80 (brm, 1H), 6.85 (brs, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13-7.24 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 10.94 (s, 1H).
c)2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[3-メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[3-(N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド(187mg)をジクロロメタン(2ml)中で攪拌した。トリフルオロ酢酸(2ml)を滴下し、室温で10時間攪拌を続けた。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中0〜10%の2Mアンモニア／メタノールのグラジェントで溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、生成物を濾取した(88mg)。
MS (ES) 360 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.55-1.70 (m 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.74-3.10 (m, 4H), 3.95-4.10 (brm, 1H), 6.83 (brs, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 10.93 (brs, 1H).
実施例１１３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(シクロペンチルオキシ)-2-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、残渣を温酢酸エチル(2 x 100ml)で抽出し、蒸発させてガムを得、これをメタノール／ジクロロメタン／0.88アンモニア 1/9/0.01で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例４３と同様にして1-{2-[2-ブロモ-5-(シクロペンチルオキシ)フェノキシ]-エチル}ピペリジンから製造した。さらに、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸を用いたグラジェントで溶離させるカラムクロマトグラフィーに付し、アンモニアでトリチュレートし、生成物を淡褐色固体として得た(20mg)。
MS (ES) 473 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.34 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.74 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.77 (brs, 2H), 7.15 (brs, 1H), 7.42, (d, 1H), 7.54 (s+brs, 2H), 10.86 (s, 1H).
b)1-{2-[2-ブロモ-5-(シクロペンチルオキシ)フェノキシ]エチル}ピペリジン
4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェノール(1.5g)、ブロモシクロペンタン(0.59ml)および無水炭酸カリウム(1.04g)を攪拌し、ジメチルホルムアミド中、80℃で18時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(100ml)と水(70ml)とで分液した。水相をさらに酢酸エチル(100ml)で抽出し、合した有機相を2N水酸化ナトリウム溶液(50ml)、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、生成物を固体として得た(1.5g)。
MS (ES) 368 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.38 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.68-1.86 (m, 8H), 2.50 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.29(d, 1H).
c)4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェノール
4-メチルベンゼンスルホン酸4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェニル(24.2g)、水酸化カリウム(16.1g)、水(96ml)およびエタノール(860ml)を蒸気浴で2時間加熱した。pHを濃塩酸で4に調整した後、固体重炭酸ナトリウムでpH7とした。乾固付近まで蒸発させた後、水(200ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3 x 150ml)で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、オイルを得た(16.4g)。
MS (ES) 300 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 2.66(m, 4H), 2.87 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.31 (m, 2H), 7.25 (d, 1H).
d)4-メチルベンゼンスルホン酸4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェニル
4-メチルベンゼンスルホン酸4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル(17.6g)、炭酸カリウム(7.32g)、塩酸1-(2 クロロエチル)ピペリジン(9.2g)およびアセトン(300ml)を還流下で3時間攪拌し、反応混合物を濾過し、蒸発させ、生成物を淡褐色泡沫として得た(24.2g)。
MS (ES) 454 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.38 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (t, 4H), 2.71 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.64 (d, 2H).構造はn.O.e.試験により確認した。
実施例１１４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)-4-ピロリジン-1-イルフェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、エーテルでトリチュレートすることで生成物を得たこと以外は実施例１１３(a)と同様にして1-[2-(2-ブロモ-5-ピロリジン-1-イルフェノキシ)エチル]ピペリジンと同様にして製造し、淡褐色固体を得た(20mg)。
MS (ES) 458 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.36 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.93 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.26 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 6.16 (m, 2H), 6.73 (brs, 2H), 7.12 (brs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.50 (brs, 1H), 10.82 (s, 1H).
b)1-[2-(2-ブロモ-5-ピロリジン-1-イルフェノキシ)エチル]ピペリジン
4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)アニリン(2.99g)、1,4-ジブロモブタン(1.2ml)、ジイソプロピルエチルアミン(4.18ml)およびトルエン(15ml)を攪拌し、110℃で18時間加熱した。冷却時、水(20ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2 x 30ml)で抽出した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、生成物をオレンジブラウンのオイルとして得た(2.25g)。
MS (ES) 353 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.37 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.76 (t, 2H), 3.17 (t, 4H), 4.07 (t, 2H), 5.97 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 7.19 (d, 1H).
c)4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)アニリン
N-[4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェニル]アセトアミド(17.48g)、35%塩酸(100ml)および水(100ml)を95℃で2時間加熱し、乾固付近まで蒸発させ、水(100ml)を加え、pHを炭酸ナトリウムで8に調整した。ジクロロメタン(3 x 200ml)で抽出し、合した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、生成物を固体として得た(13.64g)。
MS (ES) 299 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.38 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 2.48(m, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.60 (brs, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.10 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
d)N-[4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェニル]アセトアミド
N-(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(19.4g)、 無水炭酸カリウム(25.6g)、塩酸1-(2 クロロエチル)ピペリジン(15.78g)およびアセトン(400ml)を還流下で18時間加熱し、濾過し、蒸発乾固させ、生成物を固体として得た(17.48g)。
MS (ES) 341 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.36 (q, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.43 (s+d, 2H), 10.02(s, 1H).
実施例１１５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-ピペリジン-1-イル-2-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例１１４(a)と同様にして1-[4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェニル]ピペリジンから製造し、生成物を固体として得た(20mg)。
MS (ES) 472 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.59 (m, 6H), 2.44 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.17 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.75 (brs, 2H), 7.12 (brs, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.51 (brs, 1H), 10.84 (s, 1H).
b)1-[4-ブロモ-3-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]ピペリジン
標題化合物は、得られたオイルをメタノール／ジクロロメタン 1:9で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１１４(b)と同様に製造し、生成物をオイルとして得た(2.1g)。
MS (ES) 367 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.43 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (m, 8H), 2.62 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 4.14 (t, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.24 (d, 1H).
実施例１１６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例４３と同様にして4-[4-ブロモ-3-(2-{ピペリジン-1-イル}エトキシ)-ベンジル]モルホリン(1.95g)から製造し、淡黄色固体として得た(60mg)。
MS (ES) 488 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.36 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 6.85 (dd+brs, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.21 (s+brs, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.56 (brs, 1H), 10.91 (s, 1H).
b)4-[4-ブロモ-3-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)ベンジル]モルホリン
標題化合物は、生成物をジクロロメタンおよび1:9メタノール／ジクロロメタンを溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１１４(d)と同様にして2-ブロモ-5-(モルホリン-4-イルメチル)フェノール(4.75g)から製造し、オイルを得た(2.28g)。
MS (ES) 383 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.37 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.44 (m, 8H), 2.68 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.01 (t, 2H), 6.61 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.33 (d, 1H).
c)2-ブロモ-5-(モルホリン-4-イルメチル)フェノール
氷酢酸(60ml)中の3-(モルホリン-4-イルメチル)フェノール(9.65g)を酢酸(8ml)中の臭素(2.88ml)で2時間にわたって処理し、乾固付近まで蒸発させ、水(100ml)を加え、0.880アンモニアで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させてオイルを得、これを1:1 エーテル／イソヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物としてオイルを得た(4.75g)。
MS (ES) 272 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 2.47 (t, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.67 (t, 4H), 6.54 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.30 (d, 1H).
実施例１１７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、残渣を水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸で溶離させる逆相クロマトグラフィー、さらにメタノール／ジクロロメタン／0.88アンモニアによるカラムクロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１１３(a)と同様にして1-{2-[2-ブロモ-5-(2-メトキシエトキシ)フェノキシ]エチル}ピペリジン(1.35g)から製造し、生成物を淡黄色固体として得た(80mg)。
MS (ES) 463 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.64(m, 2H), 4.12 (m, 4H), 6.57 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.79 (brs, 2H), 7.16 (brs, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55 (s+brs, 2H), 10.86 (s, 1H).
b)1-{2-[2-ブロモ-5-(2-メトキシエトキシ)フェノキシ]エチル}ピペリジン
これは、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.52ml)を用い、実施例１１３(b)と同様にして製造し、生成物をオイルとして得た(1.35g)。
MS (ES) 358 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.31 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.76 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.03 (dt, 4H), 6.33 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.30 (d, 1H).
実施例１１８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-モルホリン-4-イル-2-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、生成物をメタノール／ジクロロメタン／0.880アンモニア 95:5:0.1で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例４３と同様にして4-[4-ブロモ-3-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]モルホリン(1.85g)から製造し、生成物として淡黄色固体を得た(146mg)。
MS (ES) 474 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.13 (t, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.76 (brs, 2H), 7.15 (brs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (brs+s, 2H), 10.85 (s, 1H).
b)4-[4-ブロモ-3-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]モルホリン
標題化合物は、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(1.4ml)を用いたこと以外は実施例１１４(b)と同様にして製造し、生成物をオイルとして得た(2.30g)。
MS (ES) 369 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.38 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.77 (t, 4H), 4.07 (t, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.29 (d, 1H).
実施例１１９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、ジクロロメタン抽出液をジクロロメタン、次いで1:9 メタノール／ジクロロメタンで溶離させるカラムクロマトグラフィー、さらに分取HPLCにより精製したこと以外は実施例４３と同様にして[2-(2-ブロモフェノキシ)エトキシ]-(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.68g)から製造し、エーテルでトリチュレートし、生成物を固体として得た(142mg)。
MS (ES) 322 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.84 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.82 (t, 1H), 6.86 (brs, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (t+brs, 2H), 7.57 (d+brs, 2H), 7.80 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
b)[2-(2-ブロモフェノキシ)エトキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン
2-ブロモフェノール(1.88g)、無水炭酸カリウム(1.51g)、(2-ブロモエトキシ)-(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.61g)およびジメチルホルムアミド(30ml)を90℃で20時間加熱し、冷却し、水(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させた。残渣を1:9 エーテル／イソヘキサンで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物として結晶固体を得た(1.68g)。
1H NMR(CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 3.95 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.45 (d, 1H).
実施例１２０
(3R)-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、R-3-(2-ブロモフェノキシ)テトラヒドロフランを用いたこと以外は実施例９(e)と同様にして製造した。
MS (ES) 346 (M-H)-, 348 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.1-2.3 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 4H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.9-7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)R-3-(2-ブロモフェノキシ)テトラヒドロフラン
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(5.5g)を、乾燥テトラヒドロフラン(60ml)中、2-ブロモフェノール(4.0g)、トリフェニルホスフィン(7.1g)およびS-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(2.4g)の攪拌溶液に0〜5℃にて滴下した。混合物を20℃で18時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(150ml)で2時間攪拌し、白色沈殿を得た。これを濾去し、母液を2N水酸化ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、蒸発させ、残渣をイソヘキサン中10〜50%の酢酸エチルで溶離させるシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(4.5g)。
MS (EI) 242 (M+).
1H NMR(CDCl3) 2.1-2.3 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.5-7.6 (d, 1H).
実施例１２１
(3S)-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、S-3-(2-ブロモフェノキシ)テトラヒドロフランを用いたこと以外は実施例９(e)と同様にして製造した。
MS (ES) 346 (M-H)-, 348 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.1-2.3 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 4H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.9-7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)S-3-(2-ブロモフェノキシ)テトラヒドロフラン
この化合物は実施例１２０(b)と同様にしてR-3-ヒドロキシテトラヒドロフランから製造した。
MS (EI) 242, 244 (M+).
1H NMR(CDCl3) 2.1-2.3 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.5-7.6 (d, 1H).
実施例１２２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、4-(2-ブロモフェノキシ)-テトラヒドロピランを用いたこと以外は実施例９(e)と同様にして製造した。
MS (ES) 360 (M-H)-, 362 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.65-1.8 (m, 2H), 1.9-2.05 (m, 2H) 3.4-3.5 (m, 2H) 3.85-3.95 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.6-7.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)4-(2-ブロモフェノキシ)テトラヒドロピラン
この化合物は実施例１２０(b)と同様にして4-ヒドロキシテトラヒドロピランから製造した。
MS (EI) 256, 258 (M+).
1H NMR(CDCl3) 1.8-1.9 (m, 2H), 1.95-2.1 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
実施例１２３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[シクロプロピルメトキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、1-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンを用いたこと以外は実施例９(e)と同様にして製造した。
MS (ES) 330 (M-H)-, 332 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.0, (d, 2H), 0.1 (d, 2H), 0.9 (m, 1H), 3.55 (d, 2H), 6.4 (brs, 2H), 6.6 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
b)1-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン
反応混合物を75℃で4時間攪拌したこと以外は実施例４２(b)の方法により臭化シクロプロピルメチルおよび2-ブロモフェノールから製造した。これにより生成物として無色のオイルを得た。
MS (EI) 226, 228 (M+).
1H NMR(CDCl3) 0.35-0.4 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
実施例１２４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[シクロペンチルオキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、1-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)ベンゼンを用いたこと以外は実施例９(e)と同様にして製造した。
MS (ES) 344 (M-H)-, 346 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 6H), 4.95 (m, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)1-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)ベンゼン
これは実施例１２０(b)と同様にしてシクロペンタノールから製造した。
MS (EI) 240, 242 (M+).
1H NMR(CDCl3) 1.6-1.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 6H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.5 (d, 1H).
実施例１２５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)この化合物は、第一ステップでブチルリチウム溶液を加えた後にホウ酸トリイソプロピルを加え、第二ステップの溶媒はジメトキシエタン／水(10:1)とし、固体の炭酸水素ナトリウムを用い、固体生成物を陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１０(a)と同様にして3-(2-ブロモフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、生成物を得た(42mg)。
MS 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.85 (brs, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.2 (brs, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)3-(2-ブロモフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
ジメチルアセトアミド(20ml)中、2-ブロモフェノール(2.6g)の溶液に水素化ナトリウム(640mg)を少量ずつ加えた。ジメチルアセトアミド(20ml)中、メタンスルホン酸1-イソプロピルピロリジン-3-イル[実施例１３４(c)]の溶液を加え、混合物を150℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、水とジクロロメタンとで分液した。有機相を2N塩酸水溶液で抽出し、次にこれを中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、生成物を、ジクロロメタン／アンモニア水／メタノール混合物を用いたシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を褐色オイルとして得た(496mg)。
MS 284 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.35-2.6 (m, 2H 不明瞭), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (t,1H), 7.55 (d, 1H).
実施例１２６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-エチルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例４３(a)と同様にして3-(2-ブロモフェノキシ)-1-エチルピロリジンから製造した。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.5 (m, 不明瞭), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)3-(2-ブロモフェノキシ)-1-エチルピロリジン
1-エチル-3-ピロリジノール(0.5ml)、2-ブロモフェノール(0.37ml)およびトリフェニルホスフィン(1.02g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.77ml)を滴下した。混合物を3時間かけて室温まで温めた。混合物を真空下で濃縮し、エーテル(50ml)と水(50ml)とで分液し、水相をさらにエーテル(50ml)で抽出した。合した有機相を水(2 x 25ml)、ブライン(2 x 25ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。生成物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、2M塩酸水溶液(3 x 20ml)で抽出した。水性洗液を合し、固体水酸化ナトリウムを添加して塩基性とし、酢酸エチル(3 x 20ml)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣をアンモニア／メタノール／ジクロロメタン混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を薄オレンジ色のオイルとして得た(529mg)。
MS (ES) 270 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (t, 3H), 1.8 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.55 (d, 1H).
実施例１２７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして1-tert-ブチルオキシカルボニル 3-(2-ブロモフェノキシ)-ピロリジンから製造した。
MS (ES) 445 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (s, 9H), 3.4-3.9 (m, 不明瞭), 5.15 (s, 1H), 6.8 (bs, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.6-7.7 (brs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)3-(2-ブロモフェノキシ)-1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピロリジン
3-(2-ブロモフェノキシ)ピロリジン(1g)をメタノール(50ml)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(992mg)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、反応混合物を真空下で濃縮すると薄オレンジ色のオイルが得られ、これを放置すると固化して白色固体となった(1.5g)。
MS (ES) 342 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.2 (s, 9H), 2.1 (m, 2H), 3.2 - 3.6 (m, 不明瞭), 5.15 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H).
c)3-(2-ブロモフェノキシ)ピロリジン
1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヒドロキシピロリジン(1g)、2-ブロモフェノール(710mg)およびトリフェニルホスフィン(1.29g)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.96ml)を滴下した。この混合物を3時間かけて室温まで温め、真空下で濃縮し、エーテル(50ml)と水(50ml)とで分液し、水相をさらにエーテル(50ml)で抽出した。合した有機相を水(2 x 25ml)、ブライン(2 x 25ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。生成物をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、反応物を1時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をアンモニア／メタノール／ジクロロメタン混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を薄オレンジ色のオイルとして得た(437mg)。
MS (ES) 242 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.75 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.75-3.2 (m, 不明瞭), 4.9 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 1H).
d)1-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヒドロキシピロリジン
標題化合物は、生成物をジエチルエーテル(50ml)に溶解し、水(3 x 20ml)、ブライン(2 x 20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮したこと以外は実施例１２７(b)と同様にしてピロリジン-3-オール(2g)から製造し、クリーム色の固体を得た(3.5g)。
MS (ES) 188 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.2 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 不明瞭), 4.2 (m, 1H).
実施例１２８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-tert-ブチルオキシカルボニルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド(200mg)をジクロロメタン(30ml)に懸濁させ、トリフルオロ酢酸(5ml)を加えた。混合物を1時間攪拌した後、真空下で濃縮した。生成物を38%アンモニア水で処理した後、濾過により褐色粉末として単離した(98mg)。
MS (ES) 347 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.8-2.0 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.8-3.1 (m, 4H), 4.9 (s, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
実施例１２９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例４３(a)と同様にして2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-1-メチルピペリジンから製造した。
MS (ES) 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.4-1.9 (m, 6H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 6.85 (brs, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-1-メチルピペリジン
標題化合物は実施例１２６(b)と同様にして(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノールから製造した。
MS (ES) 284 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.4-2.0 (m, 6H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (m, 1H) 2.7-2.8 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H).
実施例１３０
(2S)-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(2-{[1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例４３(a)と同様にして(2S)-2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-1-メチルピロリジンから製造し、沈殿を分取HPLCにより精製した。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.65-1.8 (m, 3H) 2.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 6.8-6.9 (brs, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)(2S)-2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-1-メチルピロリジン
標題化合物は実施例１２６(b)と同様にして(S)-(-)-1-メチル-2-ピロリジンメタノールから製造した。
MS (ES) 270 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.65-1.8 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.9-4.05 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
実施例１３１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(2-{[1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例４３(a)と同様にして3-(2-ブロモフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)-ピロリジンから製造した。沈殿をアンモニア／メタノール／ジクロロメタン混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。
MS (ES) 405 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.9-2.0 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.8-6.9 (brs, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)3-(2-ブロモフェノキシ)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン
3-(2-ブロモフェノキシ)ピロリジン(1.23g)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.526ml)および炭酸カリウム(842mg)をジメチルホルムアミド(50ml)と混合し、2日間攪拌した。この混合物を水(100ml)に加えた。混合物をジエチルエーテル(3 x 50ml)で抽出し、水(2 x 50ml)、ブライン(2 x 30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。アンモニア／メタノール／ジクロロメタン混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製を行い、生成物をクリーム色の固体として得た(0.8g)。
MS (ES) 300 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.7-1.8 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.5-2.8 (m, 5H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7. 5 (s, 1H).
実施例１３２
(2R)-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(2-{[1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例４３(a)と同様にして(2R)-2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-1-メチルピロリジンから製造し、沈殿を分取LCMSにより精製した。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.65-1.8 (m, 3H) 2.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 6.8-6.95 (brs, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)(2R)-2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-1-メチルピロリジン
(2R)-2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]ピロリジン(1.84g)、炭酸カリウム(1.09g)およびヨウ化メチル(0.49ml)をジメチルホルムアミド(10ml)中、室温で2時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、水(50ml)を加えた。混合物をジエチルエーテル(3 x 30ml)で抽出した。有機部分を合し、水(2 x 20ml)、ブライン(2 x 20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、標題化合物を薄オレンジ色のオイルとして得た(0.75g)。
MS (ES) 270 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.6-1.75 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.8-4.05 (m, 2H) 6.8 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
c)(2R)-2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]ピロリジン
この化合物を実施例１２７(b-c)と同様にして(2R)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン(2g)から製造し、生成物を褐色オイルとして得た(1.84g)。
MS (ES) 256 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.5-1.9 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.85-4.0 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.6 (m, 1H).
実施例１３３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(2-(2,2,6-トリメチルピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-2,2,6-トリメチルピペリジンから製造した。
MS (ES) 431 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.95 (s, 3H), 1.0 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.4 (m, 6H), 2.6 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 6.8 (brs, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H), 7.6 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 10.91 (brs, 1H).
b)1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]2,2,6-トリメチルピペリジン
標題化合物は実施例２(b)と同様にして塩酸1-(2-クロロエチル)-2,2,6-トリメチルピペリジンおよび2-ブロモフェノールから製造した。
MS (ES) 326 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.95 (s, 3H), 1.0 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.4 (m, 6H), 2.6 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H).
c)1-(2-クロロエチル)-2,2,6-トリメチルピペリジン
標題化合物はGB特許831345に記載のようにして製造した。
実施例１３４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{5-クロロ-2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、濃縮した反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム溶液とで分液したこと以外は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造した。溶媒層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ、蒸発させてオイルとした。ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離させるシリカクロマトグラフィーにより純粋な生成物が得られた。
MS (ES) 423 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.2 (brs, 1H), 7.6 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
b)3-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
水素化ナトリウム(0.43 g, 油中60%分散物)を、ジメチルアセトアミド(15ml)中、2-ブロモ-4-クロロフェノール(2.1g)の攪拌溶液に少量ずつ加えた。15分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド(15ml)中、メタンスルホン酸1-イソプロピルピロリジン-3-イル(15mmol)の溶液を少量ずつ加え、得られた混合物を90℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水の溶解した。この溶媒層をブラインで2回洗浄した後、乾燥させ、蒸発させてオイルを得た。ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離させるシリカクロマトグラフィーを用いて精製を行った。これにより標題化合物を得た(3.0g)。
MS (ES) 318 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.2 (d, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.2 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.7 (d, 1H).
c)メタンスルホン酸1-イソプロピルピロリジン-3-イル
トルエン(25ml)中、1-イソプロピルピロリジン-3-オール(2.0ml)およびトリエチルアミン(2.5ml)の溶液を0℃まで冷却し、攪拌しながら塩化メタンスルホニル(1.4ml)を滴下した。混合物を周囲温度まで温め、さらに2時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させてオイルを得、これを直ちに用いた。
実施例１３５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{4-フルオロ-2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、実施例１３４(a)のように精製を行った。
MS (ES) 407 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.2 (brs, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 10.88 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-5-フルオロフェノールから製造した。
MS (ES) 302 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.6 (m, 1H).
実施例１３６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{4,5-ジフルオロ-2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、実施例１３４(a)のように精製を行った。
MS (ES) 425 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.05 (d, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.9 (brs, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 10.9 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノールから製造した。
MS (ES) 320 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.75 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
実施例１３７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]-5-メチルフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、メタノール／アンモニア混合物を用いた陽イオン交換クロマトグラフィーを利用し、分取HPLCにより最終精製を行ったこと以外は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は実施例１３４(a)と同様に行った。
MS (ES) 403 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.2 (brs, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (brs, 1H), 7.7 (s, 1H), 10.89 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-4-メチルフェノールから製造した。
MS (ES) 298 (M+H)+.
実施例１３８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{5-シアノ-2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-4-シアノフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は、メタノール／アンモニア混合物を用いた陽イオン交換クロマトグラフィーを利用し、分取HPLCにより最終精製を行ったこと以外は実施例１３４(a)と同様に行った。
MS (ES) 414 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (brs, 1H), 7.6 (brs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 10.9 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-4-シアノフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-4-シアノフェノールから製造した。
MS (ES) 309 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1(m, 1H).
実施例１３９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]-5-メトキシフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-4-メトキシフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は、粗生成物をジクロロメタン／メタノール混合物でトリチュレートすることにより精製したこと以外は実施例１３４(a)と同様に行った。
MS (ES) 419 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.6 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 10. 85 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-4-メトキシフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-4-メトキシフェノールから製造した。
MS (ES) 314 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), (2.5, 1H 不明瞭), 2.75 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 1H).
c)2-ブロモ-4-メトキシフェノール
標題化合物はS.Afr.J.Chem., 1999, 52, 112に記載のように製造した。
実施例１４０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{3,5-ジフルオロ-2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-4,6-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィー、次いで分取HPLCにより精製したこと以外は実施例１３４(a)と同様に行った。
MS (ES) 425 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.95 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 4.7 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.95 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-4,6-ジフルオロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィー、次いで分取HPLCにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-4,6-ジフルオロフェノールから製造した。
MS (ES) 320 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), (2.5, 1H 不明瞭), 2.8 (m, 3H), 4.7 (m, 1H), 7.4 (m, 2H).
実施例１４１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]-3-メトキシフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-6-メトキシフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィー、次いで分取HPLCにより精製したこと以外は実施例１３４(a)と同様に行った。
MS (ES) 419 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.95 (d, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.7 (s, 1H), 10.92 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-6-メトキシフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-6-メトキシフェノールから製造した。
MS (ES) 314 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), (2.5, 1H 不明瞭), 2.75 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.15 (m, 1H).
c)2-ブロモ-6-メトキシフェノール
標題化合物はSynthesis, 2001, 741に記載のように製造した。
実施例１４２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]-5-トリフルオロメチルフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-[2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェノキシ]-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は、化合物をメタノールで洗浄することにより純粋な形で得たこと以外は実施例１３４(a)と同様にして行った。
MS (ES) 457 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (m, 2H) 10.92 (m, 1H).
b)3-[2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェノキシ]-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェノールから製造した。
MS (ES) 352(M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.8 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (d, 1H).
c)2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェノール
標題化合物はChem.Pharm.Bull, 1996, 44, 4に記載のように製造した。
実施例１４３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]-4-トリフルオロメチルフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-[2-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェノキシ]-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は、アンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして行った。
MS (ES) 457 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.05 (d, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.9 (dd, 1H), 8.0 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
b)3-[2-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェノキシ]-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェノールから製造した。
MS (ES) 352 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.05 (d, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.4 (d, 1H).
c)2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェノール
標題化合物はChem.Pharm.Bull., 1996, 44, 4に記載のように製造した。
実施例１４４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]-4-メトキシフェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-5-メトキシフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより純粋な形で得たこと以外は実施例１３４(a)のようにして行った。
MS (ES) 419 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.9 (m,1H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.55 (m,1H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (brs, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 10.86 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-5-メトキシフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-5-メトキシフェノールから製造した。
MS (ES) 314 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.1 (d, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 6.4 (m, 2H), 7.4 (m, 1H).
c)2-ブロモ-5-メトキシフェノール
標題化合物はJ.Chem.Soc.Perkin Trans1; 12,2927 (1983)に記載のように製造した。
実施例１４５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{5-フルオロ-2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジンから製造し、精製は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより純粋な形で得たこと以外は実施例１３４(a)と同様にして行った。
MS (ES) 407 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (brs, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 10.88 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-1-イソプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-5-フルオロフェノールから製造した。
MS (ES) 302 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (d, 6H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H).
実施例１４６
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]-3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして 4-{3-ブロモ-2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]ベンジル}モルホリンから製造し、精製は、化合物をまずアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(a)と同様にして行った。最終精製は分取HPLCを用いて行った。
MS (ES) 488 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (brs, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
b)4-{3-ブロモ-2-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]ベンジル}モルホリン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモ-6-(モルホリン-4-イルメチル)フェノールから製造した。
MS (ES) 383 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.1 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 4H), 3.6 (d, 2H), 3.7 (m, 4H), 4.9(m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H).
c)2-ブロモ-6-(モルホリン-4-イルメチル)フェノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.18g)を、テトラヒドロフラン(30ml)中、3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g)およびモルホリン(1.04ml)の溶液に加え、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。少量の不溶性物質を濾去した後、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水とで分液し、溶媒層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過してオイルを得た。
MS (ES) 272 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 2.6 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 4H), 6.75 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.4 (m, 1H).
実施例１４７
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-(2-{[(1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(a)と同様にして3-(2-ブロモフェノキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-ピロリジンから製造した。
MS (ES) 401 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.05 (m, 2H), 0.4 (m, 2H), 0.8 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.2 (brs, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
b)3-(2-ブロモフェノキシ)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモフェノールおよびメタンスルホン酸1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イルから製造した。
MS (ES) 296 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 0.15 (m, 2H), 0.5 (m, 2H), 0.9 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.2 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H).
c)メタンスルホン酸1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル
標題化合物は、1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-オールを用いたこと以外は実施例１３４(c)と同様にして製造した。
d)1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-オール
標題化合物は、臭化シクロプロパンメチルを用いたこと以外はBull.Chem.Soc.Japan, 69, 213 (1996)と同様にして製造した。
MS (ES) 142 (M+H)+.
実施例１４８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-シクロプロピルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモフェノキシ)-1-シクロプロピルピロリジンから製造し、精製は、アンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーによりジクロロメタン抽出物から生成物を単離したこと以外は実施例１３４(a)と同様にして行った。
MS (ES) 387 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.3 (m, 3H), 0.8 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.6 5(m, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)3-(2-ブロモフェノキシ)-1-シクロプロピルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモフェノールおよびメタンスルホン酸1-シクロプロピルピロリジン-3-イルから製造した。
MS (ES) 282(M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 0.6 (m, 2H), 0.95 (m, 3H), 1.6 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
c)メタンスルホン酸1-シクロプロピルピロリジン-3-イル
標題化合物は、1-シクロプロピルピロリジン-3-オールを用いたこと以外は実施例１３４(c)と同様にして製造した。
d)1-シクロプロピルピロリジン-3-オール
標題化合物は、シクロプロピルアミンを用いたこと以外はJ. Med. Pharm. Chem., 1, 73 (1959)と同様にして製造した。
MS (ES) 128 (M+H)+.
1HNMR(CDCl3) 0.4 (m, 2H), 0.95 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.0 (br, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 4.35 (m, 1H).
実施例１４９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-4-フルオロピペリジンから製造し、精製は、アンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーによりジクロロメタン相から生成物を単離したこと以外は実施例１３４(a)と同様に行った。最終精製は分取HPLCを用いて行った。
MS (ES) 407 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.8
(m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 10.9 (brs, 1H).
b)1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-4-フルオロピペリジン
ジメチルホルムアミド(20ml)中、1-ブロモ-2-(2-クロロエトキシ)ベンゼン(2.35g)、塩酸4-フルオロピペリジン(1.54g)、炭酸カリウム(4.06g)およびヨウ化カリウム(0.83g)の混合物を80℃で18時間加熱した。蒸発させた後、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。溶媒層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ、蒸発させてオイルを得た(1.0g)。
MS (ES) 302 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
実施例１５０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、粗固体をジクロロメタン／メタノール混合物でトリチュレートすることで純粋な生成物を得たこと以外は実施例９(e)と同様にして4-(2-ブロモフェノキシ)-1-メチルピペリジンから製造した。
MS (ES) 375 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.85 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 10.94 (brs, 1H).
b)4-(2-ブロモフェノキシ)-1-メチルピペリジン
標題化合物は、アンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモフェノールおよびメタンスルホン酸1-メチルピペリジン-4-イルから製造した。
MS (ES) 270 (M+H)+.
c)メタンスルホン酸1-メチルピペリジン-4-イル
標題化合物は、1-メチルピペリジン-4-オールを用いたこと以外は実施例１３４(c)と同様にして製造した。
実施例１５１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、粗固体をジクロロメタン／メタノール混合物でトリチュレートすることで純粋な生成物を得たこと以外は実施例９(e)と同様にして3-(2-ブロモフェノキシ)-1-メチルピロリジンから製造した。
MS (ES) 361 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (brs, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (dd, 2H), 7.8 (s, 1H), 10.9 (brs, 1H).
b)3-(2-ブロモフェノキシ)-1-メチルピロリジン
標題化合物は、化合物をアンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製したこと以外は実施例１３４(b)と同様にして2-ブロモフェノールおよびメタンスルホン酸1-メチルピロリジン-3-イルから製造した。
MS (ES) 256 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
c)メタンスルホン酸1-メチルピロリジン-3-イル
標題化合物は、1-メチルピロリジン-3-オールを用いたこと以外は実施例１３４(c)と同様にして製造した。
実施例１５２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(2-{モルホリン-4-イル}アセチル)フェニル]3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして1-(4-ブロモフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)エタノンから製造した。
MS (ES) 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.55 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.8 (s, 2H), 6.8 (brs, 1H), 7.0 (brs, 2H), 7.35 (brs, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 11.06 (s, 1H).
b)1-(4-ブロモフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)エタノン
乾燥トルエン(8ml)中、モルホリン(4.35g)を、乾燥トルエン(70ml)中、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(6.95g)を複数のアリコートに分けて添加している間攪拌した。得られた沈殿を濾去し、濾液を蒸発させて生成物(J. Amer. Chem. Soc., 1940, 62, 2882)を淡黄色固体として得た(7.2g)。
MS (ES) 284 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 2.61 (m, 4H), 3.78 (m, 6H), 7.61 (dd, 2H), 7.90 (dd, 2H).
実施例１５３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-{2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)エトキシ}フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は、実施例３８と同様にして1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-4-ピペリジノールから製造した。アンモニア／メタノール混合物で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(320mg)。
MS (ES) 405 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.8 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 6.8 (brs, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
b)1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-4-ピペリジノール
標題化合物は、実施例１４９(b)と同様にして1-ブロモ-2-(2-クロロエトキシ)ベンゼンおよび4-ヒドロキシピペリジンから製造した。
MS (ES) 300 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.6 (m, 2H), 1.75 (brs, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 3.7 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
実施例１５４
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル]-3-チオフェンカルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にして1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンから製造した。
MS (ES) 445 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (s, 12H), 1.35 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.9 (brs, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 10.95 (brs, 1H).
b)1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]2,2,6-テトラメチルピペリジン
標題化合物は実施例２(b)と同様にして塩酸1-(2-クロロエチル)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンヒドロおよび2-ブロモフェノールから製造した。
MS (ES) 340 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0 (s, 12H), 1.3 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H).
c)塩酸1-(2-クロロエチル)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
標題化合物はJ. Med. Chem., 1963, 6, 681に記載のように製造した。
実施例１５５
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[2-(3-ピロリン-1-イル)エトキシ]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-3-ピロリンを用いたこと以外は実施例９(e)と同様にして製造した。
MS (ES) 373 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.1 (t, 2H), 3.5 (s, 4H), 4.2 (t, 2H), 5.8 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-3-ピロリン
標題化合物は実施例４２(b)と同様にして3-ピロリンおよび塩化2-(2-ブロモフェノキシ)エチルから製造した。
MS (ES) 268 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 3.15 (t, 2H) 3.6 s, (4H), 4.2 (t, 2H), 5.8 (s, 2H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (m, 1H).
実施例１５６
cis/trans-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[2-(2,5-ジメチル-3-ピロリン-1-イル)エトキシ]フェニルチオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は実施例９(e)と同様にしてcis/trans- 1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-2,5-ジメチル-3-ピロリンから製造し、生成物をメタノール-ジクロロメタン混合物を用いたシリカクロマトグラフィーにより精製した。
MS (ES) 401 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.0-1.1 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 3.7, 3.85 (m, m, 2H), 4.05-4.2 (m, 2H), 5.55, 5.7 (s, s, 2H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
b)cis/trans-1-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]-2,5-ジメチル-3-ピロリン
標題化合物は実施例４２(b)と同様にしてcis/trans-2,5-ジメチル-3-ピロリンおよび塩化2-(2-ブロモフェノキシ)エチルから製造し、生成物をメタノールアンモニア／ジクロロメタン混合物を用いたシリカクロマトグラフィーにより精製した。
MS (ES) 296 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.1-1.2 (m, 6H), 2.9-3.3 (m, 2H), 3.8, 4.0 (m, m, 2H), 4.15, (m, 2H), 5.65, 5.85 (s, s, 2H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (m, 1H).
実施例１５７
(2S)-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、(2S)-2-メトキシメチルピロリジンから出発したこと以外は実施例１０３(b)と同様にして製造した。
MS ES 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.55 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.20-3.45 (m, 6H), 4.10 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).
実施例１５８
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(4-アミノカルボニルピペリジン-1-イルメチル)フェニルチオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は、4-カルボキサミドピペリジンから出発したこと以外は実施例１０３(b)と同様にして製造した。
MS ES 402 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 11.00 (s, 1H).
実施例１５９
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は3-ヒドロキシメチルピペリジンを用いたこと以外は実施例１０６と同様にして製造した。
MS (ES) 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 0.90 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.60 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 11.00 (s, 1H).
実施例１６０
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[4-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルメチル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
標題化合物は4-ヒドロキシメチルピペリジンを用いたこと以外は実施例１０６と同様にして製造した。
MS ES 389 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.15 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).
実施例１６１
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-[2-(3-{モルホリン-4-イル}ピロリジン-1-イル)フェニル]チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、後処理の際に反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液中で音波処理したこと以外は実施例９(e)と同様にして4-[1-(2-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル]モルホリンから製造した。溶媒をデカントし、残った黒いガムをメタノールに溶解し、ジクロロメタン中0〜5%メタノール、次にジクロロメタン中2〜5%アンモニア溶液(メタノール中7M)で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、固体生成物を濾取した。
MS (ES) 416 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.66 - 1.77 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 2.27 - 2.48 (m, 4H), 2.83 - 3.15 (m, 5H), 3.48 - 3.62 (m, 4H), 6.83 (brs, 2H), 6.91 (td, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.59 (brs, 1H), 10.95 (s, 1H).
b)4-[1-(2-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル]モルホリン
1-(2-ブロモフェニル)ピロリジン-3-オール(1g)をトルエン(30ml)中で攪拌した。トリエチルアミン(0.69ml)を加え、溶液を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル(0.38ml)を滴下した。反応混合物を2時間かけて室温まで温め、さらに2.5時間攪拌した。混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で濾液を約20mlまで濃縮した。次に、モルホリン(10ml)を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、さらなるモルホリン(10ml)を加え、還流下で24時間加熱した。次に、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水(40ml)で洗浄し、ジエチルエーテル(3 x 20ml)で抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をイソヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートし、生成物を黄色固体として濾取した(0.93g)。
MS (ES) 311 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.80 - 1.95 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 1H), 2.45 - 2.65 (m, 4H), 2.90 - 3.05 (m, 1H), 3.18 - 3.30 (m, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 2H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 3.70 - 3.82 (m, 4H), 6.77 (td, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.50 (dd, 1H).
c)1-(2-ブロモフェニル)ピロリジン-3-オール
2-ブロモアニリン(2g)をトルエン (10ml)中、1,4-ジブロモ-2-ブタノール(1.58ml)およびジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)とともに還流下で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(60ml)で希釈し、水相を酢酸エチル(3 x 30ml)で抽出した。合した抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカに吸収させ、イソヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色オイルとして得た(2.30g)。
MS (ES) 242 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 1.89 (d, 1H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 3.10 - 3.21 (m, 1H), 3.29 - 3.36 (m, 1H), 3.50 - 3.57 (m, 1H), 3.62 - 3.73 (m, 1H), 4.46 - 4.55 (m, 1H), 6.80 (td, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 7.51 (dd, 1H).
実施例１６２
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、後処理の際に反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液中で音波処理したこと以外は実施例９(e)と同様にして1-(2-ブロモフェニル)-4-(2-メトキシエチル)-ピペラジンから製造した。層を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を蒸発させ、ジクロロメタン中0〜8%のメタノール、次いでジクロロメタン中2〜6%アンモニア(メタノール中7M)で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、残渣をメタノールおよびジエチルエーテルの混合物でトリチュレートし、固体生成物を濾取した。
MS (ES) 404 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.45 - 2.54 (m, 2H, 一部不明瞭), 2.58 - 2.68 (m, 4H), 2.76 - 2.87 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 6.80 (brs, 2H), 7.04 - 7.23 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).
b)1-(2-ブロモフェニル)-4-(2-メトキシエチル)ピペラジン
標題化合物は、1-(2-メトキシエチル)ピペラジンを用いたこと以外は実施例１１０(a)と同様にして製造した。
MS (ES) 299 (M+H)+.
1H NMR(CDCl3) 2.62 - 2.75 (m, 6H), 3.05 - 3.15 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 6.91 (td, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H).
実施例１６３
2-[(アミノカルボニル)アミノ]-5-{2-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]フェニル}チオフェン-3-カルボキサミド
a)標題化合物は、実施例９(e)と同様にして2-[(アミノカルボニル)アミノ-5-ブロモチオフェン-3-カルボキサミドおよび5-(2-ブロモフェニル)-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン]-2-カルボン酸tert-ブチルから製造した。後処理として、生成物をジクロロメタン中0〜10%メタノールのグラジェントで溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーに付した。生成物画分を蒸発させ、メタノール混合物でトリチュレートした後、濾取した。次に、BOC保護した生成物を1:10 水:TFA(2ml)中、室温で1時間攪拌し、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解し、ジクロロメタン中0〜12%アンモニア溶液(メタノール中7M)で溶離させる陽イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。
MS (ES) 358 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.62 (d, 1H), 1.85 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 6.77 - 6.95 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.10 - 7.33 (m, 4H), 7.63 (brs, 1H), 11.00 (s, 1H).
b)5-(2-ブロモフェニル)-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン]-2-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は実施例１１０(a)と同様にして1,2-ジブロモベンゼンおよび(1S,4S)-(-)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルから製造した。
MS (ES) 353 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.46 (s, 9H), 1.82 - 2.00 (m, 2H), 3.27 - 3.47 (m, 2H), 3.57 - 3.89 (m, 2H), 4.33 - 4.64 (m, 2H), 6.73 (t, 1H), 7.83 (d,1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 1H).
化合物の薬理評価
IKK-2フィルターキナーゼアッセイ
フィルターキナーゼアッセイを用い、化合物のIKK-2阻害を試験した。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMまで溶解した。次にこの化合物をキナーゼバッファー(0.1mM EGTA, 0.1mMオルトバナジン酸ナトリウムおよび0.1% β-メルカプトエタノールを含む50mM Tris, pH7.4)中に1:40希釈した。この溶液から、キナーゼバッファー中2.5% DMSOで1:3連続希釈液を作製した。化合物希釈液20μlを96ウェルプレートの各ウェルに2反復で添加した。対照ウェル(0%阻害)には化合物の代わりにキナーゼバッファー中2.5% DMSO 20μlを加えた。バックグラウンドウェル(100%阻害)には化合物の代わりに0,5M EDTA 20μlを加えた。
酢酸マグネシウム、非標識ATP、および33P標識ATPの混合物10μlを各ウェルに加え、最終濃度10mM酢酸マグネシウム、1μM ATPおよび0.1μCi 33P ATPとした。IKK-2(0.15μg/ウェル)、1-53 GST-IB(0.5μg/ウェル)およびウシ血清アルブミン(BSA)(8.5μg/ウェル)を各ウェルに加えて反応を開始させた。最終反応量は50μlであった。
このキナーゼ反応物を21℃で80分間インキュベートし、同量(50μl)の20%トリクロロ酢酸(TCA)の添加によりタンパク質を沈殿させることで反応を停止させた。10分間沈殿を形成させた後、GF/Cユニフィルター96ウェルプレートへと濾過した。各フィルターを約1mlの2%TCAで2回洗浄した。このフィルタープレートを30〜40℃で60分間乾燥させ、各ウェルに20μlのシンチラントを加え、このプレートを密閉し、Packard Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性をカウントした。
上記のアッセイで試験したことろ、実施例１〜１６３の化合物は10μM未満のIC50値を示し、有用な治療活性を示す見込みがあることが示された。
IKK-1フィルターキナーゼアッセイ
化合物の感受性を、フィルターキナーゼアッセイを用いてIKK-1の阻害を試験することにより評価した。アッセイ条件は、IKK-1(0.25μg/ウェル)および1-53 GST IκB(9μg/ウェル)の混合物を各ウェルに添加して反応を開始させたこと以外はIKK-2フィルターキナーゼアッセイと同様とした。
LPS誘導性TNFα産生の、PBMCによる阻害
細胞における核内因子κB(NFκB)活性化に対する試験化合物の作用を、細菌リポ多糖(LPS)により刺激されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)による、腫瘍壊死因子α(TNFα)産生の阻害を測定することにより評価した。
ヘパリンで抗凝固処理したヒト血液(250ml)を健康なボランティアから採取した。50mlポリプロピレン遠心管中、血液アリコート(25ml)を20ml Lymphoprep (Nycomed)上に重層した。これらの遠心管を2,500rpmで30分間遠心分離した(Sorval RT600B)。PBMCを含むこの曇りのある層を先端が細いパスツールピペットで採取し、8本のポリプロピレン遠心管(約10ml/管)に移し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で50mlに希釈した。これらの遠心管を2,000rpmで8分間遠心分離した。各細胞ペレットにPBS(10ml)を加え、細胞を穏やかに再懸濁させた。この細胞を4本の遠心管にプールし、各遠心管にPBSを加えて50mlとし、1,400rpmで8分間遠心分離した。これらの細胞ペレットを再び10ml PBSに再懸濁させ、2本の遠心管にプールし、PBSで50mlとし、900rpmで10分間遠心分離した。
最終的な細胞ペレットを10ml組織培養培地(1%熱不活性化ヒト血清、L-グルタミン、ならびにペニシリンおよびストレプトマイシンを含むRPMI)に穏やかに再懸濁させ、1本の遠心管に合わせ、RPMI培地で30mlとした。細胞をカウントし、細胞懸濁液を2.6 x 106細胞/mlとなるよう希釈した。
試験化合物をDMSOで10mMとなるよう溶解し、RPMI培地で1:250希釈した(40μM)。次に、これらの化合物をRPMI培地中0.4%のDMSOで連続的に1:3希釈した。試験化合物希釈液のアリコート(50μl)を96ウェルプレートのウェルに移した。対照ウェルは化合物の代わりにRPMI中0.4%のDMSOを含んだ。
細胞懸濁液のアリコート(100μl)を各ウェルに加え、プレートを37℃で30分間インキュベートした。50μlの40μg/ml LPS(Sigma, L-4130)をウェルに加えて、細胞によるTNF産生を刺激し、プレートを37℃で一晩インキュベートした。陰性対照ウェルにはLPSの代わりにRPMI培地(50μl)を加えた。最終的なインキュベーション量は200μlであった、
プレートを1,200rpmで4分間遠心分離し、TNFα濃度を測定するため上清を取り出した。残りの細胞ペレットの活性をWST-1試薬(Boehringer Mannheim, 1044807)を用いて測定した。10μl WST-1試薬を含む100μl RPMIを各ウェルに加え、プレートを0.5〜3時間インキュベートした。次に、96ウェルプレートスペクトロフォトメーターを用いて450nmでの吸光度を測定した。
上清(新しく採取したものか、-20℃で凍結したもの)中のTNFαを、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を用いて測定した。ELISAプレートは、ヒツジ抗ヒトTNFαモノクローナル抗体(コーティングバッファーに希釈した1μg/ml抗体100μl；0.2g/lのアジ化ナトリウムを含む0.5M炭酸／重炭酸バッファー, pH9.6)で96ウェルプレートのウェルをコーティングし、4℃で一晩インキュベートすることにより製造した。ブランクウェルはコーティングしなかった。これらのウェルを、0.05% Tweenを含むPBS(PBS/Tween)中0.1%のBSAで一度洗浄し、室温で1時間、コーティングバッファー中1%のBSA(200μl)でインキュベートした。次に、これらのウェルをPBS/Tween中0.1%のBSAで3回洗浄した。
PBMCインキュベーションからの上清サンプルをPBS/Tween中1%のBSAで1:3希釈した。これらの希釈液の100μlアリコートをELISAプレートに加えた。他のウェルには100μlのTNF標品(10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.014および0ng/ml)を含んだ。ELISAプレートを室温で2時間インキュベートした後、ウェルをPBS/Tween中0.1%BSAで3回洗浄した。ウサギ抗ヒトTNFα抗体(2.5μg/ml溶液100μl)を各ウェルに加え、プレートを室温で1.5時間攪拌した。次に、これらのウェルをPBS/Tween中0.1%のBSAで3回洗浄した。ヤギ抗ウサギIgGホースラディッシュ・ペリオキシダーゼコンジュゲート(ICN, 674371; 1:1000希釈液100μl)を加え、プレートを室温で1.5時間インキュベートした。これらのウェルをPBS/Tween中0.1%のBSAで3回洗浄した。
ペルオキシダーゼ基質は、1mg TMB錠剤(Sigma, T-5525)を100μlのDMSO(100μl)に溶解し、これと36μlのUHPO(BDH, 30559；錠剤1gを蒸留水25mlに溶解)を10mlの0.1Mクエン酸／酢酸バッファー, pH6に加えることで製造した。基質100μlを各ウェルに加え、プレートを暗所、室温で約30分間インキュベートした。各ウェルに25μlの2M硫酸を加えることで反応を停止させた。96ウェルプレートスペクトロフォトメーターにて、450nmでの吸光度を測定した。

Claims (6)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0004571800
    [式中、
    Ｒ１は、ＮＨ２を表し；
    Ｘは、Ｏを表し；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、またはＣ１−Ｃ２アルカノイルを表し；ここで、Ｒ ６ とＲ ７ は、独立に、Ｈ、またはＣ １ −Ｃ ２ アルキルを表し；そしてｍは０、１、または２の整数を表し；
    Ａは、フェニル環を表し；
    ｎは、１、または２の整数を表し；そして
    ｎが２を表す場合、Ｒ３は、それぞれ独立に選択され；
    Ｒ３は、−Ｗ−Ｙ−Ｚを表し、ここで
    式中、Ｗは、Ｏまたは結合を表し；
    Ｙは、結合を表し；
    Ｚは、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択される、１もしくは２個のヘテロ原子が組み込まれている飽和もしくは部分的に不飽和の５員複素環を表し、
    該環は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＲ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており、
    該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＮＲ１８Ｒ１９から選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、さらに置換されており、
    Ｒ１６とＲ１７は、独立に、Ｈ、または所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または
    ＮＲ１６Ｒ１７は、所望により、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２４(ここで、Ｒ２４は、水素、または所望によりＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである)をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和アザ環を表し；
    Ｒ１８とＲ１９は、独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキルを表すか、または
    ＮＲ１８Ｒ１９は、所望により、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２５(ここで、Ｒ２５は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである)をさらに含む、５員環もしくは６員環の飽和アザ環を表し；
    ｕは、０、１、または２の整数を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２がＨを表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  3. ２−[(アミノカルボニル)アミノ]−５−[２−(ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル]−３−チオフェンカルボキサミドである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１から３の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
    (ａ) 式(II)：
    Figure 0004571800
    [式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、請求項１に定義した通りである]の化合物と、イソシアネート、またはイソチオシアネート、またはアシル誘導体：Ｒ１−ＣＯ−Ｌ[式中、Ｌはハロゲンである]との反応；
    および、必要であれば、得られた式(Ｉ)の化合物、またはその別の塩を、薬学的に許容される塩に変換すること；または
    得られた式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；および
    望ましいならば、得られた式(Ｉ)の化合物を、その光学異性体に変換すること；
    を含む製造方法。
  5. 請求項１から３の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
    (ｂ) 式(III)：
    Figure 0004571800
    [式中、Ｒ３、ｎ、およびＡは、請求項１で定義した通りである]の化合物と、式(IV)：
    Figure 0004571800
    [式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１で定義した通りであり、そしてＬＧは、ハロゲンを表す]の化合物との反応；
    および、必要であれば、得られた式(Ｉ)の化合物、またはその別の塩を、薬学的に許容される塩に変換すること；または
    得られた式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；および
    望ましいならば、得られた式(Ｉ)の化合物を、その光学異性体に変換すること；
    を含む製造方法。
  6. 請求項１から３の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
    (ｃ) 式(Ｖ)：
    Figure 0004571800
    [式中、Ｒ３、ｎ、およびＡは、請求項１で定義した通りであり、そしてＬＧはハロゲンを表す]の化合物と、式(VI)：
    Figure 0004571800
    [式中、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１で定義した通りである]の化合物との反応；
    および、必要であれば、得られた式(Ｉ)の化合物、またはその別の塩を、薬学的に許容される塩に変換すること；または
    得られた式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；および
    望ましいならば、得られた式(Ｉ)の化合物を、その光学異性体に変換すること；
    を含む製造方法。
JP2003515517A 2001-07-25 2002-07-19 新規化合物 Expired - Fee Related JP4571800B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0102616A SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Novel compounds
PCT/SE2002/001403 WO2003010158A1 (en) 2001-07-25 2002-07-19 Novel compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005503372A JP2005503372A (ja) 2005-02-03
JP2005503372A5 JP2005503372A5 (ja) 2009-11-05
JP4571800B2 true JP4571800B2 (ja) 2010-10-27

Family

ID=20284944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003515517A Expired - Fee Related JP4571800B2 (ja) 2001-07-25 2002-07-19 新規化合物

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7125896B2 (ja)
EP (1) EP1421074B1 (ja)
JP (1) JP4571800B2 (ja)
KR (1) KR100931172B1 (ja)
CN (1) CN1263751C (ja)
AT (1) ATE482944T1 (ja)
AU (1) AU2002355245B2 (ja)
BR (1) BR0211473A (ja)
CA (1) CA2454703C (ja)
CY (1) CY1111543T1 (ja)
DE (1) DE60237828D1 (ja)
DK (1) DK1421074T3 (ja)
ES (1) ES2351436T3 (ja)
HK (1) HK1071129A1 (ja)
IL (2) IL160028A0 (ja)
MX (1) MXPA04000756A (ja)
NO (1) NO326684B1 (ja)
NZ (1) NZ530750A (ja)
PT (1) PT1421074E (ja)
SE (1) SE0102616D0 (ja)
WO (1) WO2003010158A1 (ja)
ZA (1) ZA200400492B (ja)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
JP4544857B2 (ja) * 2001-06-11 2010-09-15 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の治療または予防のための化合物および方法
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003037886A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
JP2005531608A (ja) 2002-06-06 2005-10-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
AU2003300832A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Smithkline Beecham Corporation NF-KappaB INHIBITORS
US7402608B2 (en) * 2002-12-10 2008-07-22 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7595316B2 (en) * 2003-06-27 2009-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
EP1660474B1 (en) * 2003-08-15 2008-10-29 AstraZeneca AB Substituted thiophenes and uses thereof
US7557215B2 (en) * 2003-12-23 2009-07-07 Somanta Limited Anthraquinone compounds as anti cancer compounds
GB0403744D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005105777A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
DE102005029382B3 (de) * 2005-06-24 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Alkoxymethylyl-substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
CA2613068A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Smithkline Beecham Corporation Indole carboxamides as ikk2 inhibitors
EP2266561A3 (en) * 2005-09-07 2011-05-18 Merck Serono S.A. IKK Inhibitors for the Treatment of Endometriosis
EP3205644A1 (en) 2005-12-29 2017-08-16 Celtaxsys Inc. Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2008002246A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
WO2008053185A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. INHIBITORS OF IKK-β SERINE-THREONINE PROTEIN KINASE
AU2007315943A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. IKK-beta serine-threonine protein kinase inhibitors
KR20090086081A (ko) * 2006-11-15 2009-08-10 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체
PL2119703T3 (pl) * 2007-01-15 2013-04-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nowe pochodne indolu o aktywności hamującej kinazę-ßIκB
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
BRPI0911480A2 (pt) * 2008-04-26 2018-04-03 Chroma Therapeutics Ltd inibidores de proteínas serina-treonina quinase ikk-beta
AU2009260389A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
EP2314575B1 (en) * 2008-07-14 2013-06-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Novel indole derivative having carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group
JP5312466B2 (ja) 2008-10-02 2013-10-09 旭化成ファーマ株式会社 ８位置換イソキノリン誘導体及びその用途
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
BRPI1013328A2 (pt) * 2009-04-16 2016-03-29 Telik Inc 4-amino-benzoil-2-(fenilamino) tiofeno-3-carbonitrilas substituídas e 4-a-mino-5benzoil-2-(fenilamino) tiofeno-3-carboxamidas substituídas como inibidores da polimerização de tubulina
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
CN101812007B (zh) * 2010-04-27 2011-11-23 浙江大学 氨基吡咯类化合物及其制备方法
JP2012176930A (ja) * 2010-10-07 2012-09-13 Santen Pharmaceut Co Ltd ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体を有効成分として含有する新規ｊａｋ３阻害剤
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
KR102071278B1 (ko) * 2012-03-14 2020-03-03 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Cgrp 수용체 길항제의 제조 방법
RU2686101C2 (ru) 2013-03-12 2019-04-24 Селтакссис, Инк. Способы ингибирования лейкотриен- а4-гидролазы
EP2970309A4 (en) 2013-03-14 2016-11-09 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF LEUCOTRIENE A4 HYDROLASE
EP2968265A4 (en) 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
EP2821791A1 (en) * 2013-07-04 2015-01-07 Université de Strasbourg 3-aryl propiolonitrile compounds for thiol labeling
AU2014337314B2 (en) * 2013-10-17 2018-12-13 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to KIT
JP6344923B2 (ja) * 2014-01-29 2018-06-20 株式会社Uacj 高強度アルミニウム合金及びその製造方法
CN106170480B (zh) * 2014-05-09 2019-09-20 上海科胜药物研发有限公司 新的沃替西汀中间体及其合成方法
WO2018183712A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
FI3856341T3 (fi) 2019-04-12 2023-11-30 Blueprint Medicines Corp (s)-1-(4-fluorifenyyli)-1-(2-(4-(6-(1-metyyli-1h-pyratsol-4-yyli)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triatsin-4-yyli)piperatsinyyli)pyrimidin-5-yyli)etaani-1-amiinin kidemuotoja ja valmistusmenetelmiä
HRP20240702T1 (hr) 2019-04-12 2024-08-16 Blueprint Medicines Corporation Pripravci i metode za liječenje bolesti posredovanih kitom i pdgfra

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1468012A (en) 1973-08-09 1977-03-23 Beecham Group Ltd 2-amino-3-carboxy-thiophene derivatives
DE3529247A1 (de) 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
GB2195634B (en) * 1986-10-01 1990-08-15 Roussel Lab Ltd Thiophene derivatives
JPH02193990A (ja) * 1989-01-20 1990-07-31 Taisho Pharmaceut Co Ltd チオフェンカルボン酸誘導体
US5258357A (en) * 1989-10-07 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Carboxamides, their preparation and their use as herbicides
US5378703A (en) * 1990-04-09 1995-01-03 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
JPH09194476A (ja) * 1996-01-12 1997-07-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd チオフェンアルカン酸誘導体
EP0912548A1 (en) 1996-07-11 1999-05-06 Pfizer Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
PT853083E (pt) 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
AU6959898A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
US6037340A (en) 1997-05-28 2000-03-14 Cadus Pharmaceutical Corporation Synthesis and use of thiophene- and pyrrole-based heteroaromatic compounds
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US20020002199A1 (en) * 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
BR9911914B1 (pt) * 1998-07-08 2010-10-19 n-arilamidas do ácido sulfonilaminocarboxìlico substituìdas por enxofre, processo para sua preparação, bem como preparações farmacêuticas que compreendem as mesmas.
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
US20040024047A1 (en) * 2001-10-12 2004-02-05 Callahan James F. Nf-kb inhibitors
EP1324759A4 (en) 2000-10-12 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp NF - G (K) B INHIBITORS
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6713638B2 (en) * 2001-05-18 2004-03-30 Joel M. Linden 2-amino-3-aroyl-4,5 alkylthiophenes: agonist allosteric enhancers at human A1 adenosine receptors
JP4544857B2 (ja) * 2001-06-11 2010-09-15 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の治療または予防のための化合物および方法
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003029241A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003028731A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
JP2005506334A (ja) * 2001-10-04 2005-03-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
TWI281916B (en) * 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
US6835745B2 (en) * 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
US7196106B2 (en) * 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
SE0300091D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2454703C (en) 2011-01-04
NZ530750A (en) 2005-08-26
DK1421074T3 (da) 2010-12-13
US20110152234A1 (en) 2011-06-23
KR100931172B1 (ko) 2009-12-11
NO326684B1 (no) 2009-01-26
US7125896B2 (en) 2006-10-24
US20040242573A1 (en) 2004-12-02
CY1111543T1 (el) 2015-08-05
KR20040018520A (ko) 2004-03-03
IL160028A0 (en) 2004-06-20
CN1263751C (zh) 2006-07-12
AU2002355245B2 (en) 2008-05-15
NO20040313L (no) 2004-03-25
CA2454703A1 (en) 2003-02-06
EP1421074A1 (en) 2004-05-26
CN1541214A (zh) 2004-10-27
US7956084B2 (en) 2011-06-07
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25
US20070015819A1 (en) 2007-01-18
ZA200400492B (en) 2005-04-22
PT1421074E (pt) 2010-11-29
WO2003010158A1 (en) 2003-02-06
JP2005503372A (ja) 2005-02-03
EP1421074B1 (en) 2010-09-29
DE60237828D1 (de) 2010-11-11
IL160028A (en) 2012-01-31
HK1071129A1 (en) 2005-07-08
ES2351436T3 (es) 2011-02-04
BR0211473A (pt) 2004-10-26
ATE482944T1 (de) 2010-10-15
MXPA04000756A (es) 2004-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4571800B2 (ja) 新規化合物
AU2002355245A1 (en) Novel compounds
DE60218048T2 (de) Thiophenverbindungen als arzneimittel
US7358376B2 (en) Substituted Thiophene compounds
US20070219266A1 (en) N-Acylated-3-(Benzoyl)-Pyrrolidines as 11-Beta-HSD1 Inhibitors Useful for the Treatment of Metabolic Disorders
KR100966273B1 (ko) 아미노알킬-치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및아제판의 아미드
EP1910307A1 (en) Pyrazole based lxr modulators
JP4879739B2 (ja) チエノピラゾール
TWI670267B (zh) 新穎ｐｄｅ４抑制劑
EP1725232B1 (en) (indol-3-yl)-heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid cb1 receptor
US7820675B2 (en) Benzofuran compounds
MXPA04006856A (es) Agentes virales de 4-oxo-4,7-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5carboxamida.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050607

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050607

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090317

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090616

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090623

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090717

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090727

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090817

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090824

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20090909

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100408

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100526

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100602

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100706

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100707

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100803

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100813

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130820

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees