CN1537849A - 羟基茋类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有C28H22O8的羟基芪类化合物及其类似物的制备和抗病毒活性,特别是涉及式(I)的ScirpusinA(R1=OH,R2=H)和ScirpusinB(R1=R2=OH)的制备和抗HIV、抗HBV活性以及(-)-ε-viniferin(R1=R2=H)和CararosinE(R1=R2=OH)的制备和抗HBV活性。本发明还涉及这些化合物的制剂及在治疗病毒性疾病方面的用涂。
Description
技术领域
本发明属中药制药领域,涉及羟基茋类化合物及其制备方法和抗病毒活性的应用,特别是化合物Scirpusin A、Scirpus in B、(-)-ε-viniferin和Cararosinol E的制备和抗HIV、HBV活性,以及在制备抗病毒药物中的应用。
背景技术
老的病毒性疾病如传染性肝炎、流行性感冒的迅速蔓延,新的病毒性疾病如艾滋病、SARS、EboLa的不断暴发,正严重威胁人类的健康和生存。而许多病毒性疾病由于其特殊的传染途径和病毒的变异,已引起国内外医药研究人员的密切关注,纷纷投入寻找更加有效的预防疫苗和治疗药物研究。有报导,在蔗草属(Scirpus sp.)、山扁豆属(Cassia sp.)和白千层属(Melaleuca sp.)、马鞍树属(Maackiasp.)等植物中,存在羟基茋类化合物成分,具有抑制5-脂氧化酶和蛋白激酶C(PKC)等作用,可作为抗过敏、抗炎、抗肿瘤药物。分布于中国西北、华北地区的豆科锦鸡儿属植物,民间用于治疗虚损劳热,阴虚喘咳等症。已知含化学成分包括甾醇类、苯丙素类、黄酮类、三萜类等。
发明内容
本发明的目的是提供新的抗病毒活性物质,具体涉及抗艾滋病病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)的活性物质及其进一步制备抗病毒药物,特别涉及羟基茋类化合物的制备和抗HIV、HBV活性,以及在制备抗病毒药物中的应用。
本发明根据多年的中医临床用药经验和“祛邪扶正”原则,应用现代药理筛选方法,对植物药中抑制艾滋病病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)的活性物质进行研究,从豆科锦鸡儿属(Caragana sp.)中提取羟基茋类化合物并证实其抗病毒活性。
本发明涉及的羟基茋类化合物包括Scirpusin A、Scirpusin B、(-)-ε-viniferin和Cararosinol E。
本发明从豆科锦鸡儿属植物红花锦鸡儿(Caragana rosea)和锦鸡儿(Caragana sinica)乙酸乙酯可溶部分提取活性羟基茋类化合物。
本发明的活性羟基茋类化合物具有如下式I的化学结构:
其中:R1=H R2=H 7b=E (-)-ε-viniferin
R1=OH R2=H 7b=E Scirpusin A
R1=OH R2=OH 7b=E Scirpusin B
R1=OH R2=H 7b=Z Cararosinol E
取红花锦鸡儿的干燥全株,粉碎后用乙醇回流提取,提取浸膏悬浮于水中,分别用石油醚或环己烷、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取。其中乙酸乙酯可溶部分约占药材干重的千分之一至千分之十。该部位再经硅胶正相和反相柱层析,聚酰胺或凝胶层析,可分别获得化合物Scirpusin A、B和Cararosinol E。
化合物Cararosinol E为浅棕色无定形粉末,[α]D 23+3.5°(MeOH,C 0.23)。具有以下1H-NMR光谱(400MHz,(CD3)2CO):δ6.73(2a-H),6.75(5a-H),6.53(6a-H),5.21(7a-H)3.99(8a-H),6.03(10a,14a-H),6.17(12a-H),6.98(2b,6b-H),6.63(2b,5b-H),6.20(7b-H,J=12.2),5.97(8b-H,J=12.2),6.25(12b-H),6.27(14b-H)。
化合物Scirpusin A,[α]D 23+12.8°(MeOH,C 0.25)。具有以下1H-NMR光谱(400MHz,(CD3)2CO):δ6.82(2a-H),6.79(5a-H),6.67(6a-H),5.34(7a-H),4.42(8a-H),6.20(10a-H),6.20(12a-H),6.20(14a-H),7.15(2b,6b-H),6.72(3b,5b-H),6.89(7b-H,J=16.4),6.89(8b,J=16.4),6.31(12b-H),6.70(14b-H)。
化合物Scirpusin B,[α]D 23+3.17°(MeOH,C 0.63)。具有以下1H-NMR光谱(400MHz,(CD3)2CO):δ6.82(2a-H),6.79(5a-H),6.66(6a-H),5.34(7a-H,J=16.4),4.41(8a-H,J=16.4),6.22(10a-H),6.22(12a-H),6.22(14a-H),6.87(2b-H),6.70(5b-H),6.68(6b-H),6.82(7b-H),6.67(8b-H),6.30(12b-H),6.69(14b-H)。
锦鸡儿(Caragana sinica)系豆科锦鸡儿属植物。在中国大多数省区有分布,其根入药又名金雀根,具有清肺益脾、活血通脉的功效,民间主要用于治疗虚损劳热、高血压、妇女白带、关节痛风、跌打损伤等。所含化学成分主要为茋类和异黄酮类。锦鸡儿地上部分95%乙醇回流提取,所得浸膏用石油醚、乙酸乙酯分别萃取。乙酸乙酯可溶部位含有丰富的茋类化合物,经过硅胶反复柱层析,氯仿—甲醇和石油醚—乙酸乙酯洗脱,再经Sephadex LH-20层析,氯仿—甲醇洗脱,得到(-)-ε-viniferin。
(-)-ε-viniferin,[α]D 23+26.8°(MeOH,C 0.40)。具有以下1H-NMR光谱(400MHz,(CD3)2CO):δ7.20(2a,6a-H),6.83(3a,5a-H),5.42(7a-H),4.46(8a-H),6.24(10a-H),6.24(12a-H),6.24(14a-H),7.16(2b,6b-H),6.73(3b,5b-H),6.91(7b-H,J=16.4),6.7C(8b-H,J=16.4),6.33(12b-H),6.72(14b-H)。
上述化合物经药理试验,结果表明羟基茋类化合物具有抗艾滋病病毒和乙肝病毒的作用,且细胞毒性小。
本发明可取上述化合物Cararosinol E、Scirpusin A、ScirpusinB和(-)-ε-viniferin为原料,任一或任意二种或以上组合物组成配方,添加适量微晶纤维素、淀粉或其他赋形剂,按常规方法分别制成胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、丸剂等内服剂型,或注射剂、软膏等非口服剂。通常成人用量为所列化合物20~500mg,一日分数次给药。
附图说明
图1是抗HIV试验结果。
图2是抗HIV试验结果。
图3是抗HIV活性试验结果。
图4是细胞毒试验结果。
图5是细胞毒试验结果。
具体实施方式
实施例1
取红花锦鸡儿地上部分5kg,粉碎后,以95%EtOH回流提取,回流2~3次,每次1~2小时。提取液合并,减压浓缩得浸膏450g。以环己烷、氯仿、乙酸乙酯对该浸膏的水混悬液依次萃取,得到乙酸乙酯部分45g。乙酸乙酯部分硅胶柱层析,以氯仿—甲醇为洗脱剂,逐步增加甲醇的比例,收集氯仿—甲醇为4∶1时的洗脱流份。用硅胶进一步分离,以环己烷—乙酸乙酯(1∶4)为洗脱剂。得到两个主要流份A和B。流份A以反相硅胶(RP-18),以乙醇—水(3∶2)洗脱,主要流份通过聚酰胺柱进一步分离,洗脱剂为乙醇—水(3∶2),先后得到两个淡棕色无定形粉末Cararosinol E 60mg和Scirpusin A76mg。流份B通过聚酰胺柱层析,乙醇—水(3∶2)洗脱,合并主要流份,得到另一淡黄色无定形粉末30mg,为化合物Scirpusin B。
实施例2
取红花锦鸡儿干燥全株5kg,粉碎后,以环己烷脱脂,然后以甲醇热提,得到400g浸膏,该浸膏以乙酸乙酯萃取,萃取物分别以氯仿—甲醇(4∶1)和环己烷—乙酸乙酯(1∶4)溶剂系统进行层析,得到两个主要流份C和D。对流份C和D的后续操作分别与实施例1中对流份A和B的操作方法相同。分别从流份C和流份D中分离得到化合物Cararosinol E 50mg、Scirpusin A 71mg和Scirpus in B 28mg。
实施例3
取红花锦鸡儿地上部分5kg,粉碎后,以95%EtOH回流提取,提取物在石油醚和90%的甲醇中进行分配,充分静置,分成上下两层溶液,下层转移,以乙酸乙酯萃取,得到280g浸膏。先后以氯仿—甲醇(4∶1)和环己烷—乙酸乙酯(1∶4)溶剂系统进行层析,得到两个主要流份E和F。对流份E和F的后续操作分别与实施例1中对流份A和B的操作方法相同。分别从流份E和流份F中分离得到化合物Cararosinol E 60mg、Scirpusin A 70mg和Scirpusin B 30mg。
实施例4
取红花锦鸡儿干燥全株4kg,粉碎后用20倍重量的95%EtOH渗滤,渗滤所得到提取物通过大孔树脂HP-20,以水和逐渐递增的甲醇水洗脱,得到A、B、C、D四个部位,其中部位B,经过Sephadex LH-20氯仿—甲醇洗脱,再经制备硅胶薄层层析,分别获得Cararosinol E71mg、Scirpusin A 110mg和Scirpusin B 57mg。
实施例5
按实施例4方法,从4kg药材中获得相应的Sephadex LH-20洗脱部位,用反相硅胶ODS半制备柱,乙腈∶甲醇∶水洗脱,分别得到Cararosinol E 74mg、Scirpusin A 104mg和Scirpusin B 47mg。
实施例6
锦鸡儿(Caragana sinica)地上部分20kg干燥后粉碎,95%乙醇回流提取,浸膏悬浮于水中,分别用石油醚、乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分上硅胶柱层析,用石油醚—乙酸乙酯和氯仿—甲醇洗脱,粗品再上Sephadex LH-20柱,氯仿—甲醇洗脱得到(-)-ε-viniferin32mg。
实施例7
锦鸡儿干燥根10kg,粉碎后用95%乙醇常温渗漉,收集100kg渗漉液,60℃以下减压浓缩至流浸膏。浸膏拌100~200目硅胶后,干燥常法上硅胶柱,以氯仿—丙酮洗脱,薄层检查,合并含(-)-ε-viniferin流份,再上硅胶柱和Sephadex LH-20柱,氯仿—甲醇洗脱得纯品47mg
实施例8
分别取Cararosinol E、Scirpusin A、Scirpusin B和(-)-ε-viniferin为原料,单一或任意二种或以上组合物组成处方,添加适量微晶纤维素、淀粉或其他赋形剂,按常规方法分别制成胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、丸剂等内服剂型,或注射剂、软膏等非口服剂。通常成人用量为所列化合物20~500mg,一日分数次给药。
下面用药理试验结果说明羟基茋类的抗病毒作用:
试验例1
应用MT-2细胞,生长培养液由培养基RPMI加L-谷氨酰胺、胎牛血清、庆大霉素组成。在96孔板上加入培养液。经过DMSO助溶并稀释的筛选样品,样品做8个稀释度,相互之间为2倍稀释,加上50μl稀释的HIV-IIIB病毒液,再加入MT-2细胞(细胞计数调节至2×105/ml左右),在39℃二氧化碳培养箱中培养,至第6天做XTT法细胞染色,确定天然产物样品保护细胞的程度。结果表明本发明化合物能抑制病毒,并有保护宿主细胞的作用。
试验例2
筛选样品的细胞毒性试验,基本方法同试验1,将生长培养液50μl/孔,代替病毒稀释液50μl/孔。样品的起始浓度比筛选起始浓度大2-500倍。结果表明本发明化合物对病毒的抑制作用大于对细胞的毒性作用。
试验例3体外抗乙肝病毒(HBV)试验
应用Hep G2的2.2.15细胞株,以每孔10×105个细胞接种于24孔板,培养基为DMEM,生长液含4%胎牛血清,380μg/ml G418,0.03%谷胺酰胺,青霉素、链霉素各100μg/ml,在5%CO2孵箱中37℃培养,24小时后,换成二甲基亚砜助溶的含药物的培养液,每种药物设4个浓度,每个浓度设4个平行孔,培养5天后,取上清液进行ELISA检测HbsAg及HBeAg含量。同样条件下以不含药物的培养液上清作为对照组。同时用上述细胞株,用MTT法测定药物的细胞毒性。结果证实本发明化合物能抑制病毒,并有保护宿主细胞的作用。
表1是羟基茋类化合物抗HBV的效果。
表1
药物 | 浓度(μg/ml)HBsAg HBeAg 细胞存活 |
Cararosinol E | 6.25 36 24 9812.5 45 37 9225 57 38 8250 66 43 75 |
Scirpusin B | 6.25 36 21 9412.5 42 24 8425 45 38 7250 73 70 61 |
(-)-ε-viniferin | 6.25 14 15 5912.5 19 20 4525 33 24 3950 35 33 31 |
Scirpusin A | 6.25 25 20 9512.5 31 28 8825 36 36 7550 45 44 60 |
Claims (9)
2、权利要求1所述的羟基茋类化合物,其中单一化合物作为原料制成胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂和针剂。
3、权利要求1所述的羟基茋类化合物,其中任意二种或以上组合物作为原料制成胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂和针剂。
4、权利要求1所述的羟基茋类化合物,其中单一化合物在制备抑制艾滋病病毒药物中的应用。
5、权利要求1所述的羟基茋类化合物,其中任意二种或以上组合物在制备抑制艾滋病病毒药物中的应用。
6、权利要求1所述的羟基茋类化合物,其中单一化合物在制备抑制乙肝病毒药物中的应用。
7、权利要求1所述羟基茋类化合物,其中任意二种或以上组合物在制备抑制乙肝病毒药物中的应用。
8、权利要求1所述的羟基茋类化合物,其中单一化合物在制备防治病毒性肝炎药物中的应用。
9、权利要求1所述羟基茋类化合物,其中任意二种或以上组合物在制备防治病毒性肝炎药物中的应用。
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