CN112236136A - 改善肠道菌群的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改善肠道菌群的组合物。为了使有具有改善肠道菌群作用的阿克曼氏菌增殖，所述改善肠道菌群的组合物含有买麻藤素C和/或其糖苷。

Description

改善肠道菌群的组合物
技术领域
本发明涉及一种改善肠道菌群的组合物，其含有买麻藤素C和/或其糖苷作为有效成分，所述买麻藤素C和/或其糖苷通过增殖嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia·muciniphila)而具有改善肠道菌群的作用。
背景技术
在人的肠道内有大量的微生物形成肠道菌群。近年来，菌群的系统组成的变化与疾病的相关性变得明朗。肠道菌群与健康和疾病密切相关，且认为其与炎症性肠病、肠易激综合症、大肠癌等胃肠道疾病、生活方式疾病、自身免疫性疾病和自闭症等也有关，据说由于衰老引起的肠道菌群变化也会影响宿主的健康(非专利文献1)。
另外，有一种理论认为脂肪沉积在肝细胞中引起脂肪肝，诱发炎症，纤维化恶化后引起肝脏疾病(非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎等)。这种理论认为，脂肪肝的原因与肠道菌群有关(非专利文献2)。此外，也有报道称，阻碍脱氧胆酸的产生或肠道细菌的减少有效地预防了肥胖小鼠中肝细胞的癌变(非专利文献3)，由肠道细菌产生的继发性胆汁酸中的石胆酸与大肠癌的发生有关(非专利文献4)。据报道，对脂肪组织具有抗炎作用和胰岛素抵抗作用的阿克曼氏菌在罹患糖尿病风险较高的男性的肠道菌群中比例低(非专利文献5)。据报道，在对免疫检查点抑制剂无反应的癌症患者进行粪便菌群移植后，口服补充阿克曼氏菌后抑制剂的功效得以恢复(非专利文献6)。此外，有报道称溃疡性大肠炎中阿克曼氏菌等肠道细菌减少了(非专利文献7)。专利文献1中公开了植物来源的五聚体或更高级的原花青素类促进阿克曼氏属细菌的增殖。
买麻藤素C和其糖苷是买麻藤种子的内胚乳中含有的低分子化合物，是由含水醇萃取得到的买麻藤提取物的主要成分(专利文献2和非专利文献8)。但是，买麻藤素C和其糖苷具有使阿克曼氏菌增殖来改善肠道菌群的作用并不为人所知。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：专利公开2018-8911号公报
专利文献2：国际公开第2006/030771号公报
非专利文献
非专利文献1：日本老年医学会杂志，53,318(2016)
非专利文献2：Modern media(现代媒体),60,12,356-368(2014)
非专利文献3：S.Yoshimoto,等.Nature(自然),499,97(2013)
非专利文献4：V.Kozoni,等.Carcinogenesis(致癌作用),21,999(2000)
非专利文献5：A.Everand,等.Pro.Natl.Acad.Sci.USA.110,22(2013)
非专利文献6：B.Rouly等.Science(科学),359,356(2018)
非专利文献7：L.Bajer,等.World J.Gastroenterology(世界肠胃病学杂志),23,4548(2017)
非专利文献8：J.Agric.Food Chem.(食品化学)57,2544(2009)
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明提供一种组合物，其通过利用从作为食品的安全植物的买麻藤种子获得的成分来改善肠道菌群。
另外，本发明的另一个技术问题是提供用于由肠道菌群的改善引起的疾病的预防和/或改善剂，免疫检查点抑制剂的效果改善剂和胆汁酸代谢功能调节剂。
解决技术问题的方案
发明人对上述技术问题进行深入研究后发现，小鼠摄入以买麻藤素C和其糖苷为主要成分的组合物后，显示出肠道菌群中的嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila，下文简称为阿克曼氏菌)的增殖效用，从而完成了本发明。
即，解决上述技术问题的本发明是以买麻藤素C和/或其糖苷为有效成分的肠道菌群改善剂。
本发明的肠道菌群改善剂可以促进肠道菌群中的阿克曼氏菌增殖，或提高肠道菌群中阿克曼氏菌的存在比例。
本发明中，优选所述糖苷是买麻藤单甙A、买麻藤单甙C和买麻藤单甙D中的一种或两种以上。
这些糖苷在肠道内被水解为买麻藤素C，可以得到与直接摄入买麻藤素C同样的效果。
本发明优选所述改善肠道菌群的组合物是买麻藤提取物。
本发明优选所述改善肠道菌群的组合物具有提高阿克曼氏菌在肠道菌群中的存在比例的作用。
另外，解决所述技术问题的本发明是含有所述改善肠道菌群的组合物的肝功能疾病的预防剂和/或改善剂。
所述改善肠道内菌群的组合物通过抑制肝脏内脂肪的沉积，调节胆汁酸代谢，具有预防或改善肝功能疾病的作用。
本发明中，所述肝功能疾病优选是非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎和/或肝癌。
所述改善肠道菌群的组合物通过抑制肝脏内的脂肪沉积，减少癌症主要病因的继发性胆汁酸中的脱氧胆酸和石胆酸的含量，具有预防或改善肝癌的作用。
另外，解决所述技术问题的本发明是含有所述改善肠道菌群的组合物的大肠癌预防和/或改善剂。
所述改善肠道菌群的组合物通过减少作为癌症主要病因的继发性胆汁的脱氧胆酸和石胆酸的含量，具有预防或改善大肠癌的作用。
另外，解决所述技术问题的本发明是含有所述改善肠道菌群的组合物的免疫检查点抑制剂的效果改善剂。
所述改善肠道菌群的组合物通过促进阿克曼氏菌的增殖或提高其存在比例，具有改善免疫检查点抑制剂的效果的作用。
另外，解决所述技术问题的本发明是含有所述改善肠道菌群的组合物的炎症性肠病治疗剂。
所述改善肠道菌群的组合物通过抑制脂肪的沉积，可以间接地抑制由该脂肪引起的炎症。
另外，解决所述技术问题的本发明是含有所述改善肠道菌群的组合物的胆汁酸代谢调节剂。
所述改善肠道菌群的组合物具有调节胆汁酸代谢的作用。
另外，解决所述技术问题的本发明是含有所述改善肠道菌群的组合物的饮品和/或食品。
所述改善肠道菌群的组合物是可食用的安全的买麻藤提取物中所含有的成分，含有以买麻藤素C和/或其糖苷作为有效成分，适合提取为饮品和/或食品。
发明效果
本发明的改善肠道菌群的组合物使用买麻藤，其在印度尼西亚经常作为安全的食品食用，其提取物和买麻藤含有的买麻藤素C及其糖苷具有促进肠道菌群中阿克曼氏菌增殖的作用。
通过上述作用，不仅可以预防并治疗由肠道菌群的改善引起的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)等肝功能疾病、肝癌、大肠癌等，还可以用于改善免疫检查点抑制剂的效果来治疗癌症，以及调节胆汁酸的代谢来改善生活方式疾病。另外，通过服用含有具有这样的作用的买麻藤素C和其糖苷的饮品和/或食品，对于肝病、炎症性肠病、癌症以及生活方式疾病的预防或治疗是有用处的。
附图说明
图1是试验例3中摄入高脂肪饮食的小鼠和摄入试验饮食小鼠的肝组织的显微镜照片。
具体实施方式
本发明涉及的改善肠道菌群的组合物的改善肠道菌群是指，提高肠道菌群中嗜黏蛋白阿克曼氏菌的存在比例。阿克曼氏菌是疣微菌(Verrucomicrobia)门阿克曼氏菌属的革兰氏阴性、专性厌氧、非运动性、非芽孢形成性细菌。以黏蛋白为其碳源和氮源，可以在动物的消化道内形成菌落并表现出抗炎的作用。
本发明的改善肠道菌群的组合物以买麻藤素C和/或其糖苷为有效成分。
买麻藤素C是下述化学式(1)表示的化合物。买麻藤素C的糖苷有买麻藤单甙C、买麻藤单甙D和买麻藤单甙A。
买麻藤单甙C是下述化学式(1)被呋喃环取代的羟苯基的羟基被葡糖基取代的化合物，买麻藤单甙D是羟基苯乙烯基的羟基被葡糖基取代的化合物，买麻藤单甙A是羟基苯基和羟基苯乙烯基的两个羟基都被葡糖基取代的化合物。
【化学式1】
Figure BDA0002818678800000051
买麻藤素C和/或其糖苷是买麻藤种子内胚乳的主要成分。因此，萃取买麻藤得到买麻藤提取物后，将该提取物分离纯化，可以得到买麻藤C和其糖苷。例如可以通过专利文献2记载的方法提取得到买麻藤提取物。通过非专利文献6中记载的使用十八烷基硅胶(ODS)柱和硅胶柱方法，并使用聚苯乙烯树脂柱对该提取物进行分离纯化，可以分别得到买麻藤素C和其糖苷。
具体的，可以在买麻藤的果皮、种皮、薄皮、胚乳中选择一种或两种以上作为萃取原料，得到买麻藤提取物。
萃取剂可以使用水和/或有机溶剂，优选使用水性萃取剂，即水和极性有机溶剂的混合溶剂。
有机溶剂可以列举出(1)甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油等醇类(包含二醇、三醇)，(2)乙醚、溶纤剂、二恶烷、四氢呋喃等醚类(包含环状醚)，(3)醋酸甲酯、醋酸乙酯、乙二醇单乙醚醋酸酯等酯类，(4)丙酮等酮类、醋酸、冰醋酸和丙酸等常温下是液体的有机酸，(5)乙二胺、吡啶、一甲醇胺等胺类，(6)己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯等碳氢化合物(包含脂肪族、脂环族、芳香族)，(7)二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，二氯乙烯，三氯乙烯等卤化碳。
水性萃取剂中使用的极性有机溶剂，优选使用上述溶剂中可与水自由混合的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等低级醇类，乙醚等醚类，醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯类，丙酮等酮类，醋酸、冰醋酸、丙酸等常温下为液体的有机酸。其中，当本发明的改善肠道菌群的组合物是口服剂型时，由于使用允许残留浓度高的物质(例如乙醇)，因此优选不需要后期纯化。
本发明的改善肠道菌群的组合物由于促进阿克曼氏菌的增殖，可以用于为了预防和/或治疗肝功能疾病、炎症性肠病、癌症或生活方式疾病等而服用和摄入的预防剂和治疗剂。
本发明的肠道菌群组合物可以用于特定保健食品、功能性食品、保健食品以及饮品和/或食品等形式。
本发明的改善肠道菌群的组合物可以为了易于服用或饮用，加入药用辅料通过一般方法制成糊状物、固形物以及粉状物，可以加工成颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液体等剂型，也可以加工成饮料、巧克力、面粉制品、乳制品等饮品和/或食品。根据加工状态，药用辅料可以使用乳化剂、糊精、淀粉、糖类等赋形剂、增稠或胶化剂、崩解剂、润滑剂、油脂、高级醇等。对于饮品和/或食品，可以适当地使用一般食品原料。
为了促进阿克曼氏菌的增殖，本发明的组合物作为口服剂型时的用量(服用、饮用)根据服用的目的及服用者的状况(性别、年龄、体重、肥胖程度、综合健康程度等)而有异，以买麻藤素C的重量换算，通常每天可以在10至1000mg/人/天的范围内服用。也可以同样适用于动物。
实施例
以下对本发明的实施例进行详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
制备例1(买麻藤提取物粉末)
按照专利文献1的方法，将买麻藤种子的内胚乳于室温浸泡在含水乙醇中，过滤后，将萃取液减压浓缩得到的买麻藤提取物溶于水，加入糊精并溶解后，冷冻干燥制得买麻藤提取物粉末(细田SHC生产的LotOMP-517061)作为试验例。将该粉末经过HPLC分析后可知，买麻藤单甙A、买麻藤单甙D和买麻藤素C分别含有19.9％、4.3％、2.3％。
制备例2(买麻藤单甙A和买麻藤素C的分离纯化)
按照专利文献1的方法，将2kg的买麻藤种子的内胚乳在6L的60％乙醇中于室温浸泡2天。过滤后，将萃取液减压浓缩得到糊状的买麻藤提取物330g。将该提取物溶解于150g水中，过ODS柱，由含水乙醇洗脱分离，按照非专利文献6的方法分离纯化得到9g非晶体粉末的买麻藤单甙A以及11g非晶体粉末的买麻藤素C。将该买麻藤素C过硅胶柱，由二氯甲烷和乙醇的混合液洗脱纯化，得到10g非晶体粉末的买麻藤素C。
(试验例1)
将18只小鼠分为摄入普通饮食(Research diet生产的D12450B)的普通饮食组6只、摄入高脂肪饮食(Research diet生产的D12492)的高脂肪饮食组6只、以及摄入试验饮食的试验饮食组6只，所述试验饮食是在高脂肪饮食中加入0.5％制备例1中制备的买麻藤提取物粉末。在连续8周以5g/只/天的量自由进食后，收集粪便，冷冻干燥并保存。
将冷冻干燥的粪便粉碎后，在10mg的粪便中加入1％SDS和苯酚/氯仿/异戊醇的混合液并搅拌后，离心分离。向上清液中加入苯酚/氯仿/异戊醇的混合液并混合，再次离心分离。
接下来，向上清液中加入3M醋酸钠溶液和冷乙醇，混合后在-80℃静置后，离心分离，脱醇。
之后在沉淀中加入70％乙醇混合，离心分离去除上层，干燥。
向干燥物中加入含EDTA的Tris缓冲液(pH8)0.1mL后搅拌，离心分离后，将上清液中的20μL在-30℃保存，向残留液中加入RNaseA于37℃培养一夜。
向培养后的液体中加入水至200μL，加入200μL苯酚/氯仿/异戊醇的混合液，搅拌后离心分离。
接下来，向上清液中加入20μL的3M醋酸钠溶液(pH5.2)后混合，再加入冷乙醇400μL后混合，冰浴冷却后，离心分离上清液。向沉淀中加入500μL的70％乙醇并混合，冷却离心分离除去上层。再次重复相同操作后干燥。
向干燥物中加入含EDTA的Tris缓冲液(pH8)50μL后搅拌，用Nanodrop测量DNA的浓度，用含EDTA的Tris缓冲液(pH8)将浓度稀释至10ng/μL。
稀释液1μL对应F引物(27Fmod：10μM)1.25μL、R引物(338R：10μM)1.25μL、2×GflexPCR缓冲液25μL、Tks Gflex DNA聚合酶1μL和水20.5μL混合制成样品溶液。
将样品溶液以98℃至55℃至68℃进行PCR反应循环20次，4℃保存。将各样品溶液5μL和6×加样缓冲液1μL的混合液进行2％琼脂凝胶(含EDTA的Tris缓冲液)电泳(标志物：∫X174/HaeIIIdigest)后，进行细菌分析，用其结果分析肠道菌群。
结果如表1所示。另外，表中的数字是各组小鼠(6只)的平均值。
【表1】
门 普通饮食组 高脂肪饮食组 试验饮食组
放线菌 2.70％ 1.60％ 0％
拟杆菌 27.80％ 38.80％ 36.50％
蓝细菌 0％ 0％ 0％
脱铁杆菌 2.00％ 2.50％ 0％
厚壁菌 57.40％ 42.80％ 1.80％
变形杆菌 8.90％ 12.40％ 18.60％
软皮菌 0％ 0％ 0％
疣微菌 0％ 0.20％ 41.80％
其他 1.20％ 0％ 1.30％
(n＝6)
分析肠道菌群后发现，普通饮食组中存在57.4％的厚壁菌门细菌、27.8％的拟杆菌门细菌以及8.9％的变形杆菌门细菌。
高脂肪饮食组中存在42.8％的厚壁菌门细菌、38.8％的拟杆菌门细菌以及12.4％的变形杆菌门细菌。
在试验饮食组中存在41.8％的疣微菌门细菌，其在所述普通饮食组和高脂肪饮食组中的存在没有得到确认、1.8％的厚壁菌门细菌、36.5％的拟杆菌门细菌以及18.6％的变形杆菌门细菌。在试验饮食组确认的疣微菌门细菌是阿克曼氏菌，其存在比例是41.8％。
从此结果可知，本发明的改善肠道菌群的组合物具有促进阿克曼氏菌增殖或提高阿克曼氏菌在肠道菌群中的存在比例的作用。
(试验例2)
解剖试验例1中的18只小鼠，测量肝脏重量。
结果如表2所示。
【表2】
Figure BDA0002818678800000091
(n＝6)
测量结果显示，高脂肪饮食组的肝脏重量是普通饮食组的肝脏重量的2.1倍。
而试验饮食组的肝脏重量是普通饮食组的肝脏重量的1.3倍。
由此结果可知，摄入含有买麻藤提取物粉末的高脂肪饮食的试验饮食组与高脂肪饮食组相比，肝脏的脂肪积累控制在一半以下。而且从此结果可以推断，肠道菌群中阿克曼氏菌的增殖或阿克曼氏菌在肠道菌群中的存在比例的增加可以抑制肝脏的脂肪积累(参考非专利文献2)。
(试验例3)
解剖试验例1中的18只小鼠，将肝脏中的胆汁酸及粪便中的胆汁酸按照如下方法进行分析。
向装有氘代胆汁酸作为内标的培养管中分别加入各小鼠的肝脏样品20mg，加入10μL的8.9M氢氧化钾溶液和90μL无菌水后混合，在80℃培养20分钟，加入2mL的0.5M磷酸钾缓冲液(pH7.3)混合后离心分离制得样品溶液。将各样品溶液进行LCMS分析(液相色谱质量分析)求得各胆汁酸的含量。结果如表3所示。
另外，将加入20mg各粪便样品的管中加入50μL的8.9M氢氧化钾和450μL无菌水后混合，在80℃培养20分钟，离心分离上清液。向装有氘代胆汁酸作为内标的培养管中分别加入各上清液10μL作为样品溶液，经过LCMS分析求得各胆汁酸含量。结果如表4所示。
【表3】
胆汁酸(μM) 普通饮食组 高脂肪饮食组 试验饮食组
油酸 0.28 0.22 2.9
牛磺酸 0.98 0.85 1.54
牛磺酸脱氧胆酸 0.17 0.07 0
牛磺酸鹅去氧胆酸 0.08 0.07 0.13
牛磺酸熊去氧胆酸 0.14 0.07 0.19
β-木里胆酸 0.02 0 0.03
牛磺酸-β-木里胆酸 0.08 0.16 1.31
(n＝6)
【表4】
胆汁酸(μM) 普通饮食组 高脂肪饮食组 试验饮食组
油酸 0.4 0.88 10.9
牛磺酸 0.03 0.14 0.44
脱氧胆酸 1.54 25.45 1.16
石胆酸 0.23 5.06 0
酮石胆酸 0.45 6.18 0.06
猪去氧胆酸 0.03 2.49 0.06
β-木里胆酸 1.87 5.09 16.19
牛磺酸-β-木里胆酸 0.08 0.16 1.31
(n＝6)
分析结果显示，相较于普通饮食组，高脂肪饮食组的油酸、牛磺酸以及牛磺酸-β-木里胆酸的含量分别是0.8倍、0.9倍和2倍。
相较于普通饮食组，试验饮食组的油酸、牛磺酸以及牛磺酸-β-木里胆酸的含量分别是10倍、1.6倍和16倍，各种胆汁酸的含量都大幅增加。
以上结果显示，本发明的改善肠道菌群的组合物通过改变肠道菌群，提高胆汁酸的含量，具有抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)等肝功能疾病的作用。
粪便中的胆汁酸分析结果显示，相较于普通饮食组，高脂肪饮食组的油酸、脱氧胆酸、石胆酸、β-木里胆酸以及牛磺酸β-木里胆酸的含量分别是2.2倍、16.5倍、22.0倍、2.7倍和2.0倍。
相较于普通饮食组，试验饮食组的油酸、脱氧胆酸、石胆酸、β-木里胆酸以及牛磺酸β-木里胆酸的含量分别是27.3倍、0.8倍、0倍(试验饮食组中未确认到石胆酸)、8.7倍和16.4倍。
由此可知，在高脂肪饮食组中，与诱癌性脱氧化的脱氧胆酸以及石胆酸的比例大幅上升相对应的，在试验饮食组中，由于所述肠道菌群的变化，油酸、β-木里胆酸以及牛磺酸β-木里胆酸的含量大幅增加，诱癌性的脱氧胆酸以及石胆酸的含量显著减少。由此结果可以推测，本发明的改善肠道菌群的组合物通过改变肠道菌群，具有抑制大肠癌等癌症发病的作用。
(试验例4)
将21只小鼠分为普通饮食组7只，高脂肪饮食组7只以及试验饮食组7只，所述试验饮食是在高脂肪饮食中加入0.5％的制备例2分离纯化得到的买麻藤素C，在连续14周以5g/只/天的量自由进食后，每周测量其体重。结果如表5所示。
【表5】
Figure BDA0002818678800000111
(n＝7)
普通饮食组和试验饮食组的体重每周缓慢增加，14周后的体重分别是开始时的1.42倍和1.43倍。
但高脂肪饮食组的体重每周增幅较大，14周后的体重是开始时体重的2.24倍。
此结果显示，本发明的改善肠道菌群的组合物具有抑制脂肪积累的作用。
(试验例5)
将试验例4的21只小鼠解剖，测量其肝脏重量、肝脏甘油三酯以及内脏脂肪重量。
将肝脏及肠黏膜加入到氯仿/甲醇混合液后，使用均质机破碎，离心分离取得上清液。将此上清液在减压蒸馏除去溶剂后，向得到的残留物中加入2-丙醇进行溶解，利用酶分析试剂盒Detaminer L TGII(协和Medex)(デタミ一L TGI I(協和メデックス))测量肝脏甘油三酯的含量，利用胆固醇E测试和光(和光纯药)测量总胆固醇的含量。结果如表6所示。
【表6】
项目 普通饮食组 高脂肪饮食组 试验饮食组
肝脏重量(g) 0.94 1.42 0.8
肝脏甘油三酸酯(mg) 59 381 36
内脏脂肪(g) 0.32 1.13 0.3
(n＝7)
与普通饮食组相比，高脂肪饮食组的肝脏重量、肝脏甘油三酯的含量以及内脏脂肪的重量分别为1.5倍、6.5倍以及3.5倍。
但与普通饮食组相比，试验饮食组的肝脏重量、肝脏甘油三酯的含量以及内脏脂肪重量分别为0.9倍、0.6倍以及0.9倍。
与高脂肪饮食组相比，试验饮食组的肝脏重量、肝脏甘油三酯的含量以及内脏脂肪重量分别为1/2、1/10以及1/4。
在高脂肪饮食组中，肝脏重量、肝脏甘油三酯的含量以及内脏脂肪重量的大幅增加，试验饮食组的任何一项指标都比普通饮食组低。
此结果表明，本发明的改善肠道菌群的组合物具有抑制肝脏及内脏脂肪积累的作用。
(试验例6)
将21只小鼠分为普通饮食组7只、高胆固醇饮食组7只以及试验饮食组7只，所述试验饮食是在高胆固醇饮食中加入0.1％的制备例2分离纯化的买麻藤素C，在连续21周以5g/只/天的量自由进食后采血，利用生物化学分析机测量血浆中总胆固醇的含量、游离胆固醇的含量以及甘油三酯。作为血浆中的肝功能指标的ALT(丙氨酸转氨酶)含量使用AssayKitFunakoshi K752-100进行测量。
具体而言，向每只小鼠注射3％含有牛胎血清的磷酸缓冲生理盐水，使用带有注射针的针筒从腹部采血。将采集液冷却离心分离(1000rpm，4℃，5min)，除去上清液后得到巨噬细胞。利用RNeasy mini试剂盒(Qiagen K.K.)对此巨噬细胞提取全(total)RNA。利用PrimeScript RT Master Mix(TaKaRa)，由全RNA合成cDNA。各cDNA(MCP-1、Col3α1、Cd11c)通过SYBR Premix ExTaII(TaKaRa)、PIKO Real(Themo Fisher Scientific K.K)进行定量RT-PCR测量。
将采血后的小鼠解剖，测量肝的重量，显微观察肝脏(图1)。另外，为了确认肝脏的纤维化，对肝脏进行马森三色染色(纤维化：染色部分)。为了明确确认脂肪球，对肝脏进行苏木精-伊红染色(脂肪球：未染色部分)。结果如表7所示。
【表7】
Figure BDA0002818678800000131
(n＝7)
与普通饮食组相比，高胆固醇饮食组的肝脏重量、总胆固醇含量、游离胆固醇含量、甘油三酯以及ALT含量分别为1.5倍、1.5倍、1.6倍、0.6倍以及8.2倍。
但与普通饮食组相比，试验饮食组的肝脏重量、总胆固醇含量、游离胆固醇含量、甘油三酯以及ALT含量分别为0.9倍、1.3倍、1.1倍、0.3倍以及4.6倍。
相较于高胆固醇饮食组的血中胆固醇含量大幅增加，试验饮食组的血中胆固醇含量的增加得到抑制，与普通饮食组接近。
另外，相较于高脂肪饮食组中的ALT显著上升，试验饮食组的ALT含量约为高脂肪饮食组的1/2。
此结果表明，本发明的改善肠道菌群的组合物具有改善肝功能、预防肝功能退化的作用。
与普通饮食组相比，高胆固醇饮食组的MCP-1含量，Col3α1含量以及Cd11c含量分别为6.5倍、7.8倍以及6.8倍。高胆固醇饮食组的小鼠的任何一项标志物都显著上升，肝功能障碍恶化，呈现非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
但与普通饮食组相比，实验饮食组的MCP-1含量，Col3α1含量以及Cd11c含量分别为4.1倍、3.0倍以及3.3倍。
此结果显示，本发明的改善肠道菌群的组合物在与高胆固醇食物一同服用时，也抑制了肝功能的恶化。
在对高胆固醇饮食组以及试验饮食组的肝脏进行显微观察时发现，高胆固醇饮食组的肝脏中可以确认到纤维化以及大的脂肪滴，与之相对应的，在试验饮食组中，未发现纤维化，且中性脂肪滴较小(图1)。
另外，与普通饮食组相比，高胆固醇饮食组的肝重量是2.8倍，试验饮食组的肝重量是1.87倍。由此结果可知，本发明的改善肠道菌群的组合物对高胆固醇食物引起的重量增加具有抑制作用。
上述结果显示，以买麻藤素C为有效成分的本发明的改善肠道菌群的组合物，通过改善肠道菌群，对高脂肪·高胆固醇饮食引起的肝脏以及内脏脂肪积累引起的重量增加、肝功能下降、肝脏的炎症、肝纤维化等引起的非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝癌，具有抑制其恶化和改善的效果。
另外，在试验例3中确认到在试验饮食组中，在改善肠道菌群的作用下，脱氧胆酸含量以及石胆酸含量显著降低。众所周知，对于细胞核内受体中以胆汁酸为配体的法尼醇X受体(FXR)与胆固醇代谢和脂质代谢相关。因此，可以推测本发明的改善肠道菌群的组合物具有通过减少脱氧胆酸和石胆酸含量，降低胆固醇和脂质的代谢，抑制神经酰胺合成下降引起的纤维化，并同时减少肝脏内中性脂肪的积累的作用。
(试验例7)
向高脂肪饮食中加入0.5％实施例2分离纯化的买麻藤单甙A的试验饮食，在连续14周以5g/只/天的量，使7只小鼠自由进食后，采集10mg粪便。将此粪便和试验例4采集的粪便各10mg加入到甲醇(乙腈水溶液)中，超声处理使其悬浊后过滤。用正己烷清洗滤液，过ODS柱后，将20μL流出液注入HPLC装置中。
试验例4采集的粪便的HPLC色谱中确认了买麻藤素C和其单葡糖醛酸共轭物的峰。
而在试验例7采集的粪便的HPLC色谱中，未能确认到买麻藤单甙A、C和D的峰，确认了买麻藤素C和其单葡糖醛酸共轭物的峰。
此结果显示，买麻藤单甙A在肠道内被水解变化为买麻藤素C。
因此，本发明的改善肠道菌群的组合物，即使以买麻藤单甙A、买麻藤单甙C和买麻藤单甙D为有效成分，其成分会在肠道内水解为买麻藤素C，因此与以买麻藤素C为有效成分相同的，都具有改善肠道菌群的效果。
制备例3(片剂的制备)
制备例1制备的买麻藤提取物粉末1份，蔗糖脂肪酸酯0.5份，乳糖0.5份以及结晶纤维素0.2份混合后，用压片机压制成直径8mm，重量200mg的片剂(买麻藤单甙：15mg，买麻藤单甙4.4mg，买麻藤素3.2mg)。
制备例4(软胶囊的制备)
实施例2制备的买麻藤素C粉末1份，甘油脂肪酸酯1份，大豆卵磷脂0.2份以及玉米油1.8份充分混合后，填充至明胶胶囊中制得软胶囊(内容物200mg，买麻藤素C：50mg)。
制备例5(饼干的制备)
实施例2制备的买麻藤单甙A1份，薄力粉2.5份，全蛋1份，黄油2份，上白糖1.5份，黄油1.5份，脱脂奶粉0.3份，烘焙粉0.02份以及水0.8份揉匀后，烤箱烤制成饼干(买麻藤单甙A：16％)。
工业可利用性
由在印度尼西亚经常食用的买麻藤种子胚乳制成的买麻藤提取物是安全的，其主要成分的买麻藤素C和/或其糖苷具有增加阿克曼氏菌存在比例的作用，因此通过其改善肠道菌群，不仅可以预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪变性(NASH)等肝脏功能性疾病，肝癌，大肠癌，炎症性肠病等，还可以通过改善免疫检查点抑制剂的作用来治疗癌症，或通过调节胆汁酸代谢，改善生活方式病。因此，以具有这些作用的买麻藤素C和/或其糖苷为主要有效成分的本发明的改善肠道菌群的组合物，为了服用及饮用方便，加入辅料制成固形物或粉状物，易于加工成颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液体等剂型和饮品和/或食品，可以对患者病情的改善做出贡献。

Claims (11)

1.一种改善肠道菌群的组合物，其特征在于，含有买麻藤素C和/或其糖苷作为有效成分。
2.如权利要求1所述的改善肠道菌群的组合物，其特征在于，所述糖苷选自买麻藤单甙A、买麻藤单甙C和买麻藤单甙D中的一种以上。
3.如权利要求1或2所述的改善肠道菌群的组合物，其特征在于，所述改善肠道菌群的组合物是买麻藤提取物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的改善肠道菌群的组合物，其特征在于，用于提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia·muciniphila)在肠道菌群中的存在比例。
5.一种肝功能疾病的预防剂和/或改善剂，其特征在于，含有如权利要求1至4中任一项所述的改善肠道菌群的组合物。
6.如权利要求5所述的预防剂和/或改善剂，其特征在于，所述肝功能疾病是非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝炎和/或肝癌。
7.一种大肠癌的预防剂和/或改善剂，其特征在于，含有如权利要求1至4中任一项所述的改善肠道菌群的组合物。
8.一种免疫检查点抑制剂的效果改善剂，其特征在于，含有如权利要求1至4中任一项所述的改善肠道菌群的组合物。
9.一种炎症性肠病治疗剂，其特征在于，含有如权利要求1至4中任一项所述的改善肠道菌群的组合物。
10.一种胆汁酸代谢调节剂，其特征在于，含有如权利要求1至4中任一项所述的改善肠道菌群的组合物。
11.一种饮品和/或食品，其特征在于，含有如权利要求1至4中任一项所述的改善肠道菌群的组合物。
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