CN1537229A - 基因检查装置和使用该装置检测靶核酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基因检查装置，该装置包括(1)多个3维配置的收容液体的微小液体收容部，该多个微小液体收容部的开口部配置在同一个2维平面上，且在微小液体收容部中有预先用光标识物质标记的靶核酸与所述的核酸探针之间进行杂交反应用的DNA微阵列；和(2)具有用于支持上述(1)中记载的DNA微阵列的载物台、用于调节该DNA微阵列温度的温度调节部和用于拍摄该DNA微阵列的光学信号的摄像装置的显微镜。

Description

基因检查装置和使用该装置检测靶核酸的方法
技术领域
本发明涉及对基因的表达值和突变的有无进行检查的装置，和使用该装置检测靶核酸的方法。
背景技术
伴随近年来基因解析技术的进步，可知道包括人类在内的许多生物中的基因序列。另外，已被解析出的基因产物与疾病的因果关系也渐渐被阐明。
现在用的基因检查方法，包括从生物样品中提取核酸的步骤、使用PCR法和NASBA法等核酸扩增方法对作为检查对象的靶基因进行扩增的步骤、通过放射性同位素(下文简称RI)或荧光分子等的标识物质标记核酸的步骤、测定被标记的靶基因的碱基序列或其浓度的步骤。
最近，通过使用被荧光标识的核酸和多个毛细管，能高速处理大量样品的毛细管电泳装置被广泛采用。因此，与以前使用电泳装置等方法相比，大量样品的解析只用原来的1/3一1/4左右的时间。
另外，近年来，也开发出了用DNA芯片同时检查多个基因的检查方法。DNA芯片，是通过将许多cDNA探针固定在玻璃基板上，利用半导体制造过程，在硅上的微小区域内合成大量的寡聚物探针来制造的。不管通过什么样的制造方法制作的DNA芯片，都可同时确定包含在样品中的多种靶序列的存在。通过使用DNA芯片，可在短时间内进行多个基因的表达量或多个突变的解析。而且，从用DNA芯片得到的数据中，能将大量基因分类成多个组(即簇，clustering)，得到有关伴有生长或分化的基因变动的信息。这样得到的基因信息，通过互连网，可作为容易访问的数据库来利用。
对基因表达量的检查和突变的解析，通常使用电泳法或微阵列法。电泳法的检查时间长，一次进行检查的种类有限。另一方面，用DNA芯片的基因解析方法，虽然一次能进行大量的检查，但是检查的时间长，而且整个检查的步骤多，操作烦杂。因此不能得到重现性好的分析结果。为了克服这些缺点，正在开发以提高重现性，且在短时间内能进行与DNA芯片同样的检查为目的方法，例如，正在开发使用多孔过滤器作为DNA芯片载体的方法(特表平9-504864、特表平2000-515251)、通过电力强制进行杂交反应的方法等(特表平2001-501301)。这些方法，有必须使用RI，或膜过滤器的缺点。另外，通过电力强制进行杂交的方法，必须备有严密控制芯片中电压的结构等。因此，这些方法，不可能适应临床检查中短时间且简便地进行基因检查的要求。
再者，据认为，癌、糖尿病或高血压之类的疾病，是多个基因异常与环境因素综合引起的多因子性的疾病，通过多方面地解析多个基因的异常以及进一步分析外部环境因素，就可进行更正确的诊断。另外，在进行实际的化学治疗时，为避免药物的副作用，且提高治疗效果，必须预先正确判定对所服药物的敏感性(这与体质相关)。而且，使用P53基因等进行高度的基因治疗时，预先必须正确解析患者体内的癌基因和/或癌抑制基因等的表达量、突变的有无或细胞的信息传递状态等基因信息。
基于上述情况，现在希望开发出简便且在短时间内完成检查多个基因的基因检查系统。
在本说明书中公开的全部引用文献和特许公报，都引入本说明书供参考。
发明内容
本发明的目的是提供简便且在短时间内能检查多种基因的基因检查装置和使用该装置检测靶核酸的方法。
作为本发明的一个方面的第1方案是提供利用计算机检查基因的装置，该装置包括：
(1)多个3维配置的收容液体的微小液体收容部，该多个微小液体收容部的开口部配置在同一个2维平面上，且在微小液体收容部中有预先用光标识物质标记的靶核酸与所述的核酸探针之间进行杂交反应用的DNA微阵列；和
(2)具有用于支持上述(1)中记载的DNA微阵列的载物台、用于调节该DNA微阵列温度的温度调节部和用于拍摄该DNA微阵列的光学信号的摄像装置的显微镜。
另外，本发明的另一方面是使用第1方案中记载的装置进行基因检查的方法，该方法包括：
(1)扩增从被检查对象采取的组织或细胞中提取的核酸，添加光标识物质作为标识物质；
(2)将上述(1)中得到的被标记的核酸，添加到具有所希望的核酸探针的DNA微阵列中；
(3)对上述(2)中的DNA微阵列在所希望的条件下进行杂交反应；
(4)测定来自在上述(3)中得到的DNA微阵列中光标识物质的光学信号强度；和
(5)根据在上述(4)中得到的强度，通过进行基因表达量的判定和/或突变基因的有无的判定，得到基因的检查结果。
附图说明
图1是表示本发明的1个方案的装置的构成示意图。
图2是表示芯片(slide chip)的1个实例的示意图。
图3是表示解析步骤的1个实例的示意流程图。
图4是表示反应步骤的1个实例的示意流程图。
图5是表示解析方法的1个实例的示意流程图。
图6是表示用于解析P53外显子7突变的芯片的1个实例的示意图。
图7是表示解析表达量用的芯片的1个实例的示意图。
图8是表示反应模块(reaction block)的1个实例的示意图。
图9是表示图8表示的反应模块的在线9-9处的剖面图。
具体实施方式
1.装置概述
根据本发明的1个方面，提供可容易地且在短时间内检出在1个样品中基因的表达值和存在突变的装置。
用本发明方案的装置进行的检测方法的基本原理如下所述。即在该方法中，使用固定在基板上的序列已知的核酸探针，检出包含在样品中具有特定序列的核酸链。本发明方案的装置在概念上是将作为试剂的一核酸链(即核酸探针)固定在基板上的装置。使用时，该固定的核酸探针接触用光标识物质标记的样品中的核酸。如果样品中含有的核酸有与该核酸探针相匹配的序列，该核酸就与核酸探针进行杂交。因此，形成一个双链链，该核酸被捕获在基板上。此后，通过洗净除去未反应的核酸链，如果能检出附在核酸探针上的标记，就可检出与该核酸探针具有相匹配序列的核酸的存在。这里所说的[光标识物质]是指荧光物质、化学发光物质和生物发光物质等可以产生作为可观察信号的光的物质。
下面用图1表示的构成图来说明本发明装置的1个方案。本发明的1个方案的装置是利用计算机检查基因的装置。
基因检查装置1包括：用于显微观察使样品反应的DNA微阵列22中的现象的显微镜3；在所述的显微镜3中，用于支持反应模块100的载物台4，该反应模块100用来收容具有DNA微阵列22的芯片2，通过所述的显微镜3观察DNA微阵列22中的来自光标识物质的信号作为拍摄图像用的摄像装置5；用于改变所述显微镜3观察的视野的位置，控制与所述载物台4连接的马达驱动器6的XY载物台控制器7；能对所述显微镜3观察的视野扩大和/或缩小的变焦镜头装置17进行驱动控制的驱动装置18；通过与所述DNA微阵列22连接的接合部120来输送流体的泵驱动器8和通过与所述的DNA微阵列22接触配置的加热器部101，调节该DNA微阵列22的温度的温度控制器9，以及，与这些包含在基因检查装置1中的全部设备直接或间接连接、且对它们进行综合控制的计算机10。
其中，所述的接合部120，以包含在DNA微阵列22中的液体不漏出外部这样的方式，与反应模块100内的DNA微阵列22进行连接。而且该接合部120的终端通过管与泵驱动器8连接，而且泵驱动器8与在其内部含所希望试剂的试剂保持部连接。所述的泵驱动器8根据解析程序，通过计算机10的指令，对所述的DNA微阵列22进行流体的加入或排出。
所述的加热器部101配置在芯片2与载物台4之间。另外，所述的加热部与温度控制器9连接，根据计算机10的指令通过温度控制器9调节温度。优选有与反应模块100的DNA微阵列22对应的多个加热器，通过控制器9可分别控制温度。
所述的计算机10，包含一般计算机具备的构成部件。但是，在图1中没有示出，例如前述计算机10具有的构成部件，至少包括对计算机10的各部件进行统一控制的主控制部即CPU(中央处理器)11、记忆所述CPU中成为控制基础的各种程序等或应显示的图像数据等文件的存储器12、用于暂时存取所述的CPU11执行结果等的RAM(随机存取存储器)13、根据所述CPU11的指令按程序等生成图像数据的图像处理部14、操作员操作所述的计算机10时，例如人工输入信息用的键盘和鼠标等的输入部15、根据所述计算机10的指令显示信息的显示器或打印机等的显示部16。
再者，通过摄像装置5摄取的信息被送往图像处理部14，由图像处理部14根据记忆在存储器12中的解析程序，按CPU11的指令进行处理，使由光标识物质产生的光信号的强度例如作为荧光强度数值化。
在本发明中可使用的计算机，可以是任何通用的电子计算机。
例如，在光标识物质是荧光物质的情况下，在本发明中可使用的显微镜，可以是通用的荧光显微镜，例如，奥林巴斯株式会社的荧光显微镜AX-70或BX-42TFR等，但是不仅限于这些。
在本发明中可使用的摄像装置，根据光标识物质的种类，可以使用用于拍摄一般光学信号的、人们熟知的摄像装置。例如，在光标识物质是荧光物质的情况下，这样的摄像装置优选使用摄取荧光图像的摄像装置。这样的摄像装置的实例，例如CCD(电偶合设备)摄像机和扫描型共焦点摄像机等，但是不仅限于这些。
CCD摄像机是通常使用的CCD摄像机，如通常的数字摄像机，例如，コダツク公司的MegaPlus CCD摄像机、フオトメトリツク公司的Cool Pix摄像机等，但是不仅限于这些。另外，扫描型共焦点摄像机也可以使用一般的扫描型共焦点摄像机。
另外，其中用于调节DNA微阵列22温度的温度调节部可以包括与具有该DNA微阵列22的芯片2直接或间接接触的传热用的加热体(例如电加热器、电磁加热器、水浴、空气浴和珀耳贴元件等)、感知其中温度的传感器、根据来自计算机控制和所述传感器的信息来控制加热体中的加热的温度控制器。
所述的计算机，能与综合数字通信网(ISDN)连接，或经调制解调器与电话线连接。
上述方案中设置的载物台4，如上所述，通过XY载物台控制器7可使XY移动。但是视野的改变，不限于该载物台的侧向移动。例如，通过摄像装置5本身，或通过改变与摄像装置5和微阵列22相联系的光路之类的方法等，可以使用各种扫描机构改变视野。
2.芯片与反应模块
(1)具有DNA微阵列的芯片
本发明中使用的DNA微阵列22的1个方案如图2中的(A)-(B)所示。图2(A)是芯片2的平面图。芯片2具有4个在其中进行反应的DNA微阵列22。图2(B)是芯片的剖视图。
如图2(B)所示，芯片2具有由多孔材料构成的过滤器19，和用于支持过滤器19的支持板20。在所述的过滤器19中所含有的通道优选有分支。但是，没有分支的通道也可以。支持板20由2个部件-指示板20a和20b构成。这2个部件以夹入过滤器19的方式而相互接合，构成芯片2。如图2(B)所示，根据本发明的1个方案，位于过滤器19上下的支持板20a和20b形成了用于规定DNA微阵列22的开口部21。
另外，如图2(B)所示，位于2个支持板20a和20b之间的过滤器19，是由包含4个DNA微阵列22全部的1个过滤器构成。该过滤器19是一个跨越包含4个DNA微阵列22全部面积的2维扩展的平坦面。另外，支持板20优选由遮光性的材料构成，更优选由暗黑色的材料构成。2个支持板20a和20b优选以夹持过滤器19的状态而接合。
过滤器19的材料，只要是在其中进行的温度控制的范围内不被损坏的话，可以使用任何材料。
DNA微阵列22，是从在支持板20形成的开口部21露出的过滤器19的一部分。包含在过滤器19中的通道既可以有分支，也可以没有分支，但是优选有分支。优选的是，过滤器19的全部通道4基本上是等间距配置，但是，至少从支持板20露出的微阵列22中的全部通道24基本上是等间距的也可以。
过滤器19具有恒定的厚度，而且，在制造过滤器19时，使其中的全部通道24的形状应尽量相同，任何通道24具有几乎相等的容积。而且其中，可以使得过滤器19的厚度足够薄，且通道24的口径足够小。因此，所希望量的样品和/或试剂可以分配在多个通道内。在该过滤器的1表面的每特定单元面积内，制成收容所希望量液体所必需个数的通道，如果向这种预定的面积内供给样品和/或试剂的话，就可在过滤器19的多孔膜内进行稳定的分析。例如，在过滤器19的一面乃至两面，通过与控制了所希望温度的气体相接触，可对通道内的液体进行直接升温和降温的操作。因此用1根细长管状的毛细管构成的反应容器，在该毛细管内收容预定量的样品和/或试剂并进行分析时，为了充分进行温度控制，必须选择传热性尽量高的材料构成毛细管。另外，为了较好地进行光测定，该毛细管的壁面必须是呈平坦的形状。
另外，在图2(A)的芯片2的上部所示的图2(C)是微阵列22(或称DNA微阵列)的放大图。在微阵列22中，存在许多通道24。另外，在微阵列22的一部分的通道的内壁上固定核酸探针。固定核酸探针的区域是探针点23(简称为点)。如图2(C)所示，各DNA微阵列22中，有许多探针点23。
探针点23和其周边的扩大图是图2(D)。在图2(D)中，简单地示出了用黑点表示的是由探针点23所包含的通道24，没有固定探针的通道24用白点表示。探针点23是由有许多探针的通道24构成的区域。通常，1个探针点23，存在从支持板20露出的过滤器19的通道24中，看不见在其中用于固定的一种探针的最小单元也可以。即探针的固定可以只在包含探针点23的通道24的内壁面上进行。
该图2(C)和(D)中表示的是略呈圆形的区域，但是探针点23的外形，可为略圆形、略长方形或多角形。
根据要求，对多个探针点23，可固定相同的探针。另外，对通道的内壁施加表面处理，可调节对流体的摩擦阻力或探针等的试剂吸附性。
本芯片的大小为0.5-20.0cm×0.5-20.0cm×0.01-1.0cm，优选为1.0-10.0cm×1.0-10.0cm×0.05-0.5cm。特别优选为3.0-8.0cm×3.0-8.0cm×0.05-0.2cm。实际制成的芯片的1个实例的大小是约7.5cm×约2.5cm×约0.1cm。
本微阵列可以是3.0mm2-16mm2，优选为12.0-400mm2，特别优选为20.0-100.0mm2。实际制成的芯片上的圆形的微阵列的直径为约6mm(约28.3mm2)。
包含在本DNA微阵列中的探针点的直径可以为100-300微米，优选为120微米，每1DNA微阵列有10-1000，优选400个探针点。多孔质过滤器的孔大小为0.05-0.6微米，优选为0.2微米。核酸探针可以被固定成使得固定在每一探针点上的探针是不同种类的探针。
本申请中所使用的[DNA微阵列]术语，是用于进行其中一种反应的1反应单元。由固定核酸探针的多个通道24构成多个探针点23。过去使用的DNA芯片，探针固定在载玻片的表面上，因此形成2维扩展的反应区域。与过去的DNA芯片不同，本发明的DNA微阵列，相对基板其表面沿2维扩展，而且具有与该表面垂直方向(即沿其厚度方向)的宽度，因此是具有3维展开的反应区域。
在本发明中使用的优选的DNA微阵列的实例可以是特表2000-515251号记载的设备、特表平9-504864号记载的精细加工的流通多孔性装置。
另外，图2表示了具有4个DNA微阵列22的芯片2，但是4个以上或4个以下也行。在本申请的说明书中，把具有4个DNA微阵列22的芯片2作为1个优选方案进行说明，但是，不仅限于此。再者，伴随其变更，改变装置的其它构成和实施的步骤对本领域的技术人员是显而易见的，当然这些改进也包含在本发明的范围内。
例如，使用具有4个DNA微阵列22的芯片2时，可以是每个DNA微阵列检查不同的样品，也可以是在1个芯片中对1个样品进行不同的4种解析，例如癌基因的突变、表达解析、抗药性基因和细胞内信号基因的表达模型的决定等。
另外，每1个微阵列22中包含的通道24的数量、配置密度、配置模型、口径的大小等，可适当地改变，1个通道的形状和/或口径在不同的位置也可以不同。
在上述方案中，过滤器19的外观，是有具有2维扩展的平面，且是在该平面垂直方向上有恒定厚度的扁平部件。但是，在本发明中所使用的过滤器不仅限于这种形状。而且，该通道不设置成垂直于该扁平部件也行。
本申请中使用的[核酸探针]术语，通常是由约10个核苷酸以上、约100个核苷酸以下的核苷酸构成的多核苷酸或寡核苷酸，是通过通常的杂交反应检测核酸时使用的核酸探针。
例如，即使是与P53、c-myc等的癌基因或癌抑制基因对应的寡核苷酸，或是与疾病关联或与敏感基因对应的寡核苷酸，或是与含有多形态位点的序列对应的寡核苷酸，都可作为所希望的核酸的探针使用。
而且，除作为解析对象的基因外，也可以使用用于测定样品的稳定状态的β球蛋白或肌动蛋白等的管家基因探针。将这种管家基因的量作为细胞内的基准基因的量，可以测定实际的癌基因或癌抑制基因或抗药性基因的表达量。因此，能更正确地测定细胞内的基因表达量。
在本申请中所使用的[靶核酸]术语是表示样品中包含应该检出的核酸。
根据本发明的方案，使用配置了上述DNA微阵列22的芯片2进行分析的情况下，这种芯片2中包含多个的DNA微阵列22。在DNA微阵列22中设置的多个探针点23中，具有许多可收容微量液体的3维空间的通道24。通道24具有3维空间，而在其通道24中用于流体的流出或流入的所有开口部，均设置在同一2维平面上。因此，在从上方看芯片2时得到的平面中，只能在非常狭窄的面积能看到探针点23。但是，该实体是从狭窄面积开口部向下方伸展的3维空间。
例如，如果改变每个探针点的条件(例如改变固定探针的种类，或者改变表面处理等)，在微小的1个DNA微阵列中能非常敏感地得到很多的信息。另外，每一DNA微阵列的温度控制，或由于进行测定数据的解析，在小型装置中都可迅速得到多项目的反应结果。另外，控制每一探针点的温度，更好地解析测定数据，此时可能迅速得到多项目的反应结果。
在上述本发明的方案中，表示了在多孔膜通道的内壁上固定探针的实例，但是，该探针不一定必须要固定，在多孔膜通道内壁不固定试剂时，即使对以自由地漂浮在或悬浮在液相中的状态进行的反应体系，本发明也可能适用。此时，除不固定该探针外，其它都与上述的相同。此时，[探针点]可称为[反应点]，而其中的[反应点]以作为探针点的1个方案附带进行说明。另外，这样的装置也包含在本发明的范围内。
本发明方案的DNA微阵列22有如上所述的3维结构。因此，即使在相同的显微镜视野内，比以前的平板状的DNA芯片具有约300倍-约800倍的面积，而实用范围内有约500倍的面积。而且，在本发明方案的DNA微阵列22中，在上述微小过滤器结构的内壁上能够使样品等的液体流动。因此，相对以前的平板状的DNA芯片，反应能够非常迅速进行，能得到从反应开始约5分钟时的约100倍、在15分钟后约10-50倍的检出灵敏度。由于这些有利条件，将多个3维的收容液体的微小液体收容部配置成使其开口部在同一个2维平面上。因此，如果使用预先用光标识物质标记的靶核酸与所述的核酸探针之间进行杂交反应用的DNA微阵列，可能在比以前所需的视野更小的视野内配置多个不同的反应区域(探针点)，其中，图1所示的具有变焦镜头装置17的摄像装置，优选用在小倍率时一眼可见多个反应区域，同时，用高倍率时，该摄像装置可扩大观察所望的有限个数的反应区域。变焦镜头装置17，优选是设置有电镜等的光路改变机构。因此，即使以缩小倍率包含在视野内的多个反应区域的阵列上的区域，也只对其中的任意反应区域，以所希望的扩大倍率和数量接收反应区域，使其能位于拍摄用的视野。另外，变焦镜头装置的驱动装置18对拍摄视野进行扩大和/或缩小，自动测定所希望的反应区域，根据操作者的指示在显示器上瞬时显示出目标反应模块。
(2)反应模块
反应模块100至少有1个反应液收容部，优选有多个反应液收容部，例如，如图8所示的有4个反应液收容部。各个反应液收容部，如图9所示，有在反应模块100的上面的开口上侧池(cell)152、位于上侧池152的下方的下侧池112和连络下侧池112与外部空间的流路114。
在下面的说明中，反应模块100不仅限于4个反应液收容部，而是以有4个反应液收容部的来进行说明。
反应模块100，进一步有配置在上侧池152与下侧池112之间作为反应部的DNA微阵列22。换言之，上侧池152与下侧池112被由过滤器19构成的DNA微阵列22隔开。如图2所示，DNA微阵列22有固定在多孔质体的内壁上的核酸探针。
反应模块100有在其上面开口的上侧池152，这种上侧池152，能对反应模块100上方的反应部132进行光学观察。
反应模块100，由于是上述的结构，如图9所示，有构成容器本体的基板110与上板150、和有反应部132的氧化铝多孔质体130。例如用聚碳酸酯制造的基板110和上板150，将氧化铝多孔质体130夹持在中间，通过螺旋夹或粘接等适当的方法相互固定在一起。另外，本发明方案的反应模块100的材料，不仅限于聚碳酸酯，可以使用任何耐压和热传导率高的材料。
其中，如图9所示，优选在各每一上侧池152和各每一下侧池112分别使用O型环155和O型环117之类的密封材料确保成密封性的状态。每一池用密封材料得到密封性，不仅可以消除外部空间的影响，而且也可避免池间的影响。
上板150有用于界定上侧池152的锥形状的通孔和从上板150的上面的通孔(上侧池152)延伸的池154。
基板110，有用于界定下侧池112用的凹部和连络凹部(下侧池112)与外部空间的流路114。更详细地说，基板110，有平的侧面118，流路114是从凹部(下侧池112)的底面延伸至基板110侧面118的接合部120。而且，基板110，在侧面118(即流路终端面)围绕流路114的开口端的环形池116处设置了O型环119。在该实例中，4个接合部120与各自的管连接的泵驱动器8连接。
而且，基板110为了防止反应部132的破损，即裂纹或破裂，有用于抑制反应部132变形用的在凹部(下侧池112)的底面形成的1个或几个突起。该突起既可为销状的形状，也可为板状的形状。
如上所述，反应液收容部，如图9所示，由上侧池152和下侧池112与流路114构成。下侧池112和流路114的容积之和比上侧池152的容积大。因此，下侧池112和流路114可以收容到在最初加入上侧池152的反应溶液的全部量。流路114由于有充分的容积，因此有扩张部分或液体的多余容积。
为抑制反应溶液的蒸发，优选反应模块100具有平的上面，相对其上的DNA微阵列22的上面通过在若干上方位置的间隙，设置具有耐压性和耐热性的观察窗410。观察窗410被设置成能覆盖上侧池152的全部，部分覆盖池154。上侧池152的全部覆盖使反应液的蒸发抑制到最小。在本发明的方案中可使用的观察窗410，例如可以用玻璃、聚甲基戊烯和聚碳酸酯等制成。
在本发明的方案中，反应成分即样品和试剂，收容在各DNA微阵列22中，操作员将安装了上述观察窗410而被一体化的封闭型反应模块100设置在载物台4上，开始进行检查。
3.计算机软件
下面说明用于上述本发明方案的基因检查装置所必需的计算机软件。另外，对使用荧光物质作为本发明方案用的光标识物质的情况的实例进行说明。但是，本发明不仅限于此。
图1所示的计算机10具备的所述的存储器12，记忆通过CPU11控制本装置的程序、通过CPU11检索的作为控制和判定根据的表格等信息，并且记忆表示得到结果时用的图像数据等。
例如，解析程序是进行基因解析用的程序，该解析包括用于通过计算机进行处理的相关工作程序的命令。
例如，反应进行程序，是包括用于通过计算机处理在DNA微阵列22中应进行的反应的相关工作程序的命令。在反应进行程序中，预先可以包括与反应、例如杂交反应中必要试剂的选择、使用的试剂量、反应时间和反应温度等反应条件、泵送的转数和时间、泵送开始时期的液体输送和搅拌条件等有关的命令，或也可以包括在解析开始时操作员输入这些信息之类的指示性的命令。另外，这些反应条件作为反应条件程序，即与反应步骤不同的程序记忆在存储器12中。
上述的程序是用于控制本装置的程序的一个实例，但是除此之外的必要的程序也记忆在存储器12中。
例如，基因对应表，是记载得到的荧光强度、反应条件、基因表达量、表达基因和基因的突变等的相关的表格。
4.装置的作用
用图3所示的流程图说明上述方案的作用。另外，作为本发明的方案，用使用荧光物质作为光标识物质情况的实例进行说明。但是本发明不仅限于此。
(S1)操作员设置与载物台4上的加热部接触的芯片2，所述的芯片2的各DNA微阵列22与相应的接合部连接。
(S2)操作员向输入部15输入信息使本装置出现解析开始的指示。此时操作员输入反应条件的相关信息，这些信息寄存在RAM13。
(S3)当由操作员发出解析开始的指示时，CPU11根据预先设定记忆在存储器12中的座标和记忆在存储器12中的解析程序，对XY载物台控制器7发出指示，使得4个DNA微阵列22中的未解析且识别编号小的DNA微阵列22进入摄像装置5的视野位置。得到指示的XY载物台控制器7驱动马达驱动器6，使XY载物台4移动。其中，将使用的芯片2中的DNA微阵列数、每个对应的识别编号、其位置座标作为与它们相对应的表格记忆在存储器12中。因此，CPU11在未解析的DNA微阵列22中选择识别编号最小的DNA微阵列，通过对所述表格的检索，读取目标DNA微阵列22的座标，以此为基础作出指示。
(S4)设置目标DNA微阵列22进入摄像装置5的视野位置，CPU11根据记忆在存储器12中的反应程序作出指示，控制泵驱动器8和温度控制器9，反复进行多个反应。CPU11根据记忆在存储器12中的反应进行程序，对摄像装置5作出各反应结束的指示，进行拍摄。关于(S4)在下文进行更详细描述。
(S5)在(S4)中的摄像装置5的每次拍摄，CPU11将从图像处理部14得到的图像信息输送并一次寄存在RAM13。
(S6)CPU11从RAM13读取在所述(S3)供给选择反应的DNA微阵列22的识别编号，根据此判定在芯片2上的4个DNA微阵列22中有未解析的残留与否。有未进行解析的DNA微阵列22时进入(S3)，没有时进入(S7)。
(S7)CPU11根据解析程序读取在(S5)寄存在RAM13的图像信息，从该信息算出荧光强度。根据得到的荧光强度和得到该荧光强度时的反应条件，CPU11检索基因对应表，读取对应的基因信息。由这些数据，CPU11在图像处理部14中制作基因解析结果表，将算出荧光强度的反应条件和基因对应表的该数据送往图像处理部14，在其中制作结果表、该表记忆在RAM13中。
(S8)CPU11向图像处理部14发出指示，让其显示记忆在RAM13中的基因解析结果表的图像。因此图像处理部14从RAM13读取必要的信息进行图像处理，再在显示装置上显示。
如上所述，在(S2)中操作员输入的有关反应条件的信息是，例如，反应温度、反应时间、反应次数和试剂的选择等。另外，这些情报不仅可在(S2)中通过操作员输入，也可包含在预先记忆在存储器12的反应进行程序或反应条件程序中。
另外，在上述的程序中，表示了各DNA微阵列22每次进行解析的实例，但是，全部相关的DNA微阵列22的解析也可同时进行。另外，上述解析的DNA微阵列22，记载了按预先分配好的识别编号的顺序自动选择的情况，而在每次解析中，操作员可通过从输入部15的输入，选择进行解析的DNA微阵列22，指示进行所希望的解析。
另外，该计算机与ISDN或电话线进行连接，该解析得到的结果可与从所希望的基因组数据库或碱基序列数据库得到的信息进行比较。把这种程序设定为，根据记忆在存储器12中的比较程序，CPU11检索数据库，与由装置得到的结果进行比较并进行鉴定。
5.在DNA微阵列中的反应
关于上述(S4)的反应，用图4更详细地进行说明。
(S41)当目标DNA微阵列22配置在进入摄像装置5视野的位置，CPU11根据记忆在存储器12中的反应进行程序，对温度控制器9作出指示，通过控制加热部，维持目标DNA微阵列22的温度在预定的第1温度。而且，CPU11根据所述的反应进行程序，对泵驱动器8作出指示，将样品加入到目标DNA微阵列22中，通过泵送一边进行搅拌，一边进行反应。
(S42)根据记忆在存储器12中的反应进行程序，在所定的反应时间进行反应后，CPU11根据所述的反应进行程序，对泵驱动器8作出指示，从目标DNA微阵列一次退避样品，摄像装置5进行拍摄。
(S43)摄像装置5拍摄结束后，CPU11根据所述反应进行程序，对泵驱动器8作出指示，再向DNA微阵列22添加在(S42)中一次退避的样品。此时，也具有搅拌作用。
(S44)CPU11读取所述反应进行的程序和通过在(S1)中操作员输入寄存在RAM13中的条件，判定有变更温度的设定和/或溶剂组成等的变更条件下进行反应的必要与否。如果必要，则进行(S41)，否则，则进行(S5)。
6.解析对象和前处理
通过本发明装置可进行解析的实例，是对被检验对象中的癌基因等突变的有无的检出、被检验对象中的基因表达的解析、抗药性基因的表达解析、被检验对象中的与疾病关联或敏感性基因的基因模型决定、被检验对象中的细胞内信号基因的表达模型的决定等临床治疗学和诊断学的解析、和非临床的基础研究中的各种基因的解析等。
通常，在基因检查所使用的样品，在人类的情况下，可使用血液、培养细胞、生物检查或手术时采取的细胞或组织等的生物组织等。
例如，采用内视镜采取组织切片时，将该组织切片固定在载玻片上，通过微接合模块系统的激光俘获系统、奥林巴斯株式会社制造LCS200，可从进行染色和病理检查后的载物片上，只采取癌病灶部分的那部分组织。
由本装置进行解析前这样得到的生物样品，利用苯酚-氯仿法、微柱法或磁性粒子法等，通过核酸提取试剂的处理，提取DNA和/或RNA。而且，在提取的DNA和/或RNA中，通过PCR法、RT-PCR法、T7扩增法等进行基因扩增。但是，在核酸量多的样品的情况下，就不用进行基因扩增，而是调制cDNA。但是，在任何情况下，在引物的5端，或在合成核苷酸的任何处添加标识物质，例如添加FTTC、弱碱性蕊香红、Cy3和Cy5等荧光物质，使试剂的组成最佳化。
用在这种解析中的样品的调制，例如像[DNA微阵列和最新的PCR法](细胞工学增刊；基因组科学系列1(ゲノムサイエンスシリ一ズ1)秀润社、2000年3月16日发行)等中记载的那样，可以用通常的、人们熟知的方法进行。
进行上述的荧光标识后，操作员通过移液管将得到的调制样品分注入DNA微阵列。此后，通过上述的装置进行解析。
7.解析方法
如上所述，我们通过使用过滤器，在反应部使用3维DNA微阵列，可期待在短时间内高效率地进行杂交，溶液控制用泵、温度调节用的调温系统、高敏感度的荧光检出装置、通过计算机控制的摄像设备组合的基因检查系统，完成了本发明的1个方案。另外，在本发明的方案中，使用荧光作为光信号时的实例进行了说明。但是，不仅限于此。
通过这种系统进行基因的解析方法也包括在本发明的范围内。用图5所示的流程图说明本发明的方法。
(Sa)首先，调制样品。从被检对象的采取组织或细胞中，通过例如苯酚-氯仿法提取核酸。
(Sb)在(Sa)中得到的核酸，通过PCR法或NADBA法等扩增，并进行荧光标识。另外，核酸的量多时，只进行荧光标识。
(Sc)在(Sb)中得到的荧光标识核酸，用旋转柱法或乙醇沉淀法等进行精制。
(Sd)在(Sc)中得到的核酸通过变性形成单链靶核酸。此后，向固定核酸探针的DNA微阵列中，添加得到的单链靶核酸。
(Se)在含样品的DNA微阵列中，在所希望的条件下进行杂交。此时，DNA微阵列中的液体通过泵送或移液等搅拌。
(Sf)在(Se)中进行杂交后，对DNA微阵列中的液体，测定存留在该微阵列的下部与核酸探针结合的含靶核酸的荧光强度。
(Sg)在(Sf)中的荧光强度的测定结束后，在所希望的反应条件下，再次进行杂交，与上述相同，测定荧光强度。在各种反应条件下这种操作反复进行必要的次数。
(Sh)在(Sg)的反应结束后，DNA微阵列中的样品维持其原来的状态，即没有稀释或杂质等的污染，进行回收，此后，测定含有与所述核酸探针结合的靶核酸中的荧光强度。
(Si)根据在(Sf)和(Sh)得到的荧光强度，进行表达基因量的判定和突变基因的有无等的判定，得到有关目标基因的信息。
(Sj)在(Si)中得到的有关目标基因的信息，与在数据库公开的公知的基因信息或从标准样品得到的解析结果进行比较。
(Sk)从(Sj)的比较结果，进行被检对象的样品有关基因解析的判定。
在本申请中，使用2种反应条件连续进行2次反应，相应地必要时，可增加连续反应的次数和荧光强度的测定次数。在这种情况下，上述的(Sf)至(Sg)重复进行必要的次数。
本发明方案的上述装置，具有可经常对设置在载物台上的反应要素(即芯片)进行液体的分注、搅拌、温度控制和测定的构成。因此，一切种类的反应体系在小的空间内可容易地完成。所以，本发明的装置，是在一切遗传学检查中有用的好装置。
另外，根据本发明，由于至少1个DNA微阵列是足够小的，使其能收集在CCD摄像机或扫描型共焦点摄像机等摄像装置的摄像可能的范围内，对于应该测定的DNA微阵列内的许多的各个探针点，没有必要进行光学的扫描。因此，能同时和连续监控同一DNA微阵列内的各探针点的反应，对多项目的同时检查非常有利。
按照本发明的另一方面，可以提供对同一样品连续进行许多的检查，因此是能迅速或随时得到许多的检查结果的装置。
按照本发明，在这种测定装置中，提供适用每一探针点的试剂(例如核酸探针和核酸引物等)的种类或各个反应条件，并且提供与各试剂或各反应条件得到的各个数据对应的进行测定数据解析的解析用软件。
另外，特别是在本发明装置的同一探针点中，许多种类的反应可能同时逐次或顺次地进行。因此，本发明提供为完成这样的多种反应而容易调整所需的反应条件，和可正确读取和处理通过这样的多种反应得到的许多数据的新的读取装置。
例如这样的读取装置是按下述的装置。
i)将1个DNA微阵列中应该测定的探针点的位置信息和对该探针点控制的信息(例如每一试剂的适合温度、检查目的等)组合成检查项目信息，记忆在存储器回路等的记忆装置中；
ii)监控所述DNA微阵列内的全部探针点实际进行的控制、这种被监控的实际控制条件、与所述i)的检查项目信息进行对照、将这种对照结果记忆在存储器回路等的记忆装置中；和
iii)将在所述ii)监控的控制条件下进行测定的结果，与所述ii)中得到的对照结果对应的测定数据，记忆在存储器回路等的记忆装置中；或
iv)在所述ii)监控的控制条件下进行测定结果，与所述ii)得到的对照结果对应，进一步通过CPU等的数据处理装置，根据所述对照结果对所述测定结果进行补正之类的演算处理。
因此，这种读取装置是具备对该检查项目信息、监控控制条件、测定结果和测定数据等的数据进行记忆的记忆装置；和读取所述记忆装置中记忆的各数据并进行比较和对照、进行必要的演算处理用的CPU等的数据处理装置。
另外，这种新的读取装置本身，具备这种读取装置，也作为本发明的方案提供。
有关的读取装置，在摄像装置的同一视野内(例如CCD的1视野内)的全部探针点中，在许多探针点间全部或一部分时间重复不同种类的反应结果，或在至少1个探针点中进行许多不同反应条件下的反应结果，准确无误地记忆在存储器，而且根据要求取出，可输出所希望的判定结果。
在上述的方案中，以使用荧光物质作为光标识物质为例重点说明了本发明，但是，本发明不仅限于此。即根据要求可改变使用的光标积物质。因此，使用上述的发光物质时，根据发光物质改变必要的部位，进行了这样变更的方案也在本发明的范围内。
以上，对本发明的方案进行了详细的说明，但是，上述详细的说明和附图，是用于说明本发明的目的，所以，本发明不受它们的限制，根据种种等同物和现有技术的知识，对本发明可作出各种改进或修改，这些改进或修改的方案也包括在本发明的范围内。
[实施例]
1.基因解析
图1和图2表示进行用于本发明的方案的基因解析。
测定基因的容器，使用收容了多孔质过滤器的芯片，在过滤器表面上固定了多个与检查对象即靶基因有相匹配性的基因。这种收容了多孔质过滤器的芯片设置在位于荧光显微镜的载物台上的反应部分(保温箱部分)。该荧光显微镜，由激发光开闭器、荧光立方体构成，可通过主计算机自动地控制载物台移动等。另外，在荧光显微镜中设置了CCD等的图像摄影设备，摄影的计时通过主计算机控制。另外，曝光时间、图像的保存和冷却状态等的控制，也通过同一计算机完成控制。另外，在保温箱中设置了输送液体用的泵和控制温度用的加热器或珀耳贴元件，这些也可通过主计算机进行控制。
样品在芯片的测定区域内滴下后，通过泵完成反应液在通道内的移动，加速杂交反应的进行。在保温箱的下部溶液继续在通道内流动，反应液的液面接近过滤器的上面时，开启激发光开闭器，通过CCD摄像机或扫描型共焦点摄像机等的设备拍摄过滤器表面的荧光图像。摄影的图像数据，保存在计算机指定的存储器内的文件夹内，通过安装解析用程序解析测定结果。
像这样，通过促进杂交用的泵、使芯片温度变化用的加热器，以及根据要求，通过配置在保温箱周围改变溶液组成的移液系统，由于这样的一个检查系统，可得到连续的不同温度和溶液状态的杂交模型。另外，根据在测定中使用的荧光标积物质的种类，通过由于激发不同的波长的标识物质，可完成不同荧光波长的图像的拍摄，所以即使在样品中加入由多个荧光色素标记的物质的情况下，通过过滤器立方体自动地切换，也可简单地测定例如2色的荧光强度比等。由这样得到的探针点的荧光强度，可以解析固定在芯片表面上的与探针发生了杂交的靶基因的量。通过使用这样的检查装置，根据C-myc等的癌化，可以灵敏地检出表达量变动很大的基因的表达量。
另外，通过保温箱温度的变化，解析产生荧光的探针点的荧光强度变化的模型，可检出对K-Ras、P53癌化有很大影响的某种基因的突变。可通过同一装置在短时间内解析在这种细胞的内部，控制复杂细胞机能的基因的表达量和在基因内部产生突变的2个生理学上重要的基因的变异。另外，在本申请中使用的样品的调制方法，与在以前的基因检查中使用的相同，通过该装置得到的结果，与在互联网上公开的基因文库等的数据库中的基因信息容易地进行比较研究。
通过使用本发明方案的装置，可实时测定反应部分的溶液状态或温度条件变化的靶基因的杂交程度。
通过使用以上的本发明方案的装置，对反应部分溶液的状态，或改变温度条件的靶基因的杂交的程度可进行实时测定。按照本发明，可完成目标基因表达量的正确测定。
另外，通过表达量的连续测定、自动地改变微阵列的温度和反应溶液的溶液组成，强制地改变不同探针的杂交效率，根据其结果能检出靶基因产生的突变，例如单碱基多态性(下文简称SNP；单核苷酸多态性(Single nucleotidepolymorphism))等的种类。通过使用这种系统，可期待预先更正确测定癌等的发展程度或恶性度，或转移的可能性、疾病的阶段等。
另外，可以同时进行对影响同时治疗药的敏感性的P450等的药物敏感性基因的表达量和影响活性的SNPs的检查。不仅对这种疾病的起因基因的异常，而且对药物敏感性的某种基因的异常可以同时进行检查，可选择治疗药的种类及温度与患者体质相结合以达到最佳化。另外，根据得到的相关基因异常的信息，在期待高治疗效果的基因治疗中可以正确地选择使用的基因。
2.C-myc、雌激素受体、端粒末端转移酶(Telomerase)表达量的测定
进行C-myc、雌激素受体、端粒末端转移酶表达量的测定用的芯片的实例如图6所示。在该芯片中，图6(A)表示了固定在每个探针点上的核酸探针和管家基因的序列。表中的编号相当于在探针点给定的编号。将如图6(A)所示的含有C-myc的多个基因的探针与管家基因固定。图6(B)表示将在具备DNA微阵列的探针点上给定的编号，示意地记在各探针点上。在每个探针点上按编号对应固定如图6所示的核酸探针和管家基因。各核酸探针，通过点涂在每种探针点上而被固定。
图6(C)和图6(D)是按图6(B)模型固定的探针和样品核酸按本发明方案进行杂交的解析结果的示意图。图6(C)表示从正常被检验者的样品得到的结果，图6(D)表示从异常的某一被检验者的样品中得到的结果。从这些结果判定荧光的有无，能检出在被检者中表达的基因。
使用这种芯片，通过改变进行表达解析的芯片的周围温度和溶液的组成，或通过使样品中的靶核酸和探针近傍的温度接近TM(熔融温度)值的条件下，达到各探针的最适合的反应条件。因此，能在这些基因的内部进行产生突变的解析。
图7通过对有不同的碱基序列的探针产生荧光点强度进行的比较，示出了在癌抑制基因P53的基因内部产生的突变的一个实例。图7(A)表示固定在每个探针点上的核酸探针的序列。其中的编号表示从探针点给定的编号。解析所使用的探针是如图7(A)表示的与癌抑制基因P53相关连的许多序列，即是含有有义、反义、含有错配的有义以及含有错配的反义序列。在图7(B)，表示被设置在DNA微阵列中的探针点给定的编号，示意地记在各探针点上。在每个探针点上，按照对应的编号那样固定如图7所示的核酸探针。各核酸探针，通过点涂在每个探针点上而被固定。图7(C)和图7(D)，是按图7(B)的模型固定的探针和样品核酸按本发明的方案进行杂交的解析结果示意图。图7(C)表示从正常被检验者的样品得到的结果。图7(D)表示从上述的某个被检验者的样品得到的结果。从这样得到的结果，根据不同的荧光强度，可检出表达量。
以上的基因的检出和表达量的解析，在1个DNA微阵列中的1个样品中可连续地进行。
通过本发明的装置和方法，可能正确预测判定癌化的阶段，恶性程度或转移的情况，或抗药性个体差异等。
伴随基因检查技术和计算机科学的进展，直到现在已经鉴定了许多基因异常的表达量的变化或突变的种类或SNPs。而且这些公知的信息，作为数据库在互联网上广泛公开，可以容易地得到。如上所述，根据本发明装置和方法得到的基因的检查结果，通过与公知的信息进行比较评价，在临床上可以作出有用而正确的判定。例如，可以进行由美国癌研究所(NCI)标准化的正确转移的预测和决定治疗方针，可减少由于国家或设施的判定基准的不同产生误判的可能性。在将来，进行基因治疗时，在导入基因的选择中，有望提供重要的信息。
而且，本发明通过参考以上描述的各例的基因检查装置和使用该装置的检出方法的结构或作用，可以得到下述的发明。下述表示的各项，其目的不限于遗传学的检查，本发明关注的是，在广泛的医疗区域，提供以高通量进行监控其它的各种生物学反应(酶反应、抗原抗体反应、生物学的运动动态试验等)的技术。
[附注1]在许多微小的反应部中进行的不同的生物学反应，利用计算机检查生物学反应的检查装置，其特征在于，包括：
(1)用于决定许多微小反应部位置的位置决定装置；
(2)在位置决定装置的近傍，配置用于调节所述反应部的温度的温度调节装置；
(3)在视野范围内，具有对2个以上起不同生物学反应的反应部进行拍摄的摄像装置；
(4)在所述的每一反应部，分别演算在所述的摄像装置的同一视野内的图像信息的演算装置；和
(5)对照每一反应部的温度和演算结果，输出同一视野内的不同生物学反应结果的输出装置。
[附注2]根据附注1记载的装置，具有用所述的摄像装置在同一视野内按所希望的尺寸和个数进行图像扩大和/或缩小的变焦镜头装置。
[附注3]根据附注2记载的装置，其中变焦镜头装置是显微镜的物镜(例如放大倍率10-1000倍，优选40-400倍)。
[附注4]根据附注1记载的装置，各个反应部包括多个反应单元。
[附注5]根据附注1或附注4记载的装置，多个反应部作为一个整体设置在同一基板内。
[附注6]根据附注5记载的装置，所述的基板有包围多个反应部的可收容液体的周边部分。
[附注7]根据附注1-6的任一项记载的装置，多个反应部的开口部设置在同一2维平面上，且所述的反应部有与沿构成该平面的2维方向不同的方向进一步延伸的3维的结构。
根据附注1-7记载的本发明的方案，对于在位置上受控制的多个微小的反应部，每个能够进行适当的温度调节，与2个以上的不同的生物学反应相关的多个反应部可同时进行图像化。其中，摄像装置不间断地连续进行拍摄，得到许多图像，可同时监控多个不同反应过程的一部分或全部。另外，变焦镜头装置，可在同一视野内高效率地接收所希望数量的微小反应部，得到最适当扩大倍率的图像。另外，演算装置由于能够将每一反应部的同一视野内的反应结果变成所希望的输出内容，所以可实时处理数据。另外，由根据调节控制的温度信息与在同一视野内的多个反应部的图像数据的演算结果进行对照，所以输出装置能够准确无误地区分多个反应部，总之能够可以易于使用者确认的形式输出(例如印刷，图像表示或数据信息)。
另外，根据本发明变更的方案，可得到如下的本发明。
[附注8]二维反应装置，其在2维配置的能导入流体的开口部和有能通过液体的通路的多个反应部中进行生物学反应，其特征在于，包括二维作用区域(例如与多个反应部的配置相对应的平面或其形成具有该平面的立方体)的温度传递装置；和
有多个二维配置的能供给通过所述温度传递装置的液体(例如反应用样品、试剂、洗净液或稀释液等)和/或气体(例如热风、冷风、不活化气、氧化防止气、雾状试剂或含样品的气体等)中至少1种的流体输送装置。
[附注9]根据附注8记载的装置，每个反应部包括多个反应单元。
[附注10]根据附注8记载的装置，其特征在于，包括根据作用对象(例如反应用样品或试剂)的种类，与用于控制所述温度传递装置的温度控制部和用于控制所述流体输送装置的流体输送控制部相关的控制装置。
[附注11]根据附注8或10记载的装置是将多个反应部作为一个整体设置在同一基板内。
[附注12]根据附注10记载的装置，其特征在于，所述的控制装置控制对存在于作用区域内的许多处的温度调节和流体输送进行分别的控制。
[附注13]根据附注8记载的装置，其特征在于，在二维配置的反应开口部的集合的一侧，配置所述温度传递装置和/或流体输送装置。
[附注14]根据附注8或附注13记载的装置，其特征在于，所述的温度传递装置，其作用区域是在具有二维的平面的传热性高的部件构成的反应部件内，形成多个管状流路构成的流体输送装置。
按照附注14记载的结构，反应必要的流体(即液体和/气体)在反应部件内外移动，由于它们在温度调节流路内移动，可防止给DNA微阵列22不适合的温度变化。
[附注15]根据附注8-14任一项记载的装置，其特征在于，在反应部的反应工序的前后或反应工序的同时，配置有用于进行与反应部有关的附加处理的附加机能装置{例如，摄像装置、观察用窗、反应部固定用和/或搬送用的支架、各种传感器(例如进行液面检测和/或温度检测等)和分注装置等}和在所述温度传递装置之间配置所述二维配置的多个反应部。
按照附注8-15记载的本发明的方案，温度传递装置进行多个反应部和流体输送装置的温度调节。因此，对每一个微小反应部的各种液体(例如检查样品和/或试剂)的导入或流通可在良好的反应条件下进行。因此，降低了温度控制或各种液体处理的有关费用，缩短了检查时间，而且使装置小型化。另外，在生物学的反应中，可在空间高效率地配置在以前同时配置时有困难的附加机能，而且温度传递和/或流体移动与附加机能可同时进行。因此，生物学反应的反应工序以外的工序(例如样品调制、反应部的交换、分注、各种检查和测定)的一部分或全部可在一台装置自动地进行。
通过使用本发明方案的装置，提供简便且短时间能完成多个基因的检查的基因检查装置和方法。另外，通过这样的装置和方法，可实时测定反应部分溶液的状态、温度条件的变化引起的基因的杂交程度。所以，通过使用本发明，可正确测定有无目标基因的表达及其表达量。

Claims (22)

1.利用计算机检查基因的装置，该装置包括：
(1)多个3维配置的收容液体的微小液体收容部，该多个微小液体收容部的开口部配置在同一个2维平面上，且在微小液体收容部中有预先用光标识物质标记的靶核酸与所述的核酸探针之间进行杂交反应用的DNA微阵列；和
(2)具有用于支持上述(1)中记载的DNA微阵列的载物台、用于调节该DNA微阵列温度的温度调节部和用于拍摄该DNA微阵列中光标识物质产生的光学信号的摄像装置的显微镜。
2.根据权利要求1记载的利用计算机检查基因的装置，其特征在于，所述的DNA微阵列具有包含分支结构的通道的多孔质膜，在所述的多孔质膜的通道内壁上固定核酸探针。
3.根据权利要求1记载的利用计算机检查基因的装置，其特征在于，还包括：
(a)操作员向对所述的基因检查装置进行统一控制的计算机输入信息用的输入部；和
(b)用于显示由所述摄像装置拍摄所得图像的显示部。
4.根据权利要求1记载的利用计算机检查基因的装置，其特征在于，进一步包括通过由所述的摄像装置拍摄所得的图像，求出在所述的每一个探针点的光学信号强度的图像处理部。
5.利用权利要求1记载的装置检查基因的方法，该方法包括：
(1)扩增从被检查对象采取的组织或细胞中提取的核酸，添加光标识物质作为标识物质；
(2)将上述(1)中得到的被标记的核酸，添加到具有所希望的核酸探针的DNA微阵列中；
(3)对上述(2)中的DNA微阵列在所希望的条件下进行杂交反应；
(4)测定来自在上述(3)中得到的DNA微阵列中光标识物质的光学信号强度；和
(5)根据在上述(4)中得到的强度，通过进行基因表达量的判定和/或突变基因的有无的判定，得到基因的检查结果。
6.利用权利要求1记载的装置检查基因的方法，该方法包括：
(1)扩增从被检查对象采取的组织或细胞中提取的核酸，添加光标识物质作为标识物质；
(2)将上述(1)中得到的被标记的核酸，添加到具有所希望的核酸探针的DNA微阵列中；
(3)对上述(2)中的DNA微阵列在所希望的条件下进行杂交反应；
(4)在上述(3)中的反应结束后，将含DNA微阵列的溶液存留在该DNA微阵列的下部；
(5)测定来自在上述(4)中得到的DNA微阵列中光标识物质产生的光信号强度；
(6)再次搅拌在上述(4)中积存在该DNA微阵列下部的液体；
(7)对于上述(6)中的DNA微阵列，根据要求在所希望的条件下反复进行杂交反应；
(8)测定上述(6)中得到的DNA微阵列的光信号强度；和
(9)根据上述(4)和(8)中得到的光信号强度，通过进行表达基因量的判定和/或突变基因的有无的判定得到基因检查的结果。
7.根据权利要求5记载的方法，进一步包括根据在所述(4)中得到的光信号强度，得到表达基因量的判定和/或突变基因的有无判定的信息，通过与数据库公开的公知的基因信息和/或从标准样品得到的信息相比较，得到基因的检查结果。
8.根据权利要求6记载的方法，其特征在于，重复进行所述(5)至(8)的操作2次以上。
9.利用计算机检查基因的装置，该装置包括：
(1)多个3维配置的收容液体的微小液体收容部，该多个微小液体收容部的开口部配置在同一个2维平面上，且在微小液体收容部中有预先用光标识物质标记的靶核酸与所述的核酸探针之间进行杂交反应用的DNA微阵列；和
(2)具有用于支持上述(1)中记载的DNA微阵列的载物台、用于调节该DNA微阵列温度的温度调节部和用于拍摄该DNA微阵列的光学信号的摄像装置的显微镜；和
(3)与配置在上述(2)记载的显微镜的载物台上的DNA微阵列相连接，并用于流出流入该DNA微阵列中的流体的流体输送部。
10.根据权利要求9记载的利用计算机检查基因的装置，其特征在于，所述的DNA微阵列具有包含分支结构的通道的多孔质膜，在所述多孔质膜的通道的内壁上固定核酸探针。
11.根据权利要求9记载的利用计算机检查基因的装置，其中还包括：
(a)操作员向对所述的基因检查装置进行统一控制的计算机输入信息用的输入部；和
(b)用于显示由所述摄像装置拍摄所得图像的显示部。
12.根据权利要求9记载的利用计算机检查基因的装置，其中还具有根据所述摄像装置拍摄图像，求出在每一探针点光信号强度的图像处理部。
13.利用权利要求9记载的装置检查基因的方法，该方法包括：
(1)扩增从被检查对象采取的组织或细胞中提取的核酸，添加光标识物质作为标识物质；
(2)将上述(1)中得到的被标记的核酸，添加到具有所希望的核酸探针的DNA微阵列中；
(3)对上述(2)中的DNA微阵列在所希望的条件下进行杂交反应；
(4)测定来自在上述(3)中得到的DNA微阵列中光标识物质的光学信号强度；和
(5)根据在上述(4)中得到的强度，通过进行基因表达量的判定和/或突变基因的有无的判定，得到基因的检查结果。
14.利用权利要求9记载的装置检查基因的方法，该方法包括：
(1)扩增从被检查对象采取的组织或细胞中提取的核酸，添加光标识物质作为标识物质；
(2)将上述(1)中得到的被标记的核酸，添加到具有所希望的核酸探针的DNA微阵列中；
(3)对上述(2)中的DNA微阵列在所希望的条件下进行杂交反应；
(4)在上述(3)中的反应结束后，将含DNA微阵列的溶液存留在该DNA微阵列的下部；
(5)测定来自在上述(4)中得到的DNA微阵列的光标识物质的光信号强度；
(6)再次搅拌在上述(4)中积存在该DNA微阵列下部的液体；
(7)对于上述(6)中的DNA微阵列，根据要求在所希望的条件下反复进行杂交反应；
(8)测定上述(6)中得到的DNA微阵列中光标识物产生的光信号强度；和
(9)根据上述(4)和(8)中得到的光信号强度，通过进行表达基因量的判定和/或突变基因的有无的判定得到基因检查的结果。
15.根据权利要求13记载的方法，进一步包括根据在所述(4)中得到的光信号强度，得到表达基因量的判定和/或突变基因的有无判定的信息，通过与数据库公开的公知的基因信息和/或从标准样品得到的信息相比较，得到基因的检查结果。
16.根据权利要求14记载的方法，其特征在于，重复进行所述(5)至(8)的操作2次以上。
17.利用计算机检查基因的装置，该装置包括：
(1)多个3维配置的收容液体的微小液体收容部，该多个微小液体收容部的开口部配置在同一个2维平面上，且在微小液体收容部中有预先用光标识物质标记的靶核酸与所述的核酸探针之间进行杂交反应用的DNA微阵列；和
(2)具有用于支持上述(1)中记载的DNA微阵列的载物台、用于调节该DNA微阵列温度的温度调节部和用于拍摄该DNA微阵列的光学信号的摄像装置的显微镜；
(3)与配置在上述(2)记载的显微镜的载物台上的DNA微阵列相连接，并用于流出流入该DNA微阵列中的流体的流体输送部；
(4)记忆以下的记忆部；
(a)对该装置内的所有部分，包括上述(2)的温度调节部和上述(3)的液体输送部进行控制，同时进行上述(1)的DNA微阵列中的反应，显示用于处理得到的结果的步骤和条件的程序和
(b)与上述(1)中的核酸探针的种类和该DNA微阵列中的坐标对应的记分表；
(5)根据记忆在上述(4)中的记忆部的程序，控制与(1)的DNA微阵列对应的该装置的运行的上述(2)至(3)的各部，由此对装置全体进行综合控制的主控制部；
(6)根据包含在上述(4)中的记忆部的程序，按照由上述(5)中的主控制部的控制进行反应后，通过上述(2)记载的摄像装置来处理所摄得的图像，求出上述每一探针点的光信号强度的图像处理部；和
(7)用于将检索上述(4)中的记忆在记忆部的记分表，通过上述(6)的图像处理部求出的与坐标中的光信号强度对应的数据，作为基因检查的判定结果输出的输出部。
18.根据权利要求17记载的计算机检查基因的装置，上述的微阵列设置具有分支结构通道的多孔质膜，在所述多孔质膜的内壁上固定核酸探针。
19.根据权利要求17记载的装置检查基因的方法，该方法包括：
(1)扩增从被检查对象采取的组织或细胞中提取的核酸，添加光标识物质作为标识物质；
(2)将上述(1)中得到的被标记的核酸，添加到具有所希望的核酸探针的DNA微阵列中；
(3)对上述(2)中的DNA微阵列在所希望的条件下进行杂交反应；
(4)测定来自在上述(3)中得到的DNA微阵列中光标识物质的光学信号强度；和
(5)根据在上述(4)中得到的强度，通过进行基因表达量的判定和/或突变基因的有无的判定，得到基因的检查结果。
20.根据权利要求17记载的装置检查基因的方法，该方法包括：
(1)扩增从被检查对象采取的组织或细胞中提取的核酸，添加光标识物质作为标识物质；
(2)将上述(1)中得到的被标记的核酸，添加到具有所希望的核酸探针的DNA微阵列中；
(3)对上述(2)中的DNA微阵列在所希望的条件下进行杂交反应；
(4)在上述(3)中的反应结束后，将含DNA微阵列的溶液存留在该DNA微阵列的下部；
(5)测定来自在上述(4)中得到的DNA微阵列中光标识物质产生的光信号强度；
(6)再次搅拌在上述(4)中积存在该DNA微阵列下部的液体；
(7)对于上述(6)中的DNA微阵列，根据要求在所希望的条件下反复进行杂交反应；
(8)测定上述(6)中得到的DNA微阵列的光信号强度；和
(9)根据上述(4)和(8)中得到的光信号强度，通过进行表达基因量的判定和/或突变基因的有无的判定得到基因检查的结果。
21.根据权利要求19记载的方法，进一步包括根据在所述(4)中得到的光信号强度，得到表达基因量的判定和/或突变基因的有无判定的信息，通过与数据库公开的公知的基因信息和/或从标准样品得到的信息相比较，得到基因的检查结果。
22.根据权利要求20记载的方法，其特征在于，将所述(5)至(8)的操作重复2次以上。
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