CN1531429A - 包含谷胱甘肽代谢之效应子及α-硫辛酸的肾替代疗法用药物 - Google Patents

包含谷胱甘肽代谢之效应子及α-硫辛酸的肾替代疗法用药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物，其包括谷胱甘肽代谢的效应子以及α－硫辛酸、其盐和/或其前药作为同时、单独或者顺序治疗肾替代疗法中的硫醇－二硫化物状态紊乱、以及其中免疫细胞的硫醇－二硫化物状态发生紊乱的综合症的组合药剂。校正硫醇代谢缺乏是非常重要的，可作为许多不同病因之疾病的基础疗法，特别是在需要肾替代治疗的情况中。

Description

包含谷胱甘肽代谢之效应子及α-硫辛酸的肾替代疗法用药物
技术领域
本发明涉及α-硫辛酸与谷胱甘肽代谢之效应子的组合在治疗肾替代疗法中细胞硫醇状态紊乱以及伴随疾病中的应用。
背景技术
精细地调节硫醇-二硫化物状态是生物代谢能力之最重要的基础要求之一。在该系统中的中心调节因素是三肽谷胱甘肽，其在细胞内以还原形式达到较高的浓度(最高至10mM)。除谷胱甘肽以外，携带硫醇基的蛋白在分子内、特别是以结合细胞膜的形式，也是每个细胞的硫醇-二硫化物状态的重要单位。
由各种酶类调节的二硫键断裂以及硫醇基形成的代谢，就整体而言对于每个正常细胞功能是必不可少的，这是因为其生物功能的多样性，尤其是在细胞生长以及分化过程中的功能，所述细胞生长和分化过程包括程序性细胞死亡以及细胞保护和脱毒机制。该系统的紊乱以及硫醇浓度的变化可导致严重的细胞功能紊乱，这种紊乱虽然仅局限于分离的情况中，但通常会对整个生物体产生负面影响。
在许多研究中已有证据显示在急性和慢性疾病中涉及硫醇-二硫化物状态发生紊乱。
因此，例如，在神经变性疾病如帕金森氏病患者的某些神经细胞中检测到硫醇代谢发生了显著的变化(Brain Res Rev 1997，25：335-358)。有清楚的迹象表明，由于该代谢紊乱，在脑功能性损伤区域--基底神经节中，实质上负责上述疾病之病症的神经细胞的死亡发生增加(AnnNeurol 1994，36：348-355)。
在血管疾病及其后遗症(动脉硬化和心肌梗塞)的发病过程中，在血管内壁的内皮细胞衬中发现谷胱甘肽浓度降低或者细胞内谷胱甘肽含量降低(Med Sci Res 1998，26：105-106)。
伴随有肺组织更新的肺疾病通常与该组织中的谷胱甘肽缺乏有关。在此等肺纤维变性中，疾病的严重程度与硫醇丢失的进展是平行的(ClinChim Acta 1997，265：113-119)。在例如成人急性呼吸窘迫综合症中调查的严重炎性肺疾病就在所涉及的炎性细胞(粒细胞)中伴随有硫醇代谢失调(Chest 1996，109：163-166)。
根据我们自己的研究，在吸烟者以及罹患有慢性阻塞性气道疾病的患者中，他们的支气管系统的免疫竞争性防御细胞(肺泡巨噬细胞)表现出严重的细胞硫醇缺乏。在此情况中，细胞硫醇状态的紊乱程度与肺功能的限制直接相关(Free Radic Biol Med 2000，29：1160-1165)。
在近些年中，在有更多的文献中已发现慢性肾疾病(Ren Fail 1998，20：117-124)、贫血(Br J Haematol 1995，91：811-819)、未完全发育的新生婴儿(Pediatr Pulmonol 1995，20：160-166)、与鼻子有关的听力丧失(Brain Res 1998，784：82-90)、炎性肠疾病(Gut 1998，42：485-492)、以及糖尿病(Metabolism：Clinical and Experimental 1998，47(8)：993-997)与硫醇代谢受损有关。
对谷胱甘肽代谢在病毒感染中的重要性所进行的广泛研究证实，由于细胞防御受损，硫醇缺乏细胞的预后相对较差，而且还证实了谷胱甘肽抑制病毒复制的抗病毒功能(Proc Natl Acad Sci USA 1997，94：1967-1972)。
由白细胞、粒细胞、淋巴细胞和单核细胞组成的人细胞免疫系统，是一个对硫醇代谢紊乱特别敏感的系统。
最小的变化、特别是细胞中谷胱甘肽的丢失可诱发细胞自我毁灭的级联反应样程序--程序性细胞死亡(凋亡)(FASEB J 1998，12：479-486)。硫醇-二硫化物代谢在此起到完整免疫系统的中心控制单位的作用，没有该代谢，生物体将不能存活。
我们自己的研究表明，特别是在肾功能高度受限以及由此必须进行肾替代治疗如血液透析或者腹膜透析的情况下，细胞的硫醇-二硫化物代谢受到严重干扰。该干扰将导致正常细胞功能的广泛丢失，例如腹膜巨噬细胞的吞噬细胞能力或者淋巴细胞的活化能力。在这些患者中，除了已有的以腹腔经常感染为特征的局部免疫缺乏外，通常还会发现免疫防御能力明显降低，并伴随着对感染的敏感性增加。在此特别提到的有淋巴细胞和巨噬细胞的功能紊乱和活化能力下降，以及免疫调节细胞因子的失衡(Immunobiol 1999，200：62-76)。
因此，对硫醇代谢紊乱的校正在治疗不同病原的大量疾病中作为基础疗法有着非常大的重要性，尤其是在必须进行肾替代治疗的情况下。
到目前为止，在糖尿病性多神经病中，在治疗与神经毒性有关的感觉异常时α-硫辛酸被用作神经保护物质，并有较高的成功性(Diabetologica 1995，38：1425-1433；Diabetes Res Clin Pract 1995，29：19-26；Diab Care 1999，22：1296-1301；Drug Metab Rev 1997，29：1025-1054；DE 43 43 592C2)。DE 44 47 599C2以及EP 0 530 446 B1公开了α-硫辛酸在包括耳鸣和突然性耳聋的其他神经紊乱中的应用。
除了对糖依赖性蛋白的改性(蛋白糖解)以及使神经毒性酮在身体中的产生下降外，上述作用的细胞保护机理还最终基于α-硫辛酸及其代谢物的抗氧化作用(Free Radic Biol Med 1995，19：227-250)。
特别是在防止必需不饱和脂肪酸的氧化性周转方面，研究了该细胞保护功能。除了使用α-硫辛酸作为神经保护剂外，此等对脂质过氧化作用的抑制是在各种毒性作用以及肝疾病中用作肝保护药物的基础(Biochemistry 1998，37：1357-1364)。
再者，表明α-硫辛酸可抑制不同发育阶段的HI病毒的复制，并且由此可对抗AIDS疾病的发展。但是，仅可有限地将这些实验室的实验转移到临床研究中(FEBS-Lett 1996；394：9-13)。这同样适用于证实该物质对胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞的抗炎功能(Agents Actions 1993，38：60-65)。
在EP 0 812 590 A2和EP 0 427 247 B1中，公开了α-硫辛酸作为细胞保护剂、镇痛剂以及作为炎性疾病治疗剂的应用。
除了与金属离子形成螯合物以及消除游离基的能力外，α-硫辛酸的抗氧化性质还特别地基于作为强还原剂的功能。为在细胞内进行该反应，α-硫辛酸本身必须以还原形式存在，即、二氢硫辛酸。通过还原将(二硫化)α-硫辛酸转化为二硫醇形式的二氢硫辛酸部分地使用了还原等价物，该过程可特别地由谷胱甘肽还原酶来催化(Gen Pharmacol1997，29：315-331)。这显然是该物质在硫醇恢复方面非令人希望的作用的原因。
DE 44 20 102 A1描述了α-硫辛酸与心肌活性物质的药物组合，后者具体地是有机硝酸酯、钙拮抗剂、ACE抑制剂或者奥昔非君。该药物组合应可用于治疗心肌疾病以及与糖尿病有关的疾病。
在肺和支气管疾病中，氨溴索，即：反-4-(2-氨基-3，5-二溴苄基氨基)-还己烷盐酸盐，以各种给药形式被用作粘液溶解药(WO96/33704、GB 2239242、WO 01/05378)。再者，在尿酸过多症中的应用公开于DE 35 30 761中。氨溴索作为粘液溶解药的作用是基于刺激支气管细胞产生表面活性剂、以及特别是消除游离基的能力(Respir Med 1998，92：609-23)。该物质基于此的抗氧化活性主要是在肺细胞上得到证实(Pharmacol 1999，59：135-41)，而且在炎症机理中也得到证实(InflammRes 1999，48：86-93)。另外，已知的是添加高剂量的氨溴索可直接影响谷胱甘肽代谢的体外调节酶并且抑制过氧化过程，而且过氧化过程受到抑制(Arch Vet Pol 1992，32：57-66)。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)已非常成功地用于治疗宽范围的心血管疾病。在此所用的诱导低血压的作用是基于对血管紧张素I转化为血管紧张素II的抑制。再者，ACE抑制剂也被描述为谷胱甘肽代谢的效应子。除了对在心血管和血管疾病中的相关作用进行调查外(JCardiovasc Pharmacol 20000，36：503-509)，还研究了普遍调节原理(ClinNephrol 1997，47：243-247)。在此将要区分携带SH基团的ACE抑制剂如卡托普利(1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸)与没有SH基团的ACE抑制剂如依那普利(1-{N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基}-L-脯氨酸)的作用。前者直接以游离基清除剂进行抗氧化反应，而没有SH基团的ACE抑制剂主要是不能如此反应。这两组物质的共同点是，通过调节谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化酶、以及超氧化物歧化酶，可影响谷胱甘肽氧化还原循环(Am JPhysiol Regulatory Integrative Comp.Physiol 2000，278：572-577)。
发明内容
因此，本发明的目的是提供包含硫醇反应性物质的新药物，用于提高受损硫醇-二硫化物状态的稳定性，特别是在肾替代治疗时的肾功能缺乏情况下，而且还可用于复原由此导致的功能损失。
该目的是通过基于如权利要求1所述的根据本发明的药物而实现的。在权利要求13中，描述了用于制备药物的活性化合物。其他的从属权利要求分别显示了有利的方案。
根据本发明，谷胱甘肽代谢的效应子在此情况下与α-硫辛酸、其盐和/或其前药组合使用。
令人惊奇的是，根据本发明通过给药α-硫辛酸与谷胱甘肽代谢的效应子的组合，免疫细胞中原发性降低的硫醇状态得到正常化。该组合在此情况下的硫醇稳定作用超过了单独使用α-硫辛酸或者相应效应子时的作用，并且还能够检测到不仅常规而且相反超加的作用。在此情况下硫醇状态的恢复覆盖了细胞内硫醇以及与膜结合的SH基团，而且由此是复杂生物调节作用的一个表示。该现象是基于谷胱甘肽代谢的效应子一方面可消除中间产生的游离基，另一方面可增加由二硫化物转化为还原形式的α-硫辛酸之转化过程中的还原等价物的利用度，并由此提高α-硫辛酸对硫醇-二硫化物状态的合成诱导作用。
另外，现己清楚的是，谷胱甘肽代谢的效应子与α-硫辛酸的组合的硫醇增加作用仅发生在原发性的硫醇缺乏免疫细胞中。硫醇-二硫化物状态没有发生改变的健康免疫细胞并不反应，以进一步增加SH的浓度。
免疫细胞中硫醇状态的恢复伴随着功能参数的正常化。这特别是涉及T淋巴细胞之活化能力方面的免疫调节作用。
另外，可以证明根据本发明使用的组合稳定其他免疫细胞如透析依赖患者中腹膜巨噬细胞的硫醇-二硫化物状态。在用α-硫辛酸/氨溴索或者α-硫辛酸/ACE抑制剂治疗之前，腹膜巨噬细胞除了表现为缺乏硫醇状态，而且还表现出几乎完全丢失它们的吞噬细胞功能以及分化和细胞因子合成的严重紊乱，而它们被认为是这些患者中高感染率的诱发原因。这些功能丢失能够通过添加根据本发明的组合来补偿。
该药物特别适合用于肾替代治疗以及其中免疫细胞的硫醇-二硫化物状态发生紊乱的其他症状。在此方面，上述治疗可通过同时、单独给药或者顺序给药来进行。
根据本发明所用的组合制剂可按照常规的给药形式或者以滴注液的形式来给药，而且可治疗性或者预防性地给药。有效剂量与具体的情况有关。优选地，在给药于人患者时，可在30-1200mg/d之间，特别优选在200-600mg/d。
在一个实施方案中，所用的谷胱甘肽代谢的效应子是通式I的氨溴索、其盐和/或其前药：
氨溴索在给药于人患者时的剂量优选在7.5-90mg/d之间，特别优选在60-75mg/d之间。
在另一个实施方案中，所用的谷胱甘肽代谢的效应子是血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)。在此，在用于向人患者给药时，优选的剂量在0.2-20mg/d之间。
在此可以使用的ACE抑制剂例如是以下化合物：
(A)式II的1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸(卡托普利)
(B)式III的1-{N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基}-L-脯氨酸(依那普利)
(C)式IV的(2S，3aS，6aS)-1-{(S)-N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-丙氨酰基}-八氢环戊并[b]-吡咯-2-甲酸(雷米普利)
Figure A0281097600131
药物可口服或者通过非胃肠道途径给药。
另外，药物可包含常规的添加剂。这些添加剂包括例如含水溶剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂和湿润剂。
本发明的药物可制备成任何所希望的制剂。这些制剂包括例如溶液剂、颗粒剂、粉末剂、乳剂、片剂和/或薄膜包衣片。
根据本发明，谷胱甘肽代谢的效应子与α-硫辛酸、其盐和/或其前药一起使用以制备用于治疗肾替代疗法中免疫细胞的硫醇-二硫化物状态紊乱的药物。
类似地，谷胱甘肽代谢的效应子可与α-硫辛酸、其盐和/或其前药一起使用，以制备用于免疫调节、增强防御能力和/或抗炎治疗的药物。
该组合制剂的组分可以单独制剂或者分开的制剂存在。
具体实施方式
以下将参考实施例和附图对根据本发明之α-硫辛酸与谷胱甘肽代谢之效应子的组合的应用进行更为详细地描述。
实施例1
对人外周免疫细胞中细胞硫醇状态的影响
通过密度梯度离心法，由外周血液中分离健康供体(n＝9)的外周免疫细胞。在此情况下，供体依赖性相对比例约为90％的淋巴细胞通常代表所得的总单核细胞数量的主要部分。10％的单核细胞为单核细胞。
得到的单核细胞放入特定的细胞培养基中，并在37℃、98％的相对湿度和5％的相对空气-CO2含量的条件下，在气体培养箱中培养。初期休止的免疫细胞的代谢通过促有丝分裂刺激(0.5μg/ml的植物凝集素)被激活。为测试根据本发明所用组合对硫醇缺乏的免疫细胞中的硫醇状态的影响，这些细胞都是人工造成硫醇减少的。这可根据测试程序通过在硫醇缺乏的培养基(RPMI 1603)中培养来实施。使用完全培养基(RPMI1640)的对照培养物用于限定培养条件下最可能的正常值。
测定单个细胞水平下的细胞间硫醇含量是通过在流动细胞荧光计中使用5-氯甲基荧光素二乙酸酯(CMFDA)来进行的。
原先非荧光性的CMFDA在此情况下被动地被细胞吸收。与胞浆硫醇基团的结合是通过氯甲基游离基进行的。在通过非特异性的细胞酯酶除去乙酸酯基后，现在非细胞膜透过性的复合物在激发波长λex＝490nm、发射波长λem＝520nm时变为荧光性的。样品(10000个细胞)的平均荧光强度直接与细胞内硫醇基团的浓度成比例。
与细胞膜结合的硫醇基团的表达也同样地用流动细胞荧光计来测定。在此方面，在阻断膜电势以及抑制细胞扩散能力的条件下使用氯甲基斯甲基罗丹明(CMTMR)作为硫醇结合物。在细胞膜上的结合荧光染料分子的荧光强度在此情况下则与细胞表面上的硫醇基团量成比例。
在图1中显示了α-硫辛酸与氨溴索的组合(图1a)以及α-硫辛酸与依那普利的组合(图1b)对淋巴细胞的细胞内硫醇基团的表达的作用。所示数据为相对于各个情况下平行分析的校正颗粒(珠)的细胞荧光强度之比。相应组合中的活性化合物浓度与单个组分的浓度相同。
                                细胞内硫醇表达[mfi珠/比例]
    培养时间[d]   对照     α-硫辛酸[50μm]     卡托普利[10μm]     α-硫辛酸+卡托普利
    0   2.88±0.20     2.88±0.20     2.88±0.20     2.88±0.20
    1   2.31±0.20     2.81±0.23     2.80±0.21     2.89±0.31
    2   1.98±0.16     2.76±0.50     2.76±0.22     2.92±0.32
    3   1.63±0.15     2.63±0.60     2.49±0.26     2.88±0.41
    4   1.30±0.16     2.41±0.40     2.21±0.36     2.91±0.39
    6   1.10±0.13     2.23±0.50     1.83±0.33     2.93±0.35
    8   0.95±0.10     2.02±0.30     1.02±0.39     2.93±0.41
    10   0.81±0.10     1.89±0.30     0.91±0.46     2.90±0.45
    12   0.69±0.10     1.86±0.68     0.76±0.49     2.88±0.49
    14   0.65±0.08     1.83±0.60     0.75±0.56     2.86±0.47
外周免疫细胞在正常(对照1640)或者硫醇缺乏条件(1603)下培养4天的时间，用于诱发10-20％强度的硫醇减少。如图1a所示，在48小时的治疗后开始添加氨溴索与α-硫辛酸的组合，使细胞内硫醇缺乏完全均等化。使用α-硫辛酸与无SH基团的ACE抑制剂依那普利、以及携带SH基团的ACE抑制剂卡托普利时，这些作用都额外地定量增强，而且早在24小时后就可检测到时间动力学。无论是单独使用α-硫辛酸还是单个使用这些效应子都不能使硫醇缺乏完全均等化。
使用该实验得到的根据本发明的组合对细胞膜结合硫醇的表达的影响示于图2中，其中α-硫辛酸与氨溴索的组合为图2a，而α-硫辛酸与依那普利的组合为图2b。下表显示了α-硫辛酸与卡托普利组合的结果。
                          细胞膜结合硫醇的表达[mfi珠/比例]
    培养时间[d]   对照   α-硫辛酸[50μm]   卡托普利[10μm]   α-硫辛酸+卡托普利
    0   2.37±0.45   2.37±0.45   2.37±0.45   2.37±0.39
    1   2.79±0.50   2.65±0.39   2.63±0.39   2.38±0.38
    2   2.35±0.45   2.43±0.52   2.54±0.41   2.42±0.41
    3   1.98±0.43   2.31±0.36   2.52±0.38   2.49±0.46
    4   1.63±0.43   2.26±0.20   2.50±0.41   2.39±0.52
    6   1.10±0.46   2.19±0.13   2.46±0.50   2.40±0.50
    8   0.98±0.31   1.93±0.20   2.01±0.39   2.40±0.53
    10   0.96±0.32   1.63±0.16   1.68±0.29   2.36±0.52
    12   0.95±0.33   1.32±0.21   1.02±0.51   2.38±0.49
    14   0.98±0.33   1.34±0.20   0.99±0.46   2.36±0.55
在用α-硫辛酸与氨溴索的组合进行治疗时，同样是在48小时后开始，可显著提高膜结合硫醇的表达。在此特别明显的是，给药单个物质在任何时间点处都没有显示出显著的作用。添加α-硫辛酸与相应ACE抑制剂的组合，无论是依那普利还是卡托普利，都产生超加的作用。
实施例2
对外周人T淋巴细胞中的细胞活化状态的影响
在实施例1中描述的培养条件下，人T淋巴细胞用1.0μg/ml的植物凝集素进行刺激。在72小时的培养时间内，细胞活化作用的特异性标记物通过单克隆抗体的检测用细胞荧光计证实是定量的。研究了根据本发明所用组合对T淋巴细胞的活化标记物CD69(早期活化抗原)、CD25(中间活化抗原)和CD71(晚期活化抗原)的影响。在图3中显示了α-硫辛酸与氨溴索的组合(图3a)、以及α-硫辛酸与依那普利的组合(图3b)对T淋巴细胞的活化指数的作用。与正常的T淋巴细胞(活化指数＝1.0)相比，注意到在硫醇缺乏细胞中活化能力明显下降，证实了细胞功能的紊乱。在添加α-硫辛酸后，细胞活化能力的已知作用略有提高，但是尚没有消除与正常对照组的显著差异。氨溴索对三种活化标记物都没有显示出影响作用，ACE抑制剂依那普利仅等同于α-硫辛酸之CD25抗原时的情况。与此相反，在组合给药α-硫辛酸与氨溴索、以及α-硫辛酸与依那普利时，可检测到T细胞活化指数升高至正常范围。该作用在早期、中间、以及晚期活化标记物中都可以观察到。因此可以得出以下结论：组合使用α-硫辛酸与谷胱甘肽代谢的相应效应子介导细胞硫醇状态的正常化，并且伴随着细胞功能的恢复。
实施例3
对肾替代疗法中腹膜巨噬细胞的细胞硫醇状态的影响
由高度肾功能障碍患者的腹膜透析液中分离腹膜巨噬细胞，放入细胞培养基中，并在气体培养箱中于37℃、98％的相对湿度、以及7.5％的相对空气-CO2含量的条件下培养。为测试根据本发明所用组合对腹膜巨噬细胞的硫醇状态的影响，各部分相应地用α-硫辛酸、谷胱甘肽代谢的效应子氨溴索或者ACE抑制剂依那普利或者用α-硫辛酸/氨溴索或者α-硫辛酸/依那普利的组合进行处理，同时在各情况下都有一个部分用作未处理的对照。
对细胞硫醇状态的测定是用如实施例1所述的测量方法来实施的。硫醇的膜表达是通过与氯甲基荧光染料衍生物偶联之后样品(3000个细胞/测量)的平均荧光强度(mfi)测定的。
在图4中显示了α-硫辛酸与氨溴索(图4a)、以及α-硫辛酸与依那普利(图4b)的组合在14天中的时间动力学(n＝12)。
在添加单个物质时，仅在使用α-硫辛酸时观察到细胞硫醇表达的增加，而氨溴索和ACE抑制剂没有显示出作用。相反，在72小时后开始使用α-硫辛酸与氨溴索的组合，可显著地增加细胞硫醇表达，其在4天的治疗时间后达到超加作用，并且在8天后达到最大，这超过起始时或者对照组数据3倍(图4a)。α-硫辛酸与ACE抑制剂的组合(图4b)产生类似的作用，但是也具有明显缩短的时间动力学。在治疗48-72小时后很快地达到最大的超加作用。
在图5中，显示了α-硫辛酸与依那普利的组合(图5b)对上述实验设置中腹膜巨噬细胞的膜结合硫醇表达的作用。硫醇的膜表达是通过与氯甲基荧光染料衍生物偶联之后样品(3000个细胞/测量)的平均荧光强度(mfi)测定的。与细胞内硫醇表达的结果相比，在此注意到单独给药α-硫辛酸产生非常明显的作用，但是该作用在4天的治疗后又被消除。与此相反，组合给药α-硫辛酸与氨溴索(图5a)或者α-硫辛酸与ACE抑制剂(图5b)都产生更为明显而且超加的膜结合硫醇表达的增加，而且这在观察期间都是稳定的。
实施例4
对腹膜巨噬细胞的吞噬细胞能力的影响
为有可能表征腹膜巨噬细胞的原始功能，选择细胞吞噬活性作为测量参数。
按照类似于实施例3所述的方法分离腹膜巨噬细胞并进行活体外培养。细胞吞噬能力是在单个细胞的水平上通过细胞荧光测试来实施的。在此该测试中，巨噬细胞与经过调理并用荧光染料标记的细菌一起培养。通过荧光强度记录在规定的时间内在巨噬细胞中吸收的细菌量，并且视为它们吞噬细胞的能力的量度。
根据本发明所用的组合在6天的治疗期后对腹膜巨噬细胞的细胞吞噬能力的影响示于以下表中。
    细胞吞噬率[mfi/10000个细胞]
对照     371±39
α-硫辛酸(50μm)     687±59
氨溴索(10μm)     501±52
α-硫辛酸+氨溴索     1398±286(p＜0.05)
依那普利(5μm)     567±59
α-硫辛酸+依那普利     1698±241(p＜0.05)
卡托普利(10μm)     653±43
α-硫辛酸+卡托普利     1589±176(p＜0.05)
在与α-硫辛酸、氨溴索或者依那普利培养后，细胞吞噬率相对于未治疗的对照组分别增加1.85倍(α-硫辛酸)、1.35(氨溴索)或者1.53(依那普利)。与此相反，使用α-硫辛酸与氨溴索的组合可使细胞吞噬率增加3.7倍，当使用α-硫辛酸与ACE抑制剂的组合时可增加4.6倍(依那普利)或者4.3倍(卡托普利)。
再者，可证实细胞吞噬率与腹膜巨噬细胞中细胞内硫醇含量之间的直接相关性，对于α-硫辛酸与氨溴索的组合(r＝0.79，p＜0.01)、α-硫辛酸与卡托普利的组合(r＝0.86，p＜0.01)、以及α-硫辛酸与依那普利的组合(r＝0.82，p＜0.01)。
实施例5
对腹膜巨噬细胞的分化和活化度以及细胞因子合成的影响
按照实施例3中描述的方法由进行肾替代疗法的患者中分离腹膜巨噬细胞，然后在根据本发明的α-硫辛酸与谷胱甘肽代谢的效应子的组合存在下培养。培养6天后，通过细胞表面抗原CD15和CD11c的表达用细胞荧光计测定腹膜巨噬细胞的分化度，并通过CD15阳性细胞上的活化抗原CD69的表达以及CD11c阳性细胞上的活化抗原CD71的表达测定细胞活化度。
结果示于以下表中。
  CD15   CD11c   CD15/69   CD11c/71
  对照   1.0   1.0   1.0   1.0
  α-硫辛酸(50μm)   1.18±0.16   1.21±0.11   1.09±0.08   1.08±0.09
  氨溴索(10μm)   0.98±0.13   1.01±0.09   0.98±0.11   0.96±0.1
  α-硫辛酸+氨溴索   1.29±0.21   1.65±0.21   1.49±0.13   1.83±0.14
  依那普利(5μm)   1.21±0.22   1.23±0.22   1.19±0.12   1.10±0.14
  α-硫辛酸+依那普利   2.12±0.16(p＜0.05)   1.99±0.15(p＜0.05)   1.69±0.2   1.58±0.12
  卡托普利(10μm)   1.19±0.14   1.26±0.24   1.69±0.21   1.52±0.16
  α-硫辛酸+卡托普利   2.25±0.2(p＜0.05)   2.63±0.23(p＜0.05)   1.74±0.19   1.61±0.18
可以表明，在使用α-硫辛酸与氨溴索的组合时，成熟期标记物CD15和CD11c的表达明显增加，而在使用α-硫辛酸与ACE抑制剂的组合时则显著增加。再者，可检测到在相应细胞上活化抗原CD69和CD71明显增加。给药单个药物对于腹膜巨噬细胞的分化度和活化度没有影响或者仅有非常小的影响。
与此平行的是，在所述实验中，细胞培养物的上清夜被回收，然后检测其中包含的、合成的并且由腹膜巨噬细胞分泌的细胞因子白介素-6(IL-6)和白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)。使用酶免疫分析法用标准化的测量系统进行分析，并且将结果示于下表中。表中的结果表明α-硫辛酸与谷胱甘肽代谢的效应子在6天的治疗期后对腹膜巨噬细胞的细胞因子合成的作用(n＝10)。
    IL-6[ng/106个细胞]     IL-1ra[ng/106个细胞]
对照     53.1±8.9     115.2±23.4
α-硫辛酸(50μm)     46.9±6.7     119.8±19.5
氨溴索(10μm)     51.8±8.1     118.6±21.3
α-硫辛酸+氨溴索     31.5±9.2(p＜0.05)     126.8±15.3(p＜0.05)
依那普利(5μm)     41.7±7.3     121.1±16.9
α-硫辛酸+依那普利     22.3±8.1(p＜0.05)     139.8±22.1(p＜0.05)
卡托普利(10μm)     42.9±7.7     129.4±25.1
α-硫辛酸+卡托普利     28.1±6.1(p＜0.05)     143.5±18.7(p＜0.05)
当存在α-硫辛酸与氨溴索的组合、以及α-硫辛酸与不同的ACE抑制剂的组合时，观察到IL-6的合成显著降低。该作用明显超过了单个物质所介导的降低量的总和。IL-1ra的合成在这些条件下被显著诱导。在此，还注意到α-硫辛酸与氨溴索或者ACE抑制剂的组合的超加作用。
实施例6
在透析模型中对腹膜巨噬细胞的硫醇恢复的稳定性的影响
如实施例3所述的腹膜巨噬细胞通过根据本发明所用的组合进行了硫醇恢复，在6天后由该测试系统中取出，并在透析模型中培养14天。为此，腹膜巨噬细胞连接在经移动胶原IV涂覆的基质上，然后与常规的透析液每天接触3次，每次60分钟。该模型在此用于诱发低血糖/渗透的组合应力。在图6中显示了α-硫辛酸与氨溴索的组合(图6a)、以及α-硫辛酸与依那普利的组合(图6b)对时间动力学中腹膜巨噬细胞的细胞内硫醇表达的影响。硫醇的膜表达是通过与氯甲基荧光染料衍生物偶联之后样品(3000个细胞/测量)的平均荧光强度(mfi)测定的。
对于未在该透析模型中进行处理的原发性硫醇恢复对照，注意到在头4天中细胞内的硫醇浓度几乎是线性下降，而组合添加α-硫辛酸与氨溴索、以及α-硫辛酸与依那普利则产生原发性恢复水平的恒定细胞内硫醇状态。在此，具体用α-硫辛酸时可检测到单作用，但是该作用仅持续非常短的时间，而且在透析模型中约4天后仅仅大约是组合时作用的50％。
当考虑图7所示的膜结合硫醇表达过程时，类似的图提示其本身。通过原发性硫醇恢复得到的量在使用α-硫辛酸与氨溴索(图7a)或者ACE抑制剂(图7b)时仍保持恒定，但是在添加单个物质时，仅观察到中等(α-硫辛酸)或者较小(氨溴索、依那普利)的作用。
总之，这些实验清楚地表明给药α-硫辛酸与谷胱甘肽代谢的效应子氨溴索或者ACE抑制剂的组合可在不同的细胞系统中稳定原来严重受损的硫醇状态。通过使其正常化，可恢复中心细胞免疫调节功能，如果没有此等治疗该恢复未被观察到。

Claims (17)

1、一种药物，其包括谷胱甘肽代谢的效应子以及α-硫辛酸、其盐和/或其前药作为同时、单独或者顺序治疗肾替代疗法中的硫醇-二硫化物状态紊乱、以及其中免疫细胞的硫醇-二硫化物状态发生紊乱的综合症的组合药剂。
2、如权利要求1所述的药物，其特征在于，在给药于人患者时，α-硫辛酸、其盐和/或其前药的剂量在30-1200mg/d之间，优选在200-600mg/d之间。
3、如权利要求1或2所述的药物，其特征在于，所用的效应子是通式I的氨溴索、其盐和/或其前药：
Figure A028109760002C1
4、如权利要求3所述的药物，其特征在于，在给药于人患者时，氨溴索、其盐和/或其前药的剂量在7.5-90mg/d之间，优选在60-75mg/d之间。
5、如权利要求1-4之一所述的药物，其特征在于，所用的效应子是血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)。
6、如权利要求5所述的药物，其特征在于，在给药于人患者时，血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)的剂量在0.2-20mg/d之间。
7、如权利要求1-6之一所述的药物，其特征在于，所用的ACE抑制剂是式II的1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸(卡托普利)：
8、如权利要求1-6之一所述的药物，其特征在于，所用的ACE抑制剂是式III的1-{N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰基}-L-脯氨酸(依那普利)：
Figure A028109760003C2
9、如权利要求1-6之一所述的药物，其特征在于，所用的ACE抑制剂是式IV的(2S，3aS，6aS)-1-{(S)-N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-丙氨酰基}-八氢环戊并[b]-吡咯-2-甲酸(雷米普利)：
10、如权利要求1-9之一所述的药物，其特征在于，该药物是通过口服或者非胃肠道途径给药。
11、如权利要求1-10之一所述的药物，其特征在于，该药物还包括选自于以下组中的其他添加剂：含水溶剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂和湿润剂。
12、如权利要求1-11之一所述的药物，其为溶液、颗粒、粉末、乳剂、片剂和/或薄膜包衣片的剂型。
13、至少一种谷胱甘肽代谢的效应子以及α-硫辛酸、其盐和/或其前药在制备用于同时、单独或者顺序治疗肾替代疗法中的硫醇-二硫化物状态紊乱、以及其中免疫细胞的硫醇-二硫化物状态发生紊乱的综合症的药物中的应用。
14、至少一种谷胱甘肽代谢的效应子以及α-硫辛酸、其盐和/或其前药在制备用于同时、单独或者顺序进行免疫调节和/或增强防御功能的治疗的药物中的应用。
15、至少一种谷胱甘肽代谢的效应子以及α-硫辛酸、其盐和/或其前药在制备用于同时、单独或者顺序进行抗炎治疗的药物中的应用。
16、如权利要求13-15之一所述的应用，其特征在于，谷胱甘肽代谢的效应子和α-硫辛酸、其盐和/或其前药存在于单个制剂中。
17、如权利要求13-15之一所述的应用，其特征在于，谷胱甘肽代谢的效应子和α-硫辛酸、其盐和/或其前药存在于分开的制剂中。
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