CN1518567A - 线性嵌段聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种分子量至少为104道尔顿的线性嵌段聚合物，该线性嵌段聚合物由内部线性连接的序列组成，该序列可以根据通式(1)描述，其中1－100％的R1，该1－100％的R1可以相同或不同，包括官能团Z和每个Z，该Z可以相同或不同，是保护的或未保护的官能团如羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、或硝基；和每个R2，该R2可以相同或不同，可衍生自二异氰酸酯且不包括或包括一个或多个酯基团；每个R3可以相同或不同，不包括或包括一个或多个酯基团且可衍生自一种或多种聚酯二醇、聚醚二醇或单二醇；制备和分级沉淀的方法；植入物，促进创伤愈合的材料，药物组合物，微胶囊，悬浮液和乳液。

Description

线性嵌段聚合物
发明领域
本发明涉及新的线性嵌段聚合物，该线性嵌段聚合物的制备方法和分级沉淀方法，该线性嵌段聚合物的用途，用于人类和动物的植入物，该植入物包括该线性嵌段聚合物，用于促进人类和动物创伤愈合的材料，该材料包括该线性嵌段聚合物和用于药物组合物，微胶囊，悬浮液，乳液，它们都包括该线性嵌段聚合物。
背景技术
人类或动物中的损伤或疾病，受损器官或受损组织有时必须由一些种类的植入物临时或永久替代。对于要具有可接受功能的这样的植入物，植入物必须首先具有如强度的性能，该性能使植入物能够代替受损器官或组织的功能，和其次，它必须是生物相容性的。不同的材料，如纯钛和一些种类的塑料材料已经显示为具有可接受的功能且已经被较大程度地使用。通常需要的是在植入物在许多情况下应当是生物相容性的同时，植入物促进受损组织的生长。
在SE，C2，505703中，描述了一种分子量为104道尔顿，优选105道尔顿的线性嵌段聚合物，该聚合物包括彼此有一定距离的脲和尿烷基团和酯基团，使得在它们的水解之后获得的片段较小而使它们可以从人体分泌。包括脲和尿烷基团的该线性嵌段聚合物适于作为人类和动物植入物的材料。
发明概述
本发明涉及一种分子量至少为104道尔顿的线性嵌段聚合物，该线性嵌段聚合物由内部线性连接的序列组成，该序列可以根据通式(1)描述：
其中
1-100％的R1，该1-100％的R1可以相同或不同，包括可以根据通式(1a)描述的链段：
Figure A0182230100072
其中Y，它是取代基，是R5-Z，其中
R5是(C0-C6)烷基，和
每个Z，该Z可以相同或不同，是保护的或未保护的官能团如羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、或硝基，和
每个R4，该R4可以相同或不同，是(C1-C6)烷基，和
当不是100％的R1包括根据以上通式(1a)的链段时，每个其它R1，该每个其它R1可以相同或不同，并不包括根据通式(1a)的链段，衍生自脂族或芳族二胺；
每个R2，该R2可以相同或不同，可衍生自二异氰酸酯和不包括或包括一个或多个酯基团；
每个R3，该R3可以相同或不同，不包括或包括一个或多个酯基团和可衍生自一种或多种聚酯二醇、聚醚二醇或单二醇(monodiol)，或
每个R3，该R3可以相同或不同，可以根据通式(1b)描述：
Figure A0182230100073
其中每个R6是(C2-C4)烷基，和
m是1-6；和
n为10-1000，它提供该线性嵌段聚合物至少104道尔顿的分子量。
该线性嵌段聚合物是聚氨酯-脲类，如包含尿烷以及脲基团的聚合物链。嵌段聚合物中的尿烷和脲基团两者在分子间形成氢键，它提供需要将分子保持在一起成为材料的内聚力。从脲基团，获得特别强的分子间力，且特别是当向几个脲基团提供合作的可能性时。由于它们引起材料的内聚，包含脲基团的嵌段聚合物中的嵌段通常称为“硬的”，其中内聚是包含脲基团的嵌段数目和长度的函数。在根据通式(1)的该线性嵌段聚合物中，“硬”嵌段是由R1和邻近脲基团组成的嵌段。相应地在嵌段聚合物中提供材料拉伸性和弹性的嵌段通常称为“软的”。在根据通式(1)的该线性嵌段聚合物中，“软”嵌段是由R3，和同样可包括在软嵌段中的邻近尿烷基团组成的嵌段。
当R1包括可以根据通式(1a)描述的链段时，R1也包括Z，官能团，该基团适于共价化学键合，其中该键合可以是可逆的或不可逆的。在该线性嵌段聚合物的制备期间，Z可以是保护的或未保护的，如果Z可能干扰制备，应当保护Z。R5是(C0-C6)烷基，它表示R5没有，或者称为键，或是含有至多6个碳原子的烷基。此外，该1-100％的R1包括可以根据通式(1a)描述的链段表示按所需，可以选择在该线性嵌段聚合物中Z的数量。例如，如果需要在根据本发明该线性嵌段聚合物中Z的最大数量，则100％的R1应包括可以根据通式(1a)描述的链段。当包括可以根据通式(1a)描述的链段的R1百分比，即数量降低时，在根据本发明的该线性嵌段聚合物中的数量Z也降低。在根据本发明的该线性嵌段聚合物中R1不同百分比的例子，该R1包括可以根据通式(1a)描述的链段，是1、2、5、10、20、40、80和100％。
当不是100％的R1包括可以根据通式(1a)描述的链段时，其它R1相同或不同，它们并不包括根据通式(1a)描述的链段，可以衍生自脂族或芳族二胺。这些二胺的例子是伯二胺，如乙二胺、1，3-二氨基丙烷、1，3-丙二醇-双-对氨基苯甲酸酯或乙二醇双甘氨酸酯二胺。
主要地，R3可衍生自非必要的二醇，条件是二醇并不包含其它基团，该基团不是羟基，与异氰酸酯反应。
该线性嵌段聚合物适于作为人类或动物植入物中的材料且包括用于共价化学键合的仲官能团，例如仲羟基、氨基、羧基、和/或噻吩基，其中生物活性物质可可逆地或不可逆地共价键合到该线性嵌段聚合物上。此外，该线性嵌段聚合物包括彼此在一定距离的酯基团，使得在该酯基团的水解之后，获得的片段小于2000道尔顿，其中该片段可以从人体或动物体分泌。优选，获得的片段小于1000道尔顿。
根据本发明，公开了包括脲和尿烷基团的线性嵌段聚合物，该聚合物适用于植入物，其中该线性嵌段聚合物可在人体或动物体中生物降解且具有如下的能力：通过结合的物质显示生物活性。当物质结合到该线性嵌段聚合物上时和/或当在人体或动物体中水解结合该物质到该线性嵌段聚合物上的可水解共价键合时，可以显示生物活性。此外，当在人体或动物体中水解和降解该线性嵌段聚合物时，可显示生物活性。
此外根据通式(1)的该线性嵌段聚合物已经显示具有非常有用的特征，该特征是它可以沉淀该线性嵌段聚合物和然后再溶解该聚合物。此特征与该线性嵌段聚合物非常相关，包括干扰尤其“硬”嵌段中的官能团。由于许多试剂和基质溶于水和乙醇，当应当化学改性最终嵌段聚合物时，能够在乙醇或水中沉淀线性嵌段聚合物是非常有用的特征。因此，通过沉淀可纯化化学改性的嵌段聚合物。线性嵌段聚合物可溶于溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，和具有能够在乙醇或水中沉淀的特征。此外，可以通过沉淀和溶解该线性嵌段聚合物而改变该线性嵌段聚合物的分子量分布。例如可以由分级沉淀挑选和分离出非所需的分子量。
线性嵌段聚合物的分子量对于线性嵌段聚合物的机械特征是必须的。
根据本发明的进一步实施方案涉及线性嵌段聚合物，其中R5没有，或者可称为键，即R5是C0-烷基。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及线性嵌段聚合物，其中10-100％的R1，该10-100％的R1可以相同或不同，包括可以根据以上通式(1a)描述的链段。
此外，本发明涉及实施方案，其中线性嵌段聚合物，其中100％的R1，该100％的R1可以相同或不同，包括可以根据以上通式(1a)描述的链段。它表示每个R1，该R1可以相同或不同，在此包括可以根据通式(1a)描述的链段。
R1包括链段，该链段可以根据通式(1a)描述，和因此也包括Z，官能团，该基团适于共价化学键合，其中该键合可以是可逆的或不可逆的。在该线性嵌段聚合物的制备期间，Z可以是保护的或未保护的，如果Z可干扰该制备，应当保护Z。
此外，根据通式(1)的该线性嵌段聚合物已经具有非常有用的特征，该特征在于能够沉淀和再溶解该线性嵌段聚合物。当所有的R1包括可以根据通式(1a)描述的链段时，主要说明该特征。
根据本发明的进一步实施方案涉及根据通式(1)的线性嵌段聚合物，其中每个R2，该R2可以相同或不同，可衍生自二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1-异氰酸根合-4-[(4-异氰酸根合环己基)甲基]环己烷(H12MDI)或乙基-2，6-二异氰酸根合己酸酯(LDI)。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及根据通式(1)的线性嵌段聚合物，其中R3可衍生自如下物质的一种或多种：聚四氢呋喃二醇、聚环氧乙烷二醇、聚己内酯二醇、聚乙二醇己二酸酯二醇、聚二甘醇己二酸酯二醇、甘油单烯丙基醚、三羟甲基丙烷单烯丙基醚、甘油单缩水甘油醚、二羟甲基丙酸甲酯、二羟甲基丙酸溴丁酯、甘油单羧基甲基醚的酯、或三甲基丙烷。
根据本发明的甚至进一步实施方案涉及根据通式(1)的线性嵌段聚合物，其中每个R2包括一个或多个酯基团和/或每个R3包括一个或多个酯基团。
根据本发明的进一步实施方案涉及线性嵌段聚合物，其中每个Z，该Z可以相同或不同，是羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、或硝基。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及线性嵌段聚合物，其中该线性嵌段聚合物的分子量至少为5*104道尔顿。
根据本发明的甚至进一步实施方案涉及线性嵌段聚合物，其中该线性嵌段聚合物包括生物活性物质，其中该生物活性物质共价键合到Z上。当该物质可逆或不可逆地结合到该线性嵌段聚合物上时和/或当在人体或动物体中水解结合该物质到该线性嵌段聚合物上的可水解共价键合时，可以显示生物活性。此外，当在人体或动物体中水解和降解该线性嵌段聚合物时，可显示生物活性。因此，由该线性嵌段聚合物，可以获得该物质对特定区域的局部施加，该物质的延长施加。此外，生物活性可包括生长促进，抗菌或激素活性。
根据本发明的进一步实施方案涉及线性嵌段聚合物，其中该生物活性物质例如可以是生物活性肽，如生长因子或GHK，即，甘氨酰基组氨酰基溶素，青霉素如苄青霉素、梭链孢素酸或四环素。
本发明也涉及根据通式(1)的线性嵌段聚合物的制备方法，其中该方法包括扩链，其中将约n摩尔根据通式(2)的二胺
Figure A0182230100111
与约n摩尔根据通式(3)的尿烷二异氰酸酯反应，
Figure A0182230100112
其中R1，R2和R3如在通式(1)中定义，条件是如果R1包括可干扰制备的R5-Z，则保护R5-Z。
在以上扩链中0.95-1.05的-NH2/-NCO摩尔比用于达到高分子量数值的根据通式(1)的该线性嵌段聚合物。此外在以上扩链中，如果在R1中，R1包括如用于共价化学键合的官能团，即Z，例如保护或未保护的官能团如羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、或硝基，该Z可干扰该方法，应当保护Z。当保护官能团，Z时，它可以采用叔丁氧基羰基-、芴基甲氧基羰基-、苄氧基羰基-、叔丁基保持基团等保护。此外，可以通过进行在碱性环境中的制备而保护羧基。
可以根据以下反应式，通过反应二醇与二异氰酸酯制备根据通式(3)的该尿烷二异氰酸酯。
Figure A0182230100121
此外，本发明涉及根据通式(1)的线性嵌段聚合物的制备方法，其中该方法包括在溶液中该线性嵌段聚合物采用醇，如乙醇或异丙醇的沉淀，或采用水的沉淀。
能够在乙醇或水中沉淀线性嵌段聚合物是非常有用的特征，如上所述。
仍然进一步的实施方案涉及根据本发明制备根据通式(1)的线性嵌段聚合物的方法，其中该方法进一步包括例如通过共价键合的伯或仲官能团，生物活性物质对该线性嵌段聚合物的共价键合。
可以一定的方式选择共价键合和该生物活性物质两者，使得当物质可逆地或不可逆地结合到该线性嵌段聚合物上时和/或当在人体或动物体中水解结合该物质到该线性嵌段聚合物上的可水解共价键合时，可以显示生物活性。此外，生物活性可包括生长促进，抗菌或激素活性，且该生物活性物质例如可以是生物活性肽，如生长因子或GHK，即，甘氨酰基组氨酰基溶素，青霉素如苄青霉素、梭链孢素酸或四环素。
仍然进一步的实施方案涉及根据本发明制备根据通式(1)的该线性嵌段聚合物的方法，其中该共价键合包括对官能团的键合，该官能团用于在该线性嵌段聚合物处的共价键合。
仍然的实施方案涉及根据本发明用于根据通式(1)的线性嵌段聚合物的分级沉淀方法，其中该方法包括线性嵌段聚合物的沉淀和溶解，如上所述。因此，可以改变该线性嵌段聚合物的分子量分布。例如，可以由所谓的分级沉淀挑选和分离出非所需的分子量。
此外本发明也涉及线性嵌段聚合物，例如以纤维、膜、模塑体、植入物、管子或开放多孔聚合物材料的形式，作为人类或动物植入物中的材料，例如作为腱、韧带、血管、椎间盘或半月板植入物，在药物组合物中、在微胶囊中、在悬浮液中、在乳液中，在多孔聚合物材料等中，或作为例如骨头中填充材料如椎间盘、合成骨替代物，例如用于骨组织、半月板等替代物的颗粒的形式，或作为管子，例如用于血管替代物、用于腱和/或神经、或其它生物组织促进/再生的引导，或与创伤的治疗结合作为创伤愈合敷料、生长因子等、人造皮肤的载体，或作为例如尤其是，干细胞、成纤维细胞、成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、尤其软骨细胞、以及自身性、同种异体性如异体性的基质/支架，或作为组织，例如，腱和/或神经，或其它生物组织促进/再生的基质/支架的用途。
理想地，用于组织增生(或生长)/再生的基质/支架应当具有如下特征：(i)三维和高度多孔的及用于细胞生长和营养物和代谢废物流动传输的互连孔网络，(ii)生物相容的和生物再吸收的及可控降解和再吸收速率以匹配体外和/或体内的细胞/组织向内生长，(iii)用于细胞连接，增生和分化的合适表面化学和(iv)用于在植入位置匹配那些组织的机械性能。
多孔聚合物材料例如描述于瑞典专利申请SE，A，0004856-1，它在此全文引入。SE，A，0004856-1尤其描述了开放多孔聚合物材料的制备方法。
进一步的实施方案涉及根据本发明的该线性嵌段聚合物作为促进人类或动物中创伤愈合材料的用途。
本发明也涉及一种用于人类或动物的植入物，该植入物包括根据通式(1)的线性嵌段聚合物。
此外，本发明涉及一种用于骨头中填充，创伤愈合促进，血管替代物，腱和/或神经，或人类或动物中其它生物组织的生长/再生引导的材料，该材料包括根据通式(1)的线性嵌段聚合物。
本发明也涉及一种药物组合物、微胶囊、悬浮液、乳液、用于组织，例如，腱和/或神经、或其它生物组织的生长/再生的基质/支架，其包括根据通式(1)的线性嵌段聚合物。
根据本发明的仍然进一步实施方案涉及一种多孔聚合物材料，该聚合物材料包括根据通式(1)的线性嵌段聚合物。该多孔聚合物材料可，例如，是根据瑞典专利申请SE，A，0004856-1的开放多孔聚合物材料，该聚合物材料含有内部连接的孔，即，孔的连续结构。当使用根据本发明的该开放多孔聚合物材料时，其中该Z，即，保护或未保护的官能团，位于聚合物链段中，该链段必须考虑为硬和刚性的，同样显示聚合物材料中的该Z很好地曝露于在聚合物材料孔中的溶液中的反应物，其中Z可用于化学反应。在实施例中，其中Z是在该开放多孔聚合物材料中含有结合苄青霉素的羟基，硫分析指示开放多孔聚合物材料中的5％羟基含有键合的苄青霉素。此外，通过较小位阻的分子，如甘氨酸的结合，氨基酸分析显示获得了对羟基结合的增加。也显示当在DMF溶液中达到结合、键合时，获得对羟基结合或键合的5-10倍增加。
实施例
葡萄糖一水合物和苄青霉素从Applichem，Darmstadt，德国获得且其具有生物等级质量。EDC-HCI从Senn Chemicals，Dielsdorf，瑞士获得。DMF(无水检查(anhydroscan))从LAB SCAN，都柏林，爱尔兰获得和具有HPLC质量。MDI从Bayer AG，Leverkusen，德国获得和聚己内酯二醇从Solvey Interox LTD，Warrington，英国获得。所有其它化学品从Sigma-Aldrich-Fluka获得和具有分析试剂质量。
在Varian VH300MHz仪器上记录NMR光谱。在瑞典，Uppsala的Mikro Kemi AB的LECO SC-432硫分析仪上分析硫含量。由瑞典，Uppsala大学的生物医学中心的Aminosyraanalyscentralen进行氨基酸分析。
实施例1
由采用1，3-二氨基-2-羟基丙烷的预聚物(PRE M0006)的扩链制备聚合物“POL 4040”
通过以摩尔比2∶1，即，[NCO∶OH＝2∶1]，反应二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)与聚己内酯二醇(PLC 530)制备预聚物(PRE M0006)。
在聚合物的制备之前，在77℃下干燥玻璃设备约2小时。
  摩尔比     n(mmol)   Mw(g/mol)     m(g)     物质
  1     30.6   994.78     30.46     PRE M0006
  0.98     30.0   90.12     2.704     1，3-二氨基-2-OH丙烷
  0.02     0.612   129.25     0.079     二丁基胺
    181.228     DMF
将DMF中聚合物“POL 4040”的所需最终浓度决定为15.5wt％。
在1升烧瓶中称重预聚物(PRE M0006)。
将30.46g预聚物溶于133.6ml二甲基甲酰胺(DMF)，即，为DMF总量的70％。在氮气环境下搅拌混合物直到获得透明溶液，该搅拌需要约20分钟。将2.7g的1，3-二氨基-2-羟基丙烷和0.079g二丁基胺溶于57.3ml的DMF，即溶于剩余量的DMF中。增加溶解预聚物的搅拌速率和然后立即加入胺/DMF，和观察到粘度的显著增加。
在脱气之后，粘度测量为约19340mPas。进行纺丝测试，获得的纤维对于拉伸较硬。比强度：约15.4cN/特。
向剩余的聚合物溶液中加入三氟乙酸酐(TFA-酸酐)以防止凝胶化。在三天之后也采用此聚合物溶液进行纺丝测试，这次较容易拉伸纤维。比强度：约16.2cN/特。
制备的聚合物“POL 4040”具有0.88mmol仲OH基团每克聚合物。
聚合物的分子量由SEC(尺寸排阻色谱)在DMF-LiCl中对PEO-标准物测量和发现为68500。
实施例2
溶液中苄青霉素对实施例1的产物，聚合物“POL 4040”的结合
将14.3g实施例1的产物，聚合物“POL 4040”(相应于2mmol OH基团)与0.74g(2mmol)苄青霉素混合。然后加入0.42g(2.2mmol)水溶性碳二亚胺和催化量的二甲基氨基吡啶。在三天内搅拌反应混合物，然后加入50ml乙醇。在乙醇加入时，具有共价键合苄青霉素的聚合物立即沉淀。将沉淀的聚合物采用乙醇，蒸馏水和再次采用乙醇洗涤。将沉淀的聚合物溶于30ml二甲基甲酰胺和再次采用乙醇沉淀。将再次沉淀的聚合物溶于28ml二甲基甲酰胺，然后制备整个溶液的膜。将膜在真空中在玻璃表面上干燥并放入水浴中以从玻璃表面脱除和再洗涤一次。SEC(尺寸排阻色谱)并不显示与分子量相关的显然差异。
硫的分析得到的是0.027mmol OH基团每克聚合物键合到苄青霉素上，它相应于9mg苄青霉素每克聚合物。因此，2.5％的OH基团键合到苄青霉素上。
实施例3
苄青霉素对实施例1的产物，形式为开放多孔聚合物材料的聚合物“POL 4040”，所谓泡沫的结合
根据瑞典专利申请SE，A，0004856-1制备实施例1产物的开放多孔聚合物材料，该专利在此全文引入。SE，A，0004856-1尤其描述了开放多孔聚合物材料的制备方法。向0.9g形式为开放多孔聚合物材料(所谓的泡沫，在此OH聚合物泡沫)的实施例1产物中加入0.73g(约2mmol)苄青霉素，0.42g(2.2mmol)EDC-HCl(水溶性碳二亚胺)，催化量的二甲基氨基吡啶和10ml蒸馏水。加入的所有物质进入溶液和由开放多孔聚合物材料(OH聚合物泡沫)吸收。保护反应避免光的影响并使反应持续三天，然后在真空中干燥聚合物材料之前，将开放多孔聚合物材料采用水和乙醇洗涤几次。
硫的分析得到的是0.038mmol的OH基团每克形式为开放多孔聚合物材料的聚合物，键合到苄青霉素上，它相应于12.4mg苄青霉素每克聚合物。
进行进一步的试验，其中使用约1g形式为开放多孔聚合物材料的实施例1产物，此试验主要与刚刚以上的试验相同，即，向约1g形式为开放多孔聚合物材料(所谓的泡沫，在此OH聚合物泡沫)的实施例1产物中加入0.73g(约2mmol)苄青霉素，0.42g(2.2mmol)EDC-HCl(水溶性碳二亚胺)，催化量的二甲基氨基吡啶和10ml蒸馏水。加入的所有物质进入溶液和由开放多孔聚合物材料(OH聚合物泡沫)吸收。保护反应避免光的影响并使反应持续三天，然后在于燥聚合物材料之前，将开放多孔聚合物材料采用水和乙醇仔细洗涤几次。
硫的分析得到的是聚合物材料包含0.146wt％硫，它相应于1.46wt％苄青霉素，这与如下情况等同：聚合物材料的5％OH基团含有键合的苄青霉素。
在采用苄青霉素敏感细菌(藤黄微球菌ATCC 9341)的体外测试中，将从此进一步试验的聚合物材料与未处理的聚合物材料，即没有苄青霉素的聚合物材料比较。从此进一步试验的聚合物材料显示清楚的区域，没有细菌的生长而未处理的聚合物材料并不显示细菌的任何效果。
实施例4
在二甲基甲酰胺中，甘氨酸对实施例1的产物，即从采用1，3-二氨基-2-羟基丙烷扩链的预聚物(2MDI+PCL530)制备的聚合物的结合
向71.5g标题聚合物溶液，即实施例1的产物中，该产物相应于10mmol的OH基团，加入4.18g(20mmol)苄氧基羰基甘氨酸和8.9g(20mmol)结合反应物苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸磷鎓(BOP)，然后加入3.1g(30mmol)三乙胺。将混合物搅拌两天，然后将它在220ml无水乙醇中沉淀。将沉淀的聚合物采用3×50ml乙醇洗涤并在将它干燥和在30ml干燥DMF中溶解之前，在乙醇中保持三天。
向新聚合物溶液中加入1.6g甲酸铵，25mmol和然后加入在活性炭上的100mg钯，Pd/C 10％。为降低粘度，加入10ml的DMF和30ml乙醇。将混合物在45-50℃下加热5-6小时。
可以目测观察气体产生。过滤出催化剂(Pd/C)并采用100ml乙醇沉淀剩余的聚合物溶液。将沉淀的聚合物采用乙醇和水洗涤，干燥和溶于100ml的DMF。在乙醇中进一步沉淀，采用水、乙醇洗涤和溶于DMF之后，将聚合物在水中沉淀，在乙醇中洗涤，干燥和溶于30ml干燥的DMF。由此聚合物溶液制备膜，将膜在真空烘箱中在50℃下干燥。将此膜的样品进行氨基酸分析。膜包含0.44mmol甘氨酸每克聚合物(理论上0.88mmol OH基团/克聚合物)，即50％的OH基团并不键合甘氨酸。
实施例5
在二甲基甲酰胺中，6-氨基己酸对实施例1的产物，即从采用1，3-二氨基-2-羟基丙烷扩链的预聚物(2MDI+PCL530)制备的聚合物的结合
向29g标题聚合物溶液，即实施例1的产物中，它相应于4.05mmolOH基团，加入2.12g(8mmol)苄氧基羰基保护的6-氨基己酸(Z-6-Aca-OH)，3.53g(8mmol)结合反应物BOP，和加入1.1g(约11mmol)三乙胺。
将混合物搅拌超过48小时，然后将它在乙醇中沉淀和采用3×30ml乙醇洗涤。将沉淀的聚合物溶于30ml干燥的DMF。向在DMF中的新聚合物溶液中加入1g(15mmol)甲酸铵和50mg Pd/C，10％，和10ml乙醇。在搅拌下将混合物在约50℃下加热三天。
以实施例4类似的方式进行反应，但使用一半数量。最后制备膜且在对它进行氨基酸分析之前，在50℃下真空干燥。结果是键合0.1mmol氨基己酸每克聚合物(理论上0.8mmol OH基团/g)，即11％的OH基团。
实施例6
在二甲基甲酰胺中，GHK，甘氨酰基组氨酰基溶素对实施例1的产物，即从采用1，3-二氨基-2-羟基丙烷扩链的预聚物(2MDI+PCL530)制备的聚合物的结合
向35.7g标题聚合物溶液，即实施例1产物中，它相应于5mmol OH基团/克聚合物溶液，加入0.321g(0.5mmol)叔丁氧基羰基保护的GHK和225mg(0.5mmol)结合反应物BOP。然后加入相当数量的三乙胺，即50mg。将混合物在室温下搅拌72小时，然后将它采用5ml三氟乙酸，TFA处理。将此混合物搅拌到下一天且然后在60ml无水乙醇中沉淀。将沉淀的聚合物采用乙醇，水洗涤，干燥和在干燥DMF中溶解。再重复此处理一次，然后制备膜，在真空烘箱中干燥和进行氨基酸分析。结果：0.037mmol三肽/g聚合物膜。聚合物溶液包含5.64g聚合物。结合的交换：约40％。
实施例7
肝素对实施例1的产物，形式为开放多孔聚合物材料的聚合物“POL 4040”，所谓泡沫的结合
对于实施例1产物的开放多孔聚合物材料制备，在此如以上在实施例3中那样参考瑞典专利申请SE，A，0004856-1。
向以上制备的大约0.6g开放多孔聚合物材料(聚合物泡沫)中，基于扩链剂1，3-二氨基-2-羟基丙烷(OH处理：0.88mmol仲OH基团每克聚合物)，加入0.25g肝素(Mw～5000)，10mg的EDC-HCl(水溶性碳二亚胺)和5mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在10ml蒸馏水中的溶液。溶液由开放多孔聚合物材料(聚合物泡沫)吸收并放置72小时。然后在干燥之前采用水和乙醇仔细洗涤开放多孔聚合物材料几次。硫分析得到0.155wt％的硫含量，它相应于1.35wt％肝素。
实施例8
生物素对实施例1的产物，形式为开放多孔聚合物材料的聚合物“POL 4040”，所谓泡沫的结合
对于实施例1产物的开放多孔聚合物材料制备，在此如以上在实施例3中那样参考瑞典专利申请SE，A，004856-1。
向以上制备的大约0.5g聚合物泡沫中，基于扩链剂1，3-二氨基-2-羟基丙烷(OH处理，0.99mmol仲OH基团每克聚合物)，加入0.24g生物素(1mmol)，0.23g的EDC-HCl(1.2mmol)和0.26g的N，N-二异丙基乙胺(2mmol)在5ml蒸馏水中的溶液。溶液由泡沫吸收并放置24小时。然后将泡沫(开放多孔聚合物材料)采用水和乙醇仔细洗涤几次，然后使泡沫干燥。硫分析：硫含量是0.06wt％，它相应于0.45wt％生物素。通过与蛋白质抗生物素蛋白形成配合物，随后由氨基酸分析而进一步确认生物素的存在。
实施例9
通过分别采用苄青霉素(苄基PC)和庆大霉素的聚合物膜的中试测试，用于决定在采用结合苄青霉素的聚合物膜处抗菌效果的体外概念测试
以相应于实施例2的方式制备含有结合苄青霉素(PC G)的聚合物膜，其中聚合物膜包含7mg苄青霉素/g聚合物膜。
制备含有水溶性庆大霉素的聚合物膜，其中聚合物膜包含0.12g庆大霉素/g聚合物膜。
制备没有抗生素的聚合物膜作为对照样。
将聚合物膜放置在带有细菌的基材上，细菌对各个抗生素敏感。将两个板(血板和血浆板)用于每个膜。
使用两种不同的细菌种：藤黄微球菌ATCC 9341和凝固酶阴性葡萄球菌g+(板标记的CK)CCUG(Gothenburg的受控培养)6388。
在孵化24小时之后，将所有的板拍照。对于用于对照样的板(仅为聚合物膜)没有观察到对细菌的效果，但所有的测试，即以上分别含有苄青霉素(苄基PC)和庆大霉素的聚合物膜，显示没有细菌生长的清楚区域(不同的程度)。

Claims (23)

1.一种分子量至少为104道尔顿的线性嵌段聚合物，该线性嵌段聚合物由内部线性连接的序列组成，该序列可以根据通式(1)描述
其中
1-100％的R1，该1-100％的R1可以相同或不同，包括可以根据通式(1a)描述的链段
其中Y，它是取代基，是R5-Z，其中
R5是(C0-C6)烷基，和
每个Z，该Z可以相同或不同，是保护的或未保护的官能团如羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、或硝基，和
每个R4，该R4可以相同或不同，是(C1-C6)烷基，和
当不是100％的R1包括根据以上通式(1a)的链段时，每个其它R1，该其它R1可以相同或不同，并不包括根据通式(1a)的链段，衍生自脂族或芳族二胺；
每个R2，该R2可以相同或不同，可衍生自二异氰酸酯且不包括或包括一个或多个酯基团；
每个R3，该R3可以相同或不同，不包括或包括一个或多个酯基团且可衍生自一种或多种聚酯二醇、聚醚二醇或单二醇，或
每个R3，该R3可以相同或不同，可以根据通式(1b)描述
Figure A0182230100031
其中每个R6是(C2-C4)烷基，和
m是1-6；和
n为10-1000，它提供该线性嵌段聚合物至少104道尔顿的分子量。
2.根据权利要求1的线性嵌段聚合物，其中R5没有，或者可称为键，即R5是C0-烷基。
3.根据权利要求1或2的线性嵌段聚合物，其中10-100％的R1，该10-100％的R1可以相同或不同，包括可以根据通式(1a)描述的链段。
4.根据前述权利要求任意一项的线性嵌段聚合物，其中每个R1，该R1可以相同或不同，包括可以根据通式(1a)描述的链段。
5.根据前述权利要求任意一项的线性嵌段聚合物，其中每个R2，该R2可以相同或不同，可衍生自二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、1-异氰酸根合-4-[(4-异氰酸根合环己基)甲基]环己烷(H12MDI)或乙基-2，6-二异氰酸根合己酸酯(LDI)。
6.根据前述权利要求任意一项的线性嵌段聚合物，其中R3可衍生自如下物质的一种或多种：聚四氢呋喃二醇、聚环氧乙烷二醇、聚己内酯二醇、聚乙二醇己二酸酯二醇、聚二甘醇己二酸酯二醇、甘油单烯丙基醚、三羟甲基丙烷单烯丙基醚、甘油单缩水甘油醚、二羟甲基丙酸甲酯、二羟甲基丙酸溴丁酯、甘油单羧基甲基醚的酯、或三甲基丙烷。
7.根据前述权利要求任意一项的线性嵌段聚合物，其中每个R2包括一个或多个酯基团和/或每个R3包括一个或多个酯基团。
8.根据前述权利要求任意一项的线性嵌段聚合物，其中每个Z，该Z可以相同或不同，是羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、或硝基。
9.根据前述权利要求任意一项的线性嵌段聚合物，其中该线性嵌段聚合物的分子量至少为5*104道尔顿。
10.根据前述权利要求任意一项的线性嵌段聚合物，其中该线性嵌段聚合物包括生物活性物质，其中该生物活性物质共价键合到Z上。
11.根据前述权利要求任意一项的线性嵌段聚合物，其中该生物活性物质例如可以是生物活性肽，如生长因子或GHK，即，甘氨酰基组氨酰基溶素，青霉素如苄青霉素、梭链孢素酸或四环素。
12.根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物的制备方法，其中该方法包括扩链，其中将约n摩尔根据通式(2)的二胺
与约n摩尔根据通式(3)的尿烷二异氰酸酯反应，
其中R1，R2和R3如在通式(1)中定义，条件是如果R1包括可干扰制备的R5-Z，则保护R5-Z。
13.根据权利要求12的制备方法或用于制备权利要求1的线性嵌段聚合物的方法，其中该方法包括采用醇，如乙醇或异丙醇的沉淀，或采用水的沉淀。
14.根据权利要求13的制备方法，其中该方法进一步包括例如通过共价键合的伯或仲官能团，生物活性物质对该线性嵌段聚合物的共价键合。
15.根据权利要求14的制备方法，其中该共价键合包括对官能团的键合，该官能团用于在该线性嵌段聚合物处的共价键合。
16.根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物的分级沉淀方法，其中该方法包括线性嵌段聚合物的沉淀和溶解且因此可以改变该线性嵌段聚合物的分子量分布。
17.根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物，例如以纤维、膜、模塑体、植入物、管子或开放多孔聚合物材料的形式，作为人类或动物植入物中的材料，例如作为腱、韧带、血管、椎间盘或半月板植入物的用途。
18.根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物，在药物组合物中、在微胶囊中、在悬浮液中、在乳液中，在多孔聚合物材料等中，或作为例如骨头中填充材料如椎间盘、合成骨替代物，例如用于骨组织、半月板等替代物的颗粒的形式，或作为管子，例如用于血管替代物、用于腱和/或神经、或其它生物组织促进/再生的引导，或与创伤的治疗结合作为创伤愈合敷料、生长因子等、人造皮肤的载体，或作为例如尤其是，干细胞、成纤维细胞、成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、尤其软骨细胞、以及自身性、同种异体性如异体性的基质/支架，或作为组织，例如，腱和/或神经，或其它生物组织促进/再生的基质/支架的用途。
19.根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物，作为促进人类或动物中创伤愈合材料的用途。
20.一种用于人类或动物的植入物，该植入物包括根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物。
21.一种用于骨头中填充，创伤愈合促进，血管替代物，腱和/或神经，或人类或动物中其它生物组织的生长/再生引导的材料，该材料包括根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物。
22.一种药物组合物、微胶囊、悬浮液、乳液、用于组织，例如，腱和/或神经的生长/再生的基质/支架，其包括根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物。
23.一种多孔聚合物材料，该聚合物材料包括根据权利要求1-11任意一项的线性嵌段聚合物。
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