CN1289563C - 线性嵌段聚合物 - Google Patents

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Abstract

按照通式(1)的线性嵌段聚合物，其中R1由二胺，例如乙二胺，1，2-二氨基丙烷或1，3-二氨基丙烷衍生而来；R2由芳族二异氰酸酯衍生而来；R3由酯二醇衍生而来；R4由二丁基胺或乙醇胺衍生而来；其中0＜y＜4和z＞8，特征在于衍生R2和R3的单体以使得R2与R3的摩尔比大于2∶1的这种量添加。

Description

线性嵌段聚合物
技术领域
本发明涉及线性嵌段聚合物，由所述线性嵌段聚合物制备的各种制剂，以及包含该线性嵌段聚合物的植入物。
背景技术
身体的软组织的某些损伤不会自己愈合。此类损伤的一个例子是半月板的损伤-一种运动员所常见的损伤。当发生这种损伤时，损伤部分通常被切除，导致身体功能的降低。这常常意味着该运动员的职业生涯的结束。施加于没有半月板的膝关节上的持续高负荷导致了承载面上的骨骼的磨损，可能的结果是持久的疼痛。
通常与运动员的损伤有关的另一组织是前十字韧带(ACL)，膝关节主要和最重要的稳定机构。为了在已经受伤之后继续某些运动，十字韧带常常与更高的骨骼损伤危险相关。
早在二十世纪60年代，有人尝试用人工植入物置换受伤的韧带。用于人工韧带的材料例如是聚四氟乙烯，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚丙烯，聚乙烯和碳纤维。
遗憾的是，这些早期的植入物表现了许多缺陷。尤其，发生了不可逆的植入物的伸长和破裂。上述材料的杨氏模量是太高的，以致这些材料不能充分发挥作为属于前十字韧带的替代物的植入物的作用。
另外，希望植入物中的材料具有生物相容性和生物可降解性，在该意义上，它在自身降解的同时刺激受伤组织的生长。因此，使受伤组织再生长和当植入物降解时接替身体的功能。上述材料没有满足该标准。
在SE 505 703 C2中，公开了具有生物相容性和生物降解性的用于植入物的材料。所公开的材料是含有脲和尿烷基团的线性嵌段聚合物，该聚合物具有至少104道尔顿的分子量。
虽然包含上述材料的植入物能够发挥令人满意的作用，但仍然有许多生物和机械参数需要通过用于生物降解性植入物的材料来满足。
需要植入物的高初始强度来防止在身体组织能够再生长和接替身体功能之前的植入物破裂。材料的逐步降解对于诱发身体组织的再生长是必要的。降解速度应该被平衡，以便获得组织的最佳再生长。植入物的机械性能应该对应于它所替代的身体组织的机械性能，以便在愈合过程中获得尽可能正常的身体功能。
因此，仍然需要优化适合用于植入物的材料的机械性能和降解速度。
本发明的公开
以上问题根据本发明通过制造按照通式(1)的线性嵌段聚合物来解决：
Figure C0381671900051
其中
R1由二胺，例如乙二胺，1，2-二氨基丙烷或1，3-二氨基丙烷衍生而来；
R2由芳族二异氰酸酯衍生而来；
R3由酯二醇衍生而来；
R4由二丁基胺或乙醇胺衍生而来；
其中0＜y＜4和z＞8，
衍生R2和R3的单体以使得R2与R3的摩尔比大于2∶1的这种量添加。也就是说，所添加的衍生R2的单体的摩尔数超过所添加的衍生R3的单体的摩尔数的2倍。如在以下的实施例中所述，在聚合过程中添加相对于酯二醇的2倍以上量的异氰酸酯。
通过本发明，获得了与现有技术的聚合物相比就机械和降解性能来说更优化的聚合物。通过本发明获得的材料能够更坚硬。它还使降解速度变得更低。即，降解变得更缓慢。换句话说，材料的强度的下降比普通材料要缓慢。降解的快或慢取决于选择作为起始原料的单体。
根据本发明的一个实施方案，R1由乙二胺，1，3-二氨基丙烷，1，2-二氨基丙烷，1，4-二氨基丁烷，1，5-二氨基戊烷或1，6-二氨基己烷衍生而来。
根据本发明的一个实施方案，R2由4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯，亚萘基二异氰酸酯或甲苯二异氰酸酯衍生而来。
根据本发明的一个实施方案，R3由聚己内酯二醇，聚二甘醇己二酸酯或聚(戊二醇庚二酸酯)衍生而来。
选择作为R1和R2的不同单体可以在本发明的范围内自由组合。
根据本发明，该线性嵌段聚合物可以被纺丝为纤维。该纤维可以通过在“Gisselfalt，K.；Flodin，P.Macromol.Symp.1988，130，103-111”中所述的湿法纺丝工艺来生产。
优选地，由上述线性嵌段聚合物生产的纤维显示了至少0.1N/Tex，更优选0.2N/Tex以上的比强度。这些纤维显示了高劲度。由于该事实，由该纤维制造的植入物可以获得使植入物作为受伤身体组织的替代物很好地发挥作用的劲度。对于某些植入物，希望断裂伸长率不要太高。Spandex型的普通聚氨酯纤维，比如Lycra常常显示了太高的断裂伸长率。由根据本发明的线性嵌段聚合物生产的纤维优选具有低于100％的断裂伸长率。
根据本发明的线性嵌段聚合物可以以不同形式使用，取决于具体应用。适合形式的实例是纤维，泡沫体和薄膜。其它实例是多孔膜或多孔聚合材料。多孔膜描述在瑞典专利No.SE，C2，514 064中，该专利由此全面引入供参考。此外，多孔膜材料描述在瑞典专利申请No.SE，A，0004856-1中，该申请由此全面引入供参考。SE，A，0004856-1描述了制造开孔聚合材料的方法。
本发明进一步涉及用于植入到人体或动物体内的植入物，该植入物包括根据本发明的线性嵌段聚合物。
实施例
实施例1：将200g(0.8mol)4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)称量到法兰烧瓶内。施加氮气，让MDI在50℃下缓慢熔化。将202g(0.38mol)聚己内酯二醇(PCL)称量到滴液漏斗中和在缓慢的搅拌过程中逐滴添加到熔化的MDI中。T＝50-60℃。
在氮气下，将24.6g的所得预聚物溶解在大约127.6ml的二甲基甲酰胺中。将1.84g(24.8mmol)1，3-二氨基丙烷和0.13g(1.0mmol)二氨基丁烷称量到烧杯内，再在强烈的搅拌下与38.3ml DMF一起加入到该溶解的预聚物中。数秒内获得了透明的粘性溶液。与在DMF+0.5％LiCl中的PEO比较，Mpeak＝102000g/mol。
实施例2：根据实施例1制造预聚物，但不同的是，将1075.9g(2.03mol)PCL与1035.2g(4.14mol)MDI混合。在氮气下，将20.34g的所得预聚物溶解在84.3ml二甲基甲酰胺(DMF)中。在扩链步骤中，使用19.8mmol 1，3-二氨基丙烷，0.51mmol二氨基丁烷和21.1ml DMF。数秒内获得了透明粘性溶液。与在DMF+0.5％LiCl中的PEO比较，Mpeak＝106000g/mol。
实施例3：将23.94g的由实施例2获得的预聚物溶解在101.7ml DMF中。在扩链步骤中，使用23.8mmol 1，5-二氨基戊烷，0.9mmol二氨基丁烷和25.5ml DMF。数秒内获得了透明粘性溶液。与在DMF+0.5％LiCl中的PEO比较，Mpeak＝106 000g/mol。
实施例4：根据实施例1制造预聚物，不同的是，将1048.7g(1.98mol)PCL与1041.2g(4.06mol)MDI混合。在氮气下，将18.96g的这样获得的预聚物溶解在68.2ml二甲基甲酰胺(DMF)中。在扩链步骤中，使用17.7mmol 1，2-二氨基丙烷，3.1mmol二氨基丁烷和29ml的DMF。数秒内获得了透明粘性溶液。与在DMF+0.5％LiCl中的PEO比较，Mpeak＝25000g/mol。
实施例5：在氮气下，将27.18g的根据实施例1获得的预聚物溶解在104ml二甲基甲酰胺(DMF)中，再添加1.23g MDI。在扩链步骤中，使用31.9mmol 1，3-二氨基丙烷，1.3mmol二氨基丁烷和44.6ml DMF。数秒内获得了透明粘性溶液。与在DMF+0.5％LiCl中的PEO比较，Mpeak＝86000g/mol。
分子量的测量
通过尺寸排阻色谱法(SEC)，用配备Waters 996光二极管矩阵检测器和Waters 2410折射指数检测器的Waters 2690分离模块测量由以上实施例获得的聚合物的分子量。两根Styragel柱子HT6E和HT3以含有0.005g LiCl/L的二甲基甲酰胺(DMF)的1ml/min的流速连续运行。使用聚氧化乙烯作为标准将保留时间转换为平均摩尔质量(Mpeak)。
纤维纺丝
简而言之，纤维纺丝工艺包括下列步骤：通过喷丝头将聚合物溶液挤出到含有温水的凝固浴中；在第二水浴中，拉伸纤维；将纤维卷绕在线轴上，使之干燥。
纤维的机械性能
测量纺丝纤维的机械性能。结果在下表中给出。
  聚合物   溶剂纺丝浴   比强度(N/Tex)   劲度×103(N/mm)   断裂伸长率(％)
 实施例1   DMF   0.25±0.015   50±3   29±4
 实施例2   DMF   0.28±0.01   62±4   40±3
 实施例3   DMF+LiCl   0.16±0.015   56±3   28±10
降解试验
聚合物在能使身体组织修复和/或向内生长的部位中的控制降解极其重要。本发明的线性嵌段聚合物的降解情况作为具有7.4的pH的缓冲磷酸盐溶液进行了研究。温度保持在77℃。在降解期间，测量聚合物的机械性能。
本发明的进一步描述
在本研究中，我们描述了用于前十字韧带(ACL)重建的临床应用的聚(氨酯-脲)(PUUR)的合成、湿法纺丝、机械试验和降解。调查研究了软链段化学组成和摩尔质量以及二胺扩链剂的类型对材料性能的影响。结果发现，由具有聚己内酯二醇(PCL530)作为软链段和MDI/1，3-DAP作为硬链段(PCL530-3)的PUUR制成的纤维具有高拉伸强度和高模量，以及当降解时保持了它们的拉伸强度达应用所需的时间。结果，从化学和机械的观点来看，PCL530-3的PUUR纤维ARTELONTM适合于设计可降解的ACL器材。
介绍
膝关节的韧带损伤是最常见的运动损伤1，2。前十字韧带(ACL)，即膝关节的主要和最重要的稳定机构3的断裂是最常见的严重韧带损伤。在二十世纪60年代，用合成材料进行了第一次ACL重建4。韧带修复体的引入引起了广泛的兴趣，因为它提供了快速恢复和快速复原的益处5。虽然早期结果预示了美好的前景，但长期结果却令人失望。报道了许多问题，包括不可逆的伸长，破裂和磨损碎片的形成。
用于这些修复器材或增强韧带带材的材料例如是聚(四氟乙烯)，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)1，4，6-9，聚丙烯，聚乙烯，碳纤维10和聚二酮(polydioxanone)11。这些材料的共同性能是与天然ACL相比太高的弹性模量和由于非弹性特性在反复负载之后的永久变形。
具有在橡胶水平以上的弹性特性和模量的材料能够在多嵌段共聚物中找到。聚(氨酯-脲)(PUUR)是多嵌段共聚物，它结合了优异的机械性能与文献报道的血液相容性12，13。这些性能有利于PUUR作为生物材料，尤其作为血液应用的产品的应用和开发14-17。
PUUR由以聚醚或聚酯为基础的软链段和以二异氰酸酯和二胺扩链剂的反应为基础的硬链段组成。由于在该两种链段之间的热力学不相容性，PUUR经历了微相分离，导致了能够被认为是分散在软链段基质内的硬链段区域的相分离多相结构。该材料的各种物理性能比如强度、模量和弹性与该区域结构和在该区域内部的链段之间的相互作用紧密相关。通过调节试剂的化学性质和各自的量，可以获得各种各样的具有不同性能的材料。因此，材料可以被定制用于各种应用。
在用于前十字韧带(ACL)重建的可降解器材的设计中，不论是真实修复体还是增大器材，许多生物和机械标准必须要满足。需要高初始强度来防止植入物在组织向内生长之前机械破坏18。另外，需要适中的降解速度来诱发有机化组织的向内生长19。如果降解速度太快，主体组织可以遭受太高的应力，导致损坏。另一方面，如果降解太慢，可以发生应力屏蔽19。因此，用于ACL重建的新材料应该1)与周围组织相容和允许细胞向内生长，2)在机械性能上与天然ACL相似，3)可降解，但保持至少50％的其强度和劲度达至少9-12个月。满足这些要求的一种可能方法是使用由可降解PUUR纤维制成的纺织品组合物。因此，目的是制备适于设计可降解ACL器材的PUUR纤维。以前制备的Spandex型的PUUR纤维，例如Lycra用作韧带是不令人满意的。尤其，它们的弹性模量太低和它们不能被降解。
在本文件中，提出了许多PUUR纤维的合成、湿法纺丝、机械性能和降解。调查研究了软链段化学组成和含量以及二胺扩链剂的类型对材料性能的影响。
实验部分
材料：分别从Solvay和Aldrich获取聚己内酯二醇(PCL)( Mn＝530g/mol)和( Mn＝1250，2000g/mol)。己二酸，二甘醇，二正丁基胺，乙二胺(EDA)，1，2-二氨基丙烷(1，2-DAP)，1，3-二氨基丙烷(1，3-DAP)，1，4-二氨基丁烷(1，4-DAB)，1，5-二氨基戊烷(1，5-DAPe)，1，6-二氨基己烷(1，6-DAH)和氯化锂(LiCl)从Fluka购买。4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)由Bayer AB提供。N，N-二甲基甲酰胺(DMF)99.8％和甲苯99.8％从Labscan获得。
聚酯合成：用酸催化剂由己二酸和二甘醇合成羟基遥爪聚酯，直到酸值＜2(通过用具有0.1M KOH的乙醇溶液的等份试样滴定来测定)为止。通过用甲苯共沸蒸馏来获得以适当速度驱动反应的水的去除。在本研究中使用分别具有56( Mn＝2000g/mol)，112( Mn＝1000g/mol)和223( Mn＝500g/mol)的羟基值(根据ASTM D 4274-94)的三种产物。
聚合：PUUR20通过以前描述的两步方法来合成。在第一步中，形成了预聚物。在50℃和干燥N2氛围下，将聚酯二醇缓慢加入到大量的4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)(NCO∶OH＝2.05∶1)中。通过让该预聚物与过量的二正丁基胺在甲苯中反应来测定异氰酸酯含量。在反应结束之后，通过用标准盐酸回滴定来测定过量二正丁基胺。
在第二步中，在20℃下在强烈搅拌下将二胺扩链剂和单胺链终止剂在DMF中的稀溶液快速加入到预聚物在DMF中的溶液(20wt％)中。NCO∶NH2摩尔比是1∶1，具有2％单胺。最终聚合物含量是18wt％。各种PUUR的化学组成能够在表1中看到。
纤维纺丝：通过湿法纺丝工艺21(购自英国Bradford UniversityResearch Limited，Bradford的设备)制备纤维。聚合物溶液通过浸没在含水的凝固浴中的喷丝头(120孔，φ80μm)来计量。在第二水浴中，拉伸纤维束，此后，将复丝纤维卷绕在线轴上。水浴中的温度在20-80℃内变动，以便获得尽可能高的拉伸比。缠有纤维的线轴用流动的自来水冲洗过夜，再在室温下干燥。对各批纤维测定线密度、拉伸强度、劲度和断裂伸长率。
带材生产：湿法纺丝复丝纤维通过对折和轻微加捻转化为粗支纱，后者用作经线。以平纹编织用具有低纬线张力的狭幅织物针织机(FX2/65类型，Mageba Textilmaschinen Vertriebs GMBH，德国)编织带材，以便尽可能充分利用纱线强度与良好稳定性的结合。
密度测量：纤维的密度用Micrometrics Multivolume Pycnometer1305来测量。
孔隙度测量：机织带材的孔径和孔径分布通过汞孔隙度测定法Micromeretics AutoPore III9410来测定。
聚合物降解：将纤维和带材样品投入到小瓶内的大量过剩的0.06M磷酸盐缓冲液pH 7.4(Na2HPO4和KH2PO4)中22。将密封的小瓶置于37℃和77℃的恒温烘箱内。不时地打开小瓶，取出等份的材料。检验摩尔质量的变化和拉伸强度的损失。
尺寸排阻色谱法(SEC)：尺寸排阻色谱法(SEC)用配备Waters 996光二极管矩阵检测器和Waters 2410折射指数检测器的Waters 2690分离模块进行。两根Styragel柱子HT6E和HT3在含有防止聚集的0.5％(w/v)LiCl的DMF中以1ml/min的流速串联运行。使用聚(氧化乙烯)标准将保留时间转换为表观摩尔质量。
线密度测量：纤维的线密度通过称重已知长度通常100m的纤维来测定，并以“特”提供。“特”单位被定义为g/1000m。
机械试验：在20℃下用水平衡30分钟之后，复丝纤维和机织带材在湿态下用拉伸试验仪(UT 350/5 LS Universal Testing machine SDLInternational Ltd.Stockport)测试。恒定拉伸速率是900mm/min，纤维的样品长度是100mm，而机织带材的样品长度是30mm。
差示扫描量热法(DSC)：用Perkin-Elmer Pyrisl进行热分析。加热速率是10℃/min，在-100℃到150℃的温度范围内。将样品冷却到-100℃，再进行二次加热。玻璃化转变温度由二次扫描测定。
结果和论述
聚合：在第一次研究中，使用具有不同摩尔质量的聚(二甘醇己二酸酯)(PDEA)或聚己内酯二醇(PCL)作为软链段以及MDI和EDA作为扩链剂(表1)合成PUUR。通过改变聚酯二醇的摩尔质量来改变软链段的长度，而硬嵌段的长度不改变。然而，由于在预聚合步骤中的化学计量比而存在一定分布的硬嵌段长度23。当软链段从2000g/mol缩短至500g/mol时，硬嵌段含量从23wt％增加到55wt％。直接的效应是随硬嵌段含量增加而降低的在DMF中的溶解度，导致了在扩链之后几分钟时的浑浊和凝胶化。
使用PCL530作为软链段，MDI和六种不同的脂族二胺作为扩链剂来制备另一系列的PUUR(表1)。
表1、PUUR的组成和溶解度
  样品编号   扩链剂   软链段 Mn   硬嵌段含量(％)   DMF溶液(18％，22℃) Mpeak×10-3c
  PDEA2000-2   EDA   2000   23.0   不透明a   86
  PDEA1000-2   EDA   1000   37.7   不透明   86
  PDEA500-2   EDA   500   55.9   不透明   115
  PCL2000-2   EDA   2000   23.0   不透明   105
  PCL1250-2   EDA   1250   33.0   不透明   121
  PCL530-2   EDA   530   51.4   不透明   125
  PCL530-2Me   1，2-DAP   530   52.0   透明b   106
  PCL530-3   1，3-DAP   530   52.0   透明   125
  PCL530-4   1，4-DAB   530   53.0   不透明   123
  PCL530-5   1，5-DAPe   530   53.6   不透明   106
  PCL530-6   1，6-DAH   530   54.2   不透明   106
a)不透明：浑浊，在以上条件下溶解差。
b)透明：透明，在以上条件下完全溶解。
c)聚(环氧乙烷)当量Mpeak。
不同扩链剂结构影响了聚合物在DMF中的溶解度。这些PUUR具有几乎相同的硬/软比率和显示了顺序为1，2-DAP＞1，3-DAP＞1，5-DAPe＞1，6-DAH＞1，4-DAB＞EDA的溶解度。在反应中，在扩链之后5-20分钟时，除了1，2-和1，3-DAP以外的所有二胺获得了浑浊的溶液。在又一段时间之后，形成了脆的凝胶。1，3-DAP形成了透明聚合物溶液，但它们在几天之后变浑浊和凝胶化。PCL530-2Me溶液保持透明达至少一年。这是在1，2-DAP和其它五种扩链剂之间的最明显的区别，这按照由于来自侧挂甲基的位阻效应而导致氢键合效率降低来解释。在用具有增加位阻效应的取代基的芳族二胺扩链的PUUR体系中已经发现了类似的情况24。
其它PUUR体系的较低溶解度可能取决于脲结构对缔合特性的影响。在扩链剂中具有偶数亚甲基的PUUR溶液很快变浑浊，而在扩链剂中具有奇数亚甲基的PUUR溶液保持透明更长时间。类似的结果被Joel等人发现25，他们研究了各种脲结构的PUUR对在DMF中的溶液性能的位阻奇-偶数效应。他们发现，具有奇数亚甲基的溶液的粘度与时间无关，而具有偶数亚甲基的溶液显示了随时间的浑浊和粘度的急剧增加和随后的凝胶化。浑浊通过形成了更高浓度的由在硬嵌段区域内的氢键合所引起的物理交联来解释26。如果硬链段区域被完美地排列和形成了物理交联的网络，那么该溶液方法受限。因此，PCL530-3的良好溶解度可以通过与其它扩链剂相比较低的氢键合程度来解释。
可纺丝性的要求是该聚合物是可溶的。溶剂DMF应该防止在纺丝之前由于硬链段相互作用所导致的凝胶化，但PUUR在DMF中的溶解度是低劣的。通过将LiCl(0.07g LiCl/g聚合物溶液)加入到聚合物溶液中，能够除去浑浊和能够防止凝胶化25。增加的溶解度是以在链之间的氢键的破坏以及由于在Li和羰基氧之间的优先的络合物形成而导致的受体位置的同时阻断为基础27。
纤维纺丝：用湿法纺丝形成纤维。在第一步中，发生了沉淀和溶剂从挤出物中扩散到浴中，以及非溶剂从浴中扩散到挤出物中。凝固的速度对纱线性能具有极深的影响。重要的工艺变量例如是纺丝溶液的浓度和温度，凝固浴的组成和温度。
纺丝溶液的温度保持在20-25℃和聚合物浓度是18wt％。不能发现聚合物含量和拉伸性能之间的相关性。然而，需要超过1Pas的纺丝溶液粘度，以便能够获得稳定的纺丝过程。
发现凝固浴的温度非常重要。当聚合物溶液被挤出到水中时发生的PUUR凝固的速率取决于凝固温度，并且影响了未拉伸纤维的形态和最终纤维性能。PDEA型PUUR的适合的纺丝浴温度是大约20℃(表2)。在更高的温度下，该聚合物在喷丝头中变粘。相反，温度越高，PCL型PUUR似乎更容易纺丝(表2)。在该两种聚酯之间的这种差别能够归因于它们的亲水性的不同28。
在第二水浴中，纤维束被拉伸以获得分子链取向，从而改进机械性能。拉伸比越高，伸长率越低以及纤维越坚硬和强度越高。
对于PCL530-3，拉伸比对拉伸性能的效应可在图1中看到。
图1、显示了通过增强取向和改进结构所产生的变化的PCL530-3的PUUR纤维的拉伸试验图。拉伸比□3.5，□3.8和□5.4。
表2、不同PUUR的纺丝参数
  样品代码   纺丝溶剂   Tdraw optimal a(℃)  拉伸比20℃/拉伸比Tdraw optimal   拉伸比
  PDEA2000-2   DMF+LiCl   20   -   5
  PDEA1000-2   DMF+LiCl   20   -   5
  PDEA500-2   DMF+LiCl   20   -   4.5
  PCL2000-2   DMF+LiCl   60   0.58   6
  PCL1250-2   DMF+LiCl   60   0.57   6
  PCL530-2   DMF+LiCl   60   0.72   5
  PCL530-2Me   DMF   60   0.67   9
  PCL530-3   DMF   60   0.72   5.4
  PCL530-3   DMF+LiCl   80   0.44   5.4
  PCL530-4   DMF+LiCl   80   0.70   5.4
  PCL530-5   DMF+LiCl   80   0.46   6.4
  PCL530-6   DMF+LiCl   80   0.54   7.4
a)Tdraw optimal＝获得最高拉伸比的温度
纤维的拉伸比取决于不仅凝固浴中的温度，而且拉伸浴中的温度。已经发现，当这些浴具有相同的温度时，获得了最佳的可加工性和拉伸比。纺丝条件在表2中示出。确定了三个不同的组。第一组含有先前描述的PDEA型PUUR，它在20℃下具有最佳的可加工性和拉伸比。第二组含有用DMF+LiCl纺丝的用EDA延长的PCL型PUUR链，以及用DMF纺丝的PCL 530-2Me和PCL 530-3。它们在60℃下获得了最高拉伸比和它们的可拉伸性与温度成正比。在第三组中，在80℃下获得了最高拉伸比，也许如果进一步升高温度，可以进一步提高它们的拉伸比。该组包括含有具有两个以上的亚甲基的扩链剂的PCL型PUUR，并且用DMF+LiCl纺丝。即使在各组内在相同的温度下获得最高的拉伸比，纤维的拉伸比的温度依赖性也是不同的(表2和图2a，b)。
Figure C0381671900171
图2、拉伸比20℃/拉伸比T℃；a)(！)PCL530-3和(，)PCL530-5；
b)(7)PCL530-4和(∧)PCL530-6。
PCL530-5的拉伸比的增加几乎与温度成比例，而PCL530-3的拉伸比的增加显示了在20℃到50℃之间的弱温度依赖性。在该间隔以上，可拉伸性与温度成正比。PCL530-4和PCL530-6的可拉伸性分别在60℃和70℃以下的温度是恒定的。在这些温度，出现了可拉伸性的强温度依赖性。需要另外的调查研究来解释这些差别。
带材生产：成品和消毒带材的适当断裂力应该是1200N。基于实际经验，因此选择理论断裂力为1600N，以便计算所得带材的横截面以及所需的纤维的数目。此外，不允许带材的直径超过5±1mm。在成品带材中，三根圆形纱线以三角形式放置。假设纱线中的纤维为六角密集排列29，能够计算纱线半径。由该计算得出，纤维的韧性应该是至少0.2N/tex，以满足强度和尺寸的标准。
孔隙度测量：在医学应用中，孔隙度和它们的分布对于促进细胞向内生长极其重要。由湿法纺丝制备的复丝纤维具有高孔隙含量。此外，当纤维被加工成机织结构时，能够提供不同的孔隙度。在表3中提供了由1500根复丝PCL530-3纤维制成的两条机织带材的孔径和孔径分布。最小的孔隙(＜8μm)可能是在复丝纤维中的长丝之间，而8-600μm的孔隙是在经线和纬线中的纤维之间的空间(图3)。几乎一半的孔(49％)是21-100μm，一种适合于纤维结缔组织向内生长的孔径30。大约20％的孔是100-400μm，一种已经表明适合于硬组织应用中成骨细胞向内生长的孔径32。
表3、PUUR带材的孔径和孔径分布
  间距(μm)   孔隙(％)
  401-600   6.8
  201-400   15.6
  101-200   8.0
  51-100   20.7
  21-50   28.3
  8-20   10.7
  1.0-7.9   4.5
  ＜1   5.4
Figure C0381671900191
图3、a)湿法纺丝和机织PUUR纤维条＝50μm；b)湿法纺丝PUUR纤维条＝5μm的表面的SEM显微照片。
机械试验：在表4中示出了纤维的拉伸性能。在第一系列中，改变酯二醇的长度和组成以及由MDI和EDA形成硬嵌段。由纤维的提高的劲度和降低的伸长率发现了缩短软链段的效应。当比较由～1000g/mol和～500g/mol的摩尔质量的软链段制备的聚合物时，看到了最大的效应。作为缩短软链段的结果，硬/软比率提高。广泛地氢键键合的硬嵌段主要影响劲度和用作软链段基质中的交联剂和填料颗粒。已知的是，聚氨酯共聚物的强度和模量与硬链段区域的量和稳定性直接相关32。Wang和Cooper32系统地研究了硬嵌段含量和嵌段长度对PUUR的形态和性能的影响。他们发现，机械性能主要取决于硬嵌段含量和由于导致半结晶特性的脲间氢键键合带来的强的硬区域内聚力。
调查研究了对用六种不同脂族二胺延长的PCL530型PUUR纤维链的机械性能的影响(表4)。硬链段含量几乎是不变的，但他们的结构不同。由PCL530-2Me和PCL530-3获得了最强的纤维，它们被假设为在溶液中的氢键键合不如其它PUUR那样有效。PCL530-2Me和PCL530-3形成了透明溶液，能够不用添加LiCl来纺丝。当将LiCl加入到PCL530-3溶液中时，由它生产的纤维的韧性降低40％以上。然而，用DMF+LiCl纺丝的PCL530-3纤维的韧性仍然是最高的。通过比较由DMF-LiCl溶液纺丝的纤维，PCL530-3和PCL530-5的强度最高。因此，具有奇数的亚甲基的扩链剂往往形成了强度高于具有偶数亚甲基的那些的纤维。由ACL重建带材的设计得出，纤维应该具有至少0.2N/tex的韧性。所测试的纤维的仅仅两种(由PCL530-3和PCL530-2Me制备)满足该要求。
表4、不同PUUR纤维的机械性能
  样品代码   纺丝溶剂   韧性(N/tex)a   劲度×103(N/mm)   断裂伸长率(％)
  PDEA2000-2   DMF   0.06±0.004   6±0.5   130±13
  PDEA1000-2   DMF   0.06±0.004   6±0.4   120±10
  PDEA500-2   DMF+LiCl   0.08±0.005   17±1   50±5
  PCL2000-2   DMF+LiCl   0.13±0.007   6±0.3   77±12
  PCL1250-2   DMF+LiCl   0.11±0.005   6±0.4   74±14
  PCL530-2   DMF+LiCl   0.10±0.01   45±2   32±8
  PCL530-2Me   DMF   0.25±0.015   50±3   29±4
  PCL530-3   DMF   0.28±0.01   62±4   40±3
  PCL530-3   DMF+LiCl   0.16±0.008   50±3   34±2
  PCL530-4   DMF+LiCl   0.10±0.01   60±3   25±3
  PCL530-5   DMF+LiCl   0.16±0.015   56±3   28±10
  PCL530-6   DMF+LiCl   0.11±0.01   70±3   16±5
a)纤维的密度＝1.23g/cm3
带材：在图4中给出了PCL530-3纤维的带材的典型拉伸试验图。该带材的负荷-伸长率曲线的形状与该纤维的曲线类似，但伸长率是更高的。这被预料为该纤维在机织之前被轻微加捻，从而获得粗支纱。
Figure C0381671900201
图4、PCL530-3纤维的PUUR带材的典型拉伸试验图
差示扫描量热法：在表5中提供了不同PUUR的软嵌段的玻璃化转变温度。当软链段的摩尔质量降低时，PDEA和PCL的Tg分别从-30.7℃提高到-5.5℃和从-48.3℃提高到-11.3℃。软链段越短，Tg更加难以检测。软链段长度对其Tg的影响与由连接的硬链段施加的软链段的可动性的限制有关。除了软链段的摩尔质量以外，扩链剂也一定程度影响了Tg。PCL530-2Me和PCL530-3显示了最高的Tg。对于具有三个或三个以上亚甲基的扩链剂，二胺越长，Tg就越高。除了PCL530-2Me和PCL530-3以外的所有PUUR纤维由DMF+LiCl纺丝。与由DMF纺丝的PCL530-3相比，用DMF+LiCl纺丝的PCL530-3显示Tg没有变化。软和硬链段的相混合使软链段相中的热分子运动被限制。因此，Tg向更高温度的迁移归因于硬和软链段之间的相互作用。
表5、DSC数据
  样品代码   软链段Tg(℃)
  PDEA2000-2   -30.7
  PDEA1000-2   -25.7
  PDEA500-2   -5.5
  PCL2000-2   -48.2
  PCL1250-2   -39.1
  PCL530-2   -11.3
  PCL530-2Me   -9.2
  PCL530-3   -8.4
  PCL530-3(LiCl)   -8.3
  PCL530-4   -10.2
  PCL530-5   -11.2
  PCL530-6   -13.7
降解研究：在存在于PUUR的各种键当中，最易受影响的是在水解时产生羧酸根和羟基的软链段的酯键。所产生的酸能够催化酯水解，使得自动催化反应盛行开来。此外，该材料的目的应用是在具有中性pH的膝关节33。为此，所有降解研究在pH7.4下在大量剩余的缓冲溶液中进行。研究了最佳拉伸纤维及其带材的摩尔质量和拉伸强度的变化。纤维和带材的数据服从对摩尔质量和拉伸强度的变化的相同依赖性。因此，纤维包装和样品厚度的差别似乎对降解速率没有任何影响。
在图5中示出了随在77℃下的水解时间而改变的拉伸强度的损失。
Figure C0381671900221
图5、在77℃下不同PUUR的随水解时间而改变的拉伸强度保持：(！)PCL530-2和PCL530-3，(，)PCL1250-2，(7)PCL2000-2和()PDEA500-2，(-)PDEA1000-2，(8)PDEA2000-2。
对于PDEA和PCL型PUUR聚合物二者来说，具有较长的软链段的聚合物降解越快。因此，PDEA2000和PCL2000分别显示了比PCL530和PDEA500更低的水解稳定性。原因是较高分数的软链段和因此较高分数的遭受水解的酯基。
酯的化学组成影响了不同PUUR的降解速率。具有由PDEA组成的软链段的PUUR降解的速度快于以PCL为基础的那些。优异的耐水解性归因于PCL的疏水性。已经表明，与均聚酯PCL相比，亲水性聚(氧化乙烯)嵌段在PCL-POE-PCL三嵌段共聚物中的引入提高了亲水性和降解速率28。PDEA500含有大约三个二甘醇，而用二甘醇引发的PCL二醇含有一个二甘醇。
不同PUUR的初始摩尔质量小幅度改变(表1)。拉伸强度降低的速率不受影响，但初始摩尔质量越低，完全降解的时间变得稍微越短。对于PCL530-2和PCL530-3，在大约10天的诱导期之后摩尔质量降低，而对于PCL1250-2，在大约3天的诱导期之后摩尔质量降低(图6)。其它样品没有发现诱导期。在诱导期的过程中，发现了SEC保留时间的下降。该现象偶尔被使用体外和体内体系的某些研究人员报告34，36，但没有得出关于该增加的原因的一致结论。我们把保留时间的下降解释为由于物理过程导致的聚合物的聚集，因为在聚合物中不存在未反应的异氰酸酯基团。此外，虽然分子尺寸增加，但在磷酸盐缓冲液中2天之后拉伸强度降低(图5)。
图6、不同PCL型PUUR在77℃下的水解时间与摩尔质量的关系曲线：(！)PCL530-3，(，)PCL1250-2，(7)PCL2000-2。
该材料的要求之一是至少50％的拉伸强度应该保持至少9-12个月。对于在体温下的应用，有趣的是估计和调查研究在37℃和77℃下的降解速率之间的符合度。
因为从许多方面来看PCL530-3的纤维似乎具有最有前景的性能，用这些纤维进行在37℃下的进一步降解研究。在37℃下的摩尔质量的变化符合与在77℃下相同的模式。在大约40天之后，发现了聚合物的SEC保留时间的下降，这与在77℃下2-3天之后的结果相似。在那之后，保留时间恒定达很长的一段时间。这意味着，所形成的聚集体的尺寸一定程度与参与聚集体形成的分子的摩尔质量无关。显然，降解继续进行，因为在500天之后，SEC保留时间增加，伴有5-10％的拉伸强度损失。因此，在37℃下的降解速率似乎比在77℃下的降解速率低大约1/20。
除了拉伸强度和摩尔质量损失以外，已经研究了PCL530-3纤维的质量变化。首先，由于吸水，纤维的质量增加大约8-10％。在77℃下52天之后，具有质量损失的征兆和在另外10天之后，质量损失是明显的(-30％)。在此时，纤维是非常脆的，进一步的测量难以进行。根据在37℃下的低降解速率，预计在800-850天的降解之前不会发现质量的任何降低。
考虑到PCL530-3的生物相容性，已经进行并报道了安全性研究、致突变性和迟发接触超敏反应和植入研究37。当使用由PCL530-3制成的PUUR带材作为兔子和小猪的ACL修复体时，在钻凿的骨隧道内和PUUR纤维周围看见了骨形成。还有，不论观测时间如何，在PUUR纤维之间观测到了结缔组织生长，并且与在两类物质中的PUUR纤维紧密接触。在观测时间超过6个月时，结缔组织具有与PUUR纤维平行的胶原纤维和成纤维细胞的取向37。从使用PUUR带材作为ACL强化的临床试验来看，在30-40个月时从5位病人获取活组织检查。与动物的情况一样，发现了与该材料紧密接触的高百分率的结缔组织向内生长以及使用免疫组织化学方法证实了I型胶原纤维和血管的存在。没有检测到明显的炎症反应或异物反应的指征。
结论：我们已经证明了PUUR的化学组成能够被定制来获得具有满足ACL重建的材料的所需性能的强度、劲度和降解速率的纤维。
由以PCL530为基础的PUUR制备的纤维具有与在研究中使用的其它聚酯二醇相比的优异的强度和劲度以及在体温下保持其初始拉伸强度的至少50％超过9个月。此外，用1，3-DAP扩链的PCL530：MDI的扩链产生了聚合物溶液，由此能够不用添加剂来纺丝出高强度纤维。能够由该纤维编织出具有适当强度和尺寸的多孔带材。
总之，从化学和机械的观点来看，PCL530-3的纤维ARTELONTM适合于设计可降解的ACL器材。使用该PUUR带材的ACL重建的人体临床试验正在进行中。
致谢：衷心感谢Chalmers University of Technology的MaterialResearch School的知识基金会提供的财政支持。
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Claims (13)

1、按照通式(1)的线性嵌段聚合物：
Figure C038167190002C1
其中
R1由二胺衍生而来；
R2由芳族二异氰酸酯衍生而来；
R3由酯二醇衍生而来；
R4由二丁基胺或乙醇胺衍生而来；
其中0＜y＜4和z＞8，
特征在于
衍生R2和R3的单体以使得R2与R3的摩尔比大于2∶1的这种量添加。
2、根据权利要求1的线性嵌段聚合物，其中R1由乙二胺，1，3-二氨基丙烷，1，2-二氨基丙烷，1，4-二氨基丁烷，1，5-二氨基戊烷或1，6-二氨基己烷衍生而来。
3、根据权利要求1或2的线性嵌段聚合物，其中R3由聚己内酯二醇，聚二甘醇己二酸酯或聚(戊二醇庚二酸酯)衍生而来。
4、根据权利要求1或2的线性嵌段聚合物，其中R2由4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯，亚萘基二异氰酸酯或甲苯二异氰酸酯衍生而来。
5、根据权利要求3的线性嵌段聚合物，其中R2由4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯，亚萘基二异氰酸酯或甲苯二异氰酸酯衍生而来。
6、由根据前述权利要求的任一项的线性嵌段聚合物制造的纤维。
7、根据权利要求6的纤维，该纤维表现出至少0.1N/Tex的韧性。
8、根据权利要求7的纤维，该纤维表现出超过0.2N/Tex的韧性。
9、根据权利要求6-8的任一项的纤维，该纤维表现出低于100％的断裂伸长率。
10、根据权利要求6-8的任一项的纤维，该纤维表现出低于43％的断裂伸长率。
11、由根据权利要求1-5的任一项的线性嵌段聚合物制造的薄膜。
12、由根据权利要求1-5的任一项的线性嵌段聚合物制造的多孔聚合物材料。
13、用于植入到人体或动物体内的植入物，该植入物包括根据权利要求1-5的任一项的线性嵌段聚合物。
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