JP6590198B2 - 組成物、医療用組成物及び組成物の製造方法 - Google Patents
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Description
[先行技術文献]
[特許文献]
[特許文献1]国際公開第2012/090553号
[特許文献2]国際公開第2013/172021号
[特許文献3]特開平6−345956号公報
[特許文献4]特開2012−219100号公報
[特許文献5]特表2006−519664号公報
本実施形態において、組成物は、フィブロインと、高分子材料とを含む。ここで、「フィブロインを含む」とは、フィブロインを含むことだけでなく、フィブロインに由来する成分を含むことも意味する。同様に、「高分子材料を含む」とは、高分子材料を含むことだけでなく、高分子材料に由来する成分を含むことも意味する。
本実施形態において、フィブロインは、組成物に優れた引っ張り強度を与える。一実施形態において、フィブロインは、蚕又はクモにより作製された天然の絹に由来するシルクフィブロインであってよい。フィブロインは、蚕により作製された絹(カイコ絹と称される場合がある。)に由来するシルクフィブロインであることが好ましい。他の実施形態において、フィブロインは、遺伝子工学的に作製された絹たんぱく質に由来するものであってもよい。遺伝子工学的に作製された絹たんぱく質としては、絹たんぱく質を作製するように遺伝子を改変された細菌、酵母、動植物の細胞、トランスジェニック植物、トランスジェニック動物などにより作製された絹たんぱく質を例示することができる。
本実施形態において、高分子材料は、フィブロインとは異なる材料である。高分子材料は、1種類のモノマーからなる高分子であってもよく、2種以上のモノマーからなる高分子であってもよい。高分子材料は、2種以上の高分子を含む材料であってもよい。高分子材料は、医療機器の材料として使用実績のある高分子を含むことが好ましく、医療機器の材料として使用実績のある高分子からなることがより好ましい。
[数式1]
ひずみ[%]=100×(L−Lo)/Lo
数式1において、Loは試験開始前の試料の長さであり、Lは試験時の試料の長さである。
本実施形態において、組成物は、フィブロイン及び高分子材料の合計に対して、1質量%以上99%質量%以下の高分子材料を含むことが好ましい。これにより、フィブロイン単体と比較して、破断強度及び破断伸度を向上させることができる。また、本実施形態において、フィブロインは生体適合性に優れた材料であり、高分子材料はフィブロインと比較して生分解性に優れるので、本実施形態の組成物は、医療用組成物に特に適した特性を示す。医療用組成物としては、縫合糸に用いられる材料、生体組織の修復又は再生に用いられる材料、人工臓器に用いられる材料などを例示することができる。
本実施形態において、組成物は、原材料又は製造工程に起因する不可避な不純物を含んでもよい。また、組成物は、当該組成物の特性を損なわない範囲で、各種の添加剤を含んでもよい。添加剤は、単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。添加剤を添加する場合、当該添加剤の添加量の下限値は、フィブロイン及び高分子材料の合計に対して、0.01質量%であることが好ましく、0.05質量%であることがより好ましく、0.1質量%であることがさらに好ましい。一方、添加剤の添加量の上限値は、フィブロイン及び高分子材料の合計に対して、10質量%であることが好ましく、5質量%であることが好ましく、1質量%であることがさらに好ましい。
本実施形態において、組成物は、0.4MPa以上4,000MPa以下のヤング率を有する。組成物のヤング率は、0.5MPa以上1,000MPa以下であることが好ましく、0.5MPa以上400MPa以下であることがより好ましく、0.5MPa以上10MPa以下であることがさらに好ましい。
組成物の形状は、特に限定されるものではないが、糸状、繊維状、布状、不織布状、膜状、ゲル状、スポンジ状、粒子状などの形状を例示することができる。本実施形態において、フィブロイン及び高分子材料は、組成物中で、フィブロインからなる第1相、及び、高分子材料からなる第2相を有する相分離構造(海島構造と称される場合がある。)を形成してもよい。一実施形態において、フィブロインからなる第1相が孤立相(島構造と称される場合がある。)であり、高分子材料からなる第2相が連続相(海構造と称される場合がある。)である。他の実施形態において、フィブロインからなる第1相が連続相であり、高分子材料からなる第2相が孤立相である。連続相中には、複数の孤立相が分散していてよい。各孤立相の形状は、球状態又は略球状であってよい。
本実施形態において、組成物の製造方法は特に限定されない。一実施形態において、組成物は、フィブロイン及び高分子材料が溶媒中に溶解した混合溶液から、溶媒の少なくとも一部を除去して、フィブロイン及び高分子材料の複合材料を形成する段階と、フィブロインの貧溶媒を利用して、複合材料を不溶化する段階とを有する方法により製造される。フィブロインの貧溶媒としては、メタノールなどの低級アルコールを例示することができる。
[実施例1]
下記の手順により、膜状の組成物を作製した。まず、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIPと表記する場合がある。)2.2638g中に、0.1200gの絹フィブロイン(SFと表記する場合がある。)を添加した後、22℃、撹拌速度100rpmの条件下で2時間撹拌して、SF溶液を得た。なお、絹フィブロインとしては、東京農工大学農学部フィールドサイエンスセンターにおいて収穫された繭を繰糸・精練してセリシンを除去ものを利用した。次に、HFIP19.404g中に、0.4795gのポリエチレンカーボネート(PECと表記する場合がある。)(QPAC25 poly(ethylene carbonate)、EMPOWER MATERIALS株式会社製)を添加した後、22℃、撹拌速度100rpmの条件下で2時間撹拌して、PEC溶液を得た。
PECの添加量を変えて組成物におけるSF:PECの比率を変更した以外は、実施例1と同様にして、実施例2〜8の組成物を得た。各実施例におけるSF:PECは、7:3(実施例2)、6:4(実施例3)、5:5(実施例4)、4:6(実施例5)、3:7(実施例6)、2:8(実施例7)、1:9(実施例8)であった。各組成物の厚さの平均値は、約150μm〜250μmであった。実施例2〜8の組成物の写真を、図2〜8に示す。
PECを添加しなかった以外は、実施例1と同様にして、比較例1の組成物を得た。SFを添加しなかった以外は、実施例1と同様にして、比較例2の組成物を得た。比較例1及び2の組成物の写真を、図9及び図10に示す。
実施例及び比較例は、(1)SEM観察、(2)SEM−EDS(Energy Dispersive X−ray Spectroscop)解析、及び、(3)引張試験により評価した。
実施例2、4、5、6、7及び8の組成物を、日本電子社製JSM−6510を用いて観察した。なお、各実施例において、組成物の試料片は、薄切せず、また、非蒸着の状態で、試料室内へ挿入した。加速電圧は15kVに設定した。実施例2のSEM画像を図11に示す。図11の拡大画像を図12に示す。実施例4のSEM画像を図13に示す。実施例5のSEM画像を図14に示す。図14の拡大画像を図15に示す。実施例6のSEM画像を図16に示す。図16の拡大画像を図17に示す。実施例7のSEM画像を図18に示す。図18の拡大画像を図19に示す。実施例8のSEM画像を図20に示す。図20の拡大画像を図21に示す。図11〜図21から、連続相中に、孤立相が分散した相分離構造が形成されていることがわかる。
相分離構造の各相の組成を調べる目的で、実施例2、4及び6の組成物について、SEM−EDS解析を実施した。実施例2の組成物のSEM−EDS解析結果を、図22に示す。実施例4の組成物のSEM−EDS解析結果を、図23に示す。実施例6の組成物のSEM−EDS解析結果を、図24に示す。図22〜24のそれぞれは、左上の図面が、SEM画像を示し、右上の図面が、当該SEM画像で示された領域における炭素(C)の分布を示し、左下の図面が、当該SEM画像で示された領域における窒素(N)の分布を示し、右下の図面が、当該SEM画像で示された領域における酸素(O)の分布を示す。
実施例2、4及び6の組成物、並びに、比較例1及び2の組成物のそれぞれについて、引張試験を実施した。引張試験は、下記の手順で実施した。なお、各組成物の中央部分から、5mm×40mmの組成物を切り取って、引張試験用の試料として用いた。引張試験用の試料は、フィルム中央部分を用いて行った。引張試験には、株式会社島津製作所社製のEZ−Test/CEを用いた。変位速度は、10mm/minに設定した。また、測定は、室温(20.4℃)で実施した。
下記の手順により、不織布状の組成物を作製した。まず、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIPと表記する場合がある。)6.0ml中に、252mgの絹フィブロインスポンジと108mgのポリエチレンカーボネート(PECと表記する場合がある。)(QPAC25ペレットフォーム、EMPOWER MATERIALS株式会社製)とを添加した後、室温(22〜27℃)、撹拌速度100rpm程度の条件下で2〜3時間撹拌して、SF及びPECの混合溶液を得た。なお、絹フィブロインスポンジとしては、東京農工大学農学部フィールドサイエンスセンターにおいて収穫された繭を繰糸・精練してセリシンを除去ものを利用した。
PECの添加量を変えて組成物におけるSF:PECの比率を変更した以外は、実施例9と同様にして、実施例10及び11の組成物を得た。各実施例におけるSF:PECは、5:5(実施例10)、3:7(実施例11)であった。実施例10及び11の組成物のSEM画像を、図29及び図30に示す。また、平均繊維径[μm]を図33に示す。
PECを添加しなかった以外は、実施例9と同様にして、比較例3の組成物を得た。SFを添加しなかった以外は、実施例9と同様にして、比較例4の組成物を得た。比較例3及び4の組成物のSEM画像を、図31及び図32に示す。また、平均繊維径[μm]を図33に示す。
実施例9〜11及び比較例3は、引張試験により評価した。引張試験により得られた応力−歪曲線を図34に示す。応力−歪曲線に関する引張試験は、37℃の水中にて測定した点を除いて、実施例2、4及び6、並びに、比較例1及び2と同様の手順に基づいて実施した。図34において、曲線3412は、実施例9の応力−歪曲線を示す。曲線3414は、実施例10の応力−歪曲線を示す。曲線3416は、実施例11の応力−歪曲線を示す。曲線3422は、比較例3の応力−歪曲線を示す。
[数式2]
破断点伸び[%]=100×(L−Lo)/Lo
数式2において、Loは試験開始前の試料の長さであり、Lは試験時の試料の長さである。
実施例9により得られた組成物を、心臓修復パッチとして、ビーグル犬の後大静脈に埋植した。埋植直後の心臓修復パッチの写真を図37に示す。具体的には、実施例9により作製された組成物の不織布状のパッチ(5cm×5cm)を、長径2.5cm、短径1.0cmの楕円形状に切断して、心臓修復パッチ3710とした。ビーグル犬の後大静脈を長さ約1cmにわたって正中切開し、準備した心臓修復パッチ3710を埋植した。一定期間後にビーグル犬を犠牲死させ、心臓修復パッチ3710の埋植部分を採取した。採取された埋植部分に対して、肉眼による評価及び組織学的な評価を行った。
市販のePTFE製の心臓修復パッチ(ダブリュ.エル.ゴア・アンド・アソシエ−ツ社(アメリカ合衆国)製、ゴアテックス EPTFパッチ 35273100)を、ビーグル犬の後大静脈に埋植した。上記の心臓修復パッチは、日本では、日本ゴア株式会社から入手することができる。心臓修復パッチの埋植及び評価は、実施例12と同様にして実施した。
実施例12及び比較例5は、(1)パッチからの血液漏出量及び縫合糸の通過孔からの出血量、(2)生体適合性により評価した。
手術時のパッチ自体からの血液漏出量、及び、縫合糸の通過孔からの出血量を、目視により確認した。実施例12の修復パッチは、比較例5の修復パッチと比較して、パッチ自体からの血液漏出量、及び、縫合糸の通過孔からの出血量が少なかった。
埋植後98日目に犠牲死させたビーグル犬から摘出した心臓修復パッチ埋植部を、後大静脈の長手方向の軸線に沿って切断した断面のヘマトキシリン・エオジン染色(HE染色)像を図38に示す。埋植後203日目に犠牲死させたビーグル犬から摘出した心臓修復パッチ埋植部を、後大静脈の長手方向の軸線に沿って切断した断面のヘマトキシリン・エオジン染色(HE染色)像を図39に示す。
実施例4及び実施例9の組成物の動的粘弾性を測定して、各実施例の組成物の相溶性を評価した。各実施例の組成物の動的粘弾性は、アイティー計測制御株式会社のDVA−225を用いて測定した。各実施例の試料の中央部から、5mm×2.5mmの試験片を切り出した。試験片をDVA−225の試料室内に固定し、引張モードにて、動的粘弾性を測定した。測定温度範囲は−100〜200℃に設定し、昇温速度は2℃/minに設定した。相溶性を評価するための参考例として、比較例4の資料から切り出した試験片についても同様の測定を実施した。
Claims (11)
- フィブロインと、
前記フィブロインとは異なる高分子材料と、
を含み、
前記高分子材料は、
ポリエチレンカーボネート及びポリジオキサノンの少なくとも1つを含み、
ラット腹腔内での分解期間が、4日以上360日以下であり、
ヤング率が、0.4MPa以上4,000MPa以下である、
組成物。 - 前記フィブロイン及び前記高分子材料は、前記組成物中で、前記フィブロインからなる第1相、及び、前記高分子材料からなる第2相を有する相分離構造を形成している、
請求項1に記載の組成物。 - 前記相分離構造は、前記組成物を走査型電子顕微鏡で観察した場合に、1μm×1μm以上2,000μm×2,000μm以下の観察範囲において確認される、
請求項2に記載の組成物。 - 前記フィブロイン及び前記高分子材料の合計に対して、1質量%以上99%質量%以下の前記高分子材料を含む、
請求項1から請求項3までの何れか一項に記載の組成物。 - 前記フィブロイン及び前記高分子材料の合計に対して、50質量%以上90%質量%以下の前記高分子材料を含む、
請求項1から請求項4までの何れか一項に記載の組成物。 - 前記組成物のヤング率は、0.5MPa以上300MPa以下である、
請求項1から請求項5までの何れか一項に記載の組成物。 - 請求項1から請求項4までの何れか一項に記載の前記組成物を含み、
前記組成物は、前記フィブロイン及び前記高分子材料の合計に対して、40質量%以上80質量%以下の前記高分子材料を含む、
医療用組成物。 - 請求項1から請求項4までの何れか一項に記載の前記組成物を含み、
前記組成物は、前記フィブロイン及び前記高分子材料の合計に対して、60質量%以上99質量%以下の前記高分子材料を含む、
医療用組成物。 - 請求項1から請求項4までの何れか一項に記載の前記組成物を含み、
前記組成物は、前記フィブロイン及び前記高分子材料の合計に対して、1質量%以上60質量%以下の前記高分子材料を含む、
医療用組成物。 - フィブロイン及び高分子材料が溶媒中に溶解した混合溶液から、前記溶媒の少なくとも一部を除去して、前記フィブロイン及び前記高分子材料の複合材料を形成する段階と、
フィブロインの貧溶媒を利用して、前記複合材料を不溶化する段階と、
を有する、
前記フィブロイン及び前記高分子材料を含む組成物を製造する方法であって、
前記高分子材料は、
前記フィブロインとは異なる材料であって、
ポリエチレンカーボネート及びポリジオキサノンの少なくとも1つを含み、
ラット腹腔内での分解期間が、4日以上360日以下であり、
ヤング率が、0.4MPa以上4,000MPa以下である、
方法。 - フィブロイン及び高分子材料が溶媒中に溶解した混合溶液を利用して、エレクトロスピニング法により、繊維状又は不織布状の材料を形成する段階と、
フィブロインの貧溶媒を利用して、前記繊維状又は不織布状の材料を不溶化する段階と、
を有する、
前記フィブロイン及び前記高分子材料を含む組成物を製造する方法であって、
前記高分子材料は、
前記フィブロインとは異なる材料であって、
ポリエチレンカーボネート及びポリジオキサノンの少なくとも1つを含み、
ラット腹腔内での分解期間が、4日以上360日以下であり、
ヤング率が、0.4MPa以上4,000MPa以下である、
方法。
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