JP5886048B2 - 最小限組織付着移植可能材料 - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、その全体が本明細書に援用される、2008年12月19日に出願された米国仮出願第61/193,734号に優先権を請求する。
[0003]手術または外傷後の癒着の形成は望ましくなく、そしてこうした癒着の形成を防止するため、酸化セルロース、アルギン酸塩、キトサン、フィブリン、コラーゲン、ヒアルロン酸および多様な合成ポリマーを含む、多くの材料が用いられてきた。これらの癒着バリア材料の主な機能は、材料へのそして周囲組織への組織の癒着の両方を防止することである。こうした癒着は、瘢痕、あるいは組織または臓器への永続的な損傷などの、不都合な結果を生じうる。例えば、酸化セルロース(INTERCEEDTM、Ethicon、ニュージャージー州サマービル)は、婦人科手術で用いられる商業的製品であり、卵管および卵巣への癒着を防止し、それによって術後骨盤疼痛を減少させ、そして卵管、卵巣および子宮への周囲組織癒着による不妊のリスクを最小限にする。ヒアルロン酸およびカルボキシメチルセルロースを用いた別の材料(SeprafilmTM、Genzyme Tissue Repair Inc.)は、体の多様な領域での一般的な手術中の癒着を防止するために利用可能である。整形外科処置中の組織付着を最小限にして、骨および軟組織の移植材料への癒着を防止するために、ポリラクチド製の合成材料(OrthoWrapTM、Mast Biosurgery Inc.)の使用が推奨されてきている。キトサン(米国特許6,150,581)、ヒアルロン酸(米国特許6,630,167)、アルギン酸塩(米国特許6,693,089)およびフィブリン(米国特許6,965,014)を含む、天然存在バイオポリマーが記載されてきている。天然存在バイオポリマーの使用によって、組織付着を最小限にする癒着バリアまたはフィルムとして、非常に親水性の材料が使用可能であると示唆される。
[0014]1つの態様において、微生物由来セルロースを用いて、組織付着を最小限にしうる材料を産生するための方法を提供する。しかし、セルロース材料は、粉末、スポンジ、ならびに綿、レーヨン、またはその組み合わせで作られた、編物、織物および不織布を含む、任意のセルロース型より選択されてもよい。セルロースのタイプ中にやはり含まれるのは、セルロース・フィルム、セルロース・ペーパー、綿またはレーヨン・ボール、綿または再生セルロースの繊維、あるいは微生物、例えば細菌、例えばアセトバクター・キシリナムによって産生されるセルロースのペリクルである。
[0018]微生物セルロースは、60%を超える高い水分含有量を有する可能性もあり、例えば80%を超える、例えば90%を超える、例えば95%を超える量でありうる。抗癒着バリア材料に望ましい材料特性を達成するため、材料中に存在する水のある程度またはすべてを取り除いてもよい。例えば、1つの態様において、清浄化微生物セルロース材料をさらに脱水するか、または「乾燥させる」。異なる方法を用いて、バイオセルロース材料の脱水を達成してもよい。例えば、脱水法は、溶媒脱水、超臨界乾燥(例えば二酸化炭素を用いた超臨界乾燥)、凍結乾燥、制御乾燥、機械的加圧、熱脱水(または「熱修飾」)、またはその組み合わせを伴ってもよい。産生される材料は、物理特性を制御するため、部分的に脱水されていても、または実質的に完全に脱水されていてもよい。例えば、50%を超える水、例えば60%を超える、例えば80%を超える、例えば90%を超える、例えば95%を超える、例えば99%を超える、例えば99.5%を超える水を除去してもよい。
[0023]本明細書に記載するバイオセルロース材料は、一般的に多孔性である。バイオセルロース材料の孔は、任意のサイズおよび形を有してもよい。例えば、バイオセルロースの孔は筒状、球状、楕円形、またはその組み合わせであってもよい。1つの態様において、バイオセルロース材料の孔サイズは、細胞が材料に容易に浸潤せず、したがって、バイオセルロース材料が実質的に細胞不透性になるものである。材料は、必ずしも細胞に対して完全に不透性でなくてもよい。例えば、材料は、実質的に細胞浸透性または半細胞浸透性であってもよい。例えば、非常に少数の細胞がバイオセルロース中に存在してもよい。
[0027]脱水されたバイオセルロースはまた、生物学的特性を増進させる、多様な生物学的剤、例えば生物学的活性剤を含浸してもまたはこれでコーティングされてもよい。セルロース材料の移植前に、生じたバイオセルロース材料に、多数の生物学的活性剤、例えば薬剤、ペプチド、抗微生物剤、フィブリンを含むタンパク質、および多様な増殖因子を含浸させてもまたはコーティングしてもよい。生物学的活性剤は、自己、同種、異種、合成、またはその組み合わせであってもよい。こうした生物活性剤の、バイオセルロース材料が移植された被験体内への放出もまた、特定の適用に望ましい送達速度に応じて、微小構造を改変することによって制御可能である。微生物セルロース内に取り込み可能な活性剤の例となるリストには、骨形成タンパク質(BMP)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF)、増殖および分化因子(GDF)、インスリン様増殖因子(IGF)、上皮増殖因子(EGF)、脱ミネラル化骨マトリックス(DBM)、因子VIII、またはその組み合わせが含まれる。
[0029]物理的、化学的、および/または生物学的特性に関して、生じた材料をさらに試験して、癒着バリアとしてのその使用を決定し、そして細胞および/または組織付着を最小限にするその能力を立証してもよい。バイオセルロース材料および材料を作製するプロセスの1つの特徴は、天然バイオセルロース材料の微小構造(例えば有効孔サイズ)などのいくつかの特性が、プロセシング工程を通じて、実質的に保持されつつ、バイオセルロース材料製品の機械的特性が制御され、そして/またはその天然状態でのバイオセルロース材料に勝るように改善されうることである。
[0034]本明細書記載のバイオセルロース材料は、一般的に生体適合性である。これはまた、生体吸収性であることも可能である。多様な溶液中でのこの材料の分解を測定して、材料が体内にどのくらい長く損なわれずに残りうるかを概算してもよい。本明細書記載のバイオセルロース材料の生体吸収時間(または「生体吸収速度」)は、例えば、約7日未満〜約3年より長い、例えば約30日から約2年の間であってもよい。材料を主に、術後癒着の形成を最小限にするために用いることが可能である、非耐荷重適用における材料は、より短い吸収時間、例えば約30日未満、例えば約14日未満、例えば約7日未満を有してもよい。あるいは、強さが維持されることが望ましい、他の適用において、材料は、0.5年より長い、例えば1年より長い、例えば2年より長い吸収時間を有してもよい。
[0035]子宮角モデル中のウサギ子宮角モデル(Wisemanら, J. Inv. Surg. 1999, 12:141−146)および盲腸擦過モデル中のラット盲腸擦過モデル(Avatalら, Dis Colon Rectum 2005, 48, 153)を含む、多様な動物モデルを使用して、材料が組織癒着をin vivoで最小限にする能力を例示してもよい。例えば、ラットにおける盲腸擦過モデルは、材料が、盲腸および腹壁間の癒着形成を防止する能力を例示しうる。このモデルにおいて、盲腸および腹壁の対応する領域の間で、擦過を生成する。擦過領域が重なるのを防止するデバイスを置く。望ましい時間間隔の後、手術部位を評価し、そして癒着引っ張り強さおよび癒着によって覆われたデバイスの面積パーセントに基づいて、癒着形成の等級分けをする。引っ張り強さを評価する方法が、一般的に、当該技術分野に知られる。こうした評価の例示的な限定されない例を、以下のセクションの実施例10に提供する。1つの態様において、上述のセルロース材料を含む移植可能材料の組織および/または細胞癒着に関する引っ張り強さは、約2.5未満、例えば約2未満、例えば約1.5未満、例えば約1.0未満、例えば約0.5未満、例えば約0である。
[0036]生じたバイオセルロース試料は、セルロース・シート、例えば医療等級のセルロース・シートの形であってもよい。製造および清浄化および/または酸化プロセス後、バイオセルロース材料をパンチし、パッケージングし、そしてガンマ滅菌してもよい。バイオセルロース材料は、骨、軟骨、靱帯、腱、皮膚、管、例えば血管、脊椎を含む組織、例えば結合組織、または臓器、あるいはその組み合わせを修復するかまたは増大させるための移植物の一部であってもよい。移植物を必要な被験体で用いてもよく、そして被験体は、動物、例えばヒトを含む哺乳動物であってもよい。バイオセルロース材料は、短時間で体によって(生体)吸収され、そしてその間に、組織癒着の代わりに、新規組織の形成による組織治癒を促進する、材料であってもよい。あるいは、バイオセルロース材料は、組織アンカーとして働いてもよく、これは先の態様におけるより、より緩慢なペースで生体吸収される。1つの態様において、微生物セルロース材料を傷害部位に適用する。傷害は、意図的に生成された傷害または偶発的に(そして天然に)生じた傷害のいずれかによって引き起こされる、外科的または外傷的損傷、病変、擦過等の結果であってもよい。材料はまた、心臓血管修復、例えば心臓弁修復(例えば心臓周囲癒着を防止するため)、卵管、卵巣、および/または子宮修復でも用いられてもよい。
[0037]以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。しかし、本発明は、これらの実施例に記載する特定の条件または詳細に限定されないことを理解しなければならない。明細書全体で、この特許出願に、あらゆる参考文献が明確に援用される。
[0038]本実施例は、最小限組織付着(MTA)材料を調製する際に使用するのに適した、アセトバクター・キシリナムによる微生物セルロースの産生を記載する。産生は、インキュベーション前に、増殖容器から、A.キシリナムを滅菌培地に接種する工程を伴った。次いで、接種培地を用いて、バイオリアクター・トレーを、30、50、110、および530g(そしてしたがって、「試料30」、「試料50」、「試料110」、および「試料530」)を含む、固定された体積まで満たした。充填体積は、最大体積590gのバイオリアクター・トレーに添加された接種培地の量を指す。充填体積がより多ければ、より高いセルロース含量の最終産物に相当する。増殖中の酸素曝露のために付加された曝気ポートを備えたプラスチック・シートでトレーを覆った。次いで、トレーを、静置条件下、30℃の固定温度で、最適増殖が達成されるまでインキュベーションした(培地の最初の体積に応じて、4〜35日)。
実施例2−微生物セルロースのプロセシング
[0040]実施例1にしたがって産生された微生物セルロースを、一連の化学的プロセスに供して、清浄化し、そして外見をホワイトニングした。化学的プロセシングの前に、空気圧プレスを用いてペリクルに加圧して、望ましい抽出重量を達成した。
[0042]一般的に高い強度を必要とする、非吸収性移植物のためのバイオセルロース材料を製造するためのプロセスは、実施例1および2に記載するような試料530材料を製造することから始まり、その後、溶媒脱水プロセスで、ペリクル中に存在する水の一部を除去した。溶媒脱水後、あらかじめ指定した重量までペリクルを機械的に脱水して、そして10%以下の液体含量レベルまで制御乾燥させた。パンチング、パッケージング、および滅菌の前に、0.125%H2O2中で、再水和の最終工程を行った。
[0043]一般的に高レベルの適合性を必要とする、非吸収性移植物のためのバイオセルロース材料を製造するためのプロセスは、実施例1および2に記載するような試料30材料を製造することから始まり、その後、熱修飾脱水プロセスで、ペリクル中に存在する水の一部を除去した。熱修飾後、ペリクルを約20℃より高い温度に温めた。次いで、バイオセルロース材料試料をパンチし、パッケージングし、そしてガンマ滅菌した。
[0044]吸収性デバイスのためのプロセスは、高い強度の微生物セルロースを生体吸収性にするため、さらなる酸化工程を伴った。ペリクルの形の実施例1および2に記載するような試料530材料を過ヨウ素酸ナトリウム溶液に浸して、約0.08の過ヨウ素酸対セルロース比を生じた。ペリクル試料を約23±2℃で約16〜18時間酸化し、その後、水リンス・プロセスで未反応過ヨウ素酸塩を取り除いた。実施例1に記載する試料の、酸化された、そしてしたがって吸収性のものは、以後、「試料30−R」、「試料50−R」、「試料110−R」、および「試料530−R」と示される。過剰な過ヨウ素酸塩が取り除かれたら、酸化ペリクルを機械的に脱水して、ペリクルから残渣水の>50%を除去した。次いで、ペリクルは、メタノールでの多数回の溶媒交換を経て、残渣水の>95%が除去された。次いで、実施例3に記載するようなCDプロセス前に、ペリクルを機械的に脱水した。超臨界二酸化炭素を用いた最終乾燥工程前に、ペリクルをメタノール中で簡単に再水和した。ペリクルをポリプロピレンメッシュ中に包み、そして超臨界液体交換系(150SFE系、Super Critical Fluid Technologies、デラウェア州ニューアーク)に入れた。容器を4000psiおよび40℃にして、そして完全なメタノール除去が達成されるまで、一連の静的/動的サイクルを行った。超臨界プロセス後、乾燥した形の酸化材料を容器から取り除いた。
[0045]吸収性デバイスのためのプロセスは、適合性微生物セルロースを生体吸収性にするため、さらなる酸化工程を伴った。実施例1および2に記載するような微生物セルロース(試料50)を過ヨウ素酸ナトリウム溶液に浸して、約8の過ヨウ素酸対セルロース比を生じた。水リンス・プロセスで未反応過ヨウ素酸塩を取り除く前に、ペリクル試料を約23±2℃で約16〜18時間酸化した。酸化試料は、したがって、「試料50−R」である。リンス・プロセス後、ペリクルはメタノールでの多数回の溶媒交換を経て、残渣水の約95%より多くがペリクルより除去された。次いで、実施例5に記載するような超臨界二酸化炭素での乾燥工程前に、ペリクルを機械的に脱水した。
[0046]四酸化二窒素を用いた代替酸化法を用いて、微生物セルロースを生体吸収性にした。酸化前、材料を比較的乾燥した状態にして、水が四酸化二窒素の反応を停止するのを防止した。これは酸化前のさらなる工程であり、先の過ヨウ素酸酸化法を用いた際には実行されなかった。材料が乾燥したら、材料を全フッ素置換三級アミン溶媒中に浸し、そしてあらかじめ決定した量の四酸化二窒素を反応容器に添加した。反応時間を最長約24時間に設定し、その後、セルロース・シートをメタノールで洗浄して、いかなる過剰な酸化剤および溶媒も除去した。以下に記載するような超臨界乾燥での最終脱水前に、材料をさらにメタノールに浸した。
[0047]引っ張り強さ、縫合引き抜き強さ、および剛性を測定して、実施例3〜6に記載するように産生した多様な材料の強度を特徴付けた。試験する試料に応じて、100Nまたは500lbロードセルのいずれかを取り付けたUnited Tensile Tester(モデルSSTM−2kN)の空気圧クランプ内に載せた実施例3〜6から得た1cm×4cm試験片に対して、引っ張り強さおよび縫合引き抜き強さ試験を行った。標本の引っ張り強さ試験に関するゲージ長は25mmであった。標本が完全に脱落する(fail)まで300mm/分の速度で標本を変位に供した。最大力(N)での力−変位曲線から、脱落時の力(failure force)を決定した。
[0050]上述の工程にしたがって産生されたMTA材料に対して、SEM画像を撮影して、表面微小構造を評価し、そして材料の有効孔サイズを決定した。図1は、高い引っ張り強さを有し、組織付着を最小限にすることが可能な「試料530」表面のSEM画像を示す。図2は、高い適合性があり、そして組織付着を最小限にすることが可能な「試料50」の表面のSEM画像を示す。図1および2はどちらも、試料がバイオセルロースの非常に不織性の構造を示すことを示す。図1および2中の孔サイズは約<0.5μmであり、これは大部分の細胞種より有意により小さい。バイオセルロースのナノ多孔性構造は、その中での細胞内殖の能力を制限し、それによってin vivoで最小限の組織付着を示す材料を提供する。
[0051]材料が細胞付着および組織付着を最小限にする能力を示すのに利用可能ないくつかのモデルのうち、ウサギおよびラットの両方におけるin vivo盲腸擦過モデルを用いて、本明細書記載の材料が組織付着を最小限にする能力を立証した。盲腸モデルは、癒着形成のよく許容されるモデルであり、このモデルにおいて、動物の盲腸および隣接腹壁の特定の領域を擦過して、2つの表面間の癒着形成を促進する。試験材料として、擦過された組織表面間に移植材料を導入し、そして各試験材料を2つの測定基準を通じて評価した。外科処置からおよそ7〜15日後、傷害領域を調べ、そして形成された癒着の度合い(引っ張り強さ)に関して、用いたスコアリング系に応じて、0〜3または0〜4のスケールで等級付けし、ここで0のスコアは組織表面間の相互作用がないことを示し、そして3〜4は最強癒着を示す。形成された癒着面積もまた、傷害部位の総面積の割合として評価した。
[0052]最初の一連の研究は、4匹の動物群の雌ニュージーランド・ウサギの使用を伴い、ここで、各動物に、上記にしたがって作製した4つの移植材料、試料30(「30」)、試料30−吸収性(「30−R」)、試料530(「530」)、および試料530−吸収性(「530−R」)のうち1つを投与した。各移植材料を、盲腸および腹壁間に導入した。損傷を受けた盲腸および腹壁間に移植物が導入されない、3匹の陰性対照動物もまた用いた。移植15日後、この領域を調べ、そして形成された癒着の強度および面積を評価した。対照群において、癒着は領域の100%で形成され、そして3.4の平均引っ張り強さが観察された(この研究における最大可能スコアは4.0であった)。盲腸および腹壁間に、微生物セルロース材料(「試料530」)を含有する試験群は、腹壁側では総傷害面積の25%、および盲腸側では面積の73%の減少スコアを示した。癒着の引っ張り強さは、腹壁側および盲腸側に関して、それぞれ2および2.3と評価された。これらの研究の結果を以下の表2に要約する。全体として、試験材料は、癒着形成に関与する面積の有意な減少および隣接する組織間の癒着強度の有意な減少を示した。
[0053]第二のin vivo証明は、ラットで行われた以外は同じモデルを伴った。微生物セルロース材料の多様な原型の4つの試験群、および盲腸傷害後、移植物を与えられない対照群があった。結果はウサギ研究と同様であり、対照群の大部分(13匹のうち12匹)が傷害面積の75〜100%を伴う強い癒着を示した。微生物セルロース・デバイスを組織間に置いた、試験動物群のすべてにおいて、形成される癒着および癒着強度の減少があった。80%まで酸化させた試料30を用いた1群では、13匹のうち2匹のみが何らかの可視の癒着を示し、そして形成される癒着の引っ張り強さは非常に低く、そして面積の25%未満を伴った。実施例5に記載するような、非酸化型、試料110標本もまた、調べた12の試料のうち10で、組織付着を最小限にした。
[0056]1.隣接する組織間の癒着を最小限にするため、その必要がある被験体における外科部位に、微生物セルロースを適用する工程を含む、組織癒着を最小限にするための方法であって、微生物セルロースが脱水され、そして走査型電子顕微鏡によって決定した際、10ミクロン以下の平均開口サイズを有する、前記方法。
[0058]3.約2Nの剛性を持ち、そして組織付着を最小限にすることが可能な、高い適合性の材料。
[0060]5.脊椎の切開平面を生成することが可能であり、そして他の適用が可能な材料。
[0062]7.四酸化二窒素を用いて材料を酸化する、態様1の方法。
[0063]8.過ヨウ素酸ナトリウムを用いて材料を酸化する、態様1の方法。
Claims (23)
- 被験体における傷害部位での組織癒着を最小限にする移植可能バイオセルロース材料であって、当該バイオセルロース材料は少なくとも部分的に脱水されており、当該材料の有効孔サイズは10ミクロン以下であり、そして当該バイオセルロース材料は障害部位に適用される、前記移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロース材料が微生物によって産生される、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロース材料が1ミクロン以下の有効孔サイズを有する、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロース材料が0.3ミクロン未満の有効孔サイズを有する、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロース材料が0.1ミクロン未満の有効孔サイズを有する、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロースが:
(i)1N〜300Nの間の引っ張り強さ
(ii)3N〜40Nの間の剛性
(iii)0.3N〜15Nの間の縫合引き抜き強さ(pull−out strength)
の少なくとも1つを有する、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。 - バイオセルロースが2未満の組織癒着引っ張り強さ(tenacity)を有し、ここで組織癒着引っ張り強さは、用いられるスコアリング系に応じて、0〜3または0〜4のスケールで等級付けされ、ここで0のスコアは組織表面間の相互作用がないことを示し、3〜4は最強癒着を示す、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロースが1.5未満の組織癒着引っ張り強さを有する、請求項7の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロースが生体吸収性である、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロースが14日〜3年の間の生体吸収速度を有する、請求項7の移植可能バイオセルロース材料。
- 傷害部位の少なくとも一部の組織がバイオセルロース材料に付着しない、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロース材料が生物学的活性剤を含む、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- バイオセルロース材料が生物学的活性剤を含まない、請求項1の移植可能バイオセルロース材料。
- 組織付着を最小限にする移植可能バイオセルロース材料を作製する方法であって:
(i)バイオセルロース材料を提供し;
(ii)バイオセルロース材料を酸化し;
(iii)バイオセルロースの発熱物質を除去し(de−pyrogenating);そして
(iv)バイオセルロース材料を脱水する
工程を含み、ここで脱水は、当該材料の有効孔サイズが10ミクロン以下であるように制御される、前記方法。 - (i)四酸化二窒素および(ii)過ヨウ素酸ナトリウムの少なくとも1つを用いて、バイオセルロース材料を酸化する、請求項14の方法。
- (i)四酸化二窒素または(ii)四酸化二窒素と過ヨウ素酸ナトリウムの組み合わせを用いて、バイオセルロース材料を酸化する、請求項14の方法。
- バイオセルロースが2未満の組織癒着引っ張り強さを有し、ここで組織癒着引っ張り強さは、用いられるスコアリング系に応じて、0〜3または0〜4のスケールで等級付けされ、ここで0のスコアは組織表面間の相互作用がないことを示し、3〜4は最強癒着を示す、請求項14の方法。
- 工程(i)の前のバイオセルロース材料の微小構造が、工程(iv)の後のバイオセルロース材料の微小構造と同じである、請求項14の方法。
- 微生物セルロースを脱水する工程が、溶媒脱水、超臨界乾燥法、凍結乾燥、一定の湿度の下での制御乾燥および熱修飾からなる群より選択される方法によって達成される、請求項14の方法。
- 工程(iv)の後のバイオセルロース材料を再水和する工程をさらに含む、請求項14の方法。
- バイオセルロース材料が生物学的活性剤を含まない、請求項14の方法。
- バイオセルロース材料が1ミクロン以下の有効孔サイズを有する、請求項14の方法。
- バイオセルロース材料が
(i)1N〜300Nの間の引っ張り強さ
(ii)3N〜40Nの間の剛性
(iii)0.3N〜15Nの間の縫合引き抜き強さ
の少なくとも1つを有する、請求項14の方法。
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