CN1514822A - 抗炎症和免疫调节氨基酸衍生物、它们的制备及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所述的化合物：其中R是氢(H)或C1－6烷基；X按以下的定义，－NH－(X)－COOH是一种氨基酸的残基，其中该氨基酸本身可以在其任何侧氨基基团处，任意地被一种羧酸或其衍生物或其盐的残基取代。本发明还描述了这些化合物的用途，尤其是作为可能的抗炎症和免疫调节药物的用途，和它们的制备方法。

Description

抗炎症和免疫调节氨基酸衍生物、它们的制备及用途
本发明涉及有关脂肪酸的某些氨基酸衍生物及它们的制备方法，以及这种化合物或其药物制品作为例如抗炎症或免疫调节剂，在哺乳动物(包括人类)的药物中的用途。
脂肪酸通常包括构成甘油酯类(例如三酰基甘油)的羧酸，羧基酯存在于植物和动物的脂肪储存细胞中。许多这种脂肪酸是具有三到十八个碳原子(C3-C18)的直链化合物，由于生物合成的原因，除了C3和C5化合物之外，只有含有偶数数目碳原子的酸大量存在。脂肪酸可分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，例如不饱和的C18油酸、α-亚油酸和γ-亚麻(GLA)脂肪酸，它们分别具有一个、两个和三个碳-碳双键，因此涉及这些酸时习惯上分别用符号18∶1、18∶2和18∶3脂肪酸来表示。这些双键的构型通常为顺式的，这样可以降低相应脂肪酸的熔点(与相应的饱和和反式化合物相比)。
除了这些短链和中链脂肪酸外，那些长链脂肪酸如C16-C24也是已知的并已被用于研究，尤其是那些从鱼油中获得的脂肪酸如二十碳五烯酸(EPA，20∶5(n-3))和二十二碳六烯酸(DHA，22∶6(n-3))，其中在(n-x)中，x表示脂肪酸中相应于末端甲基的第一个碳碳双键的位置。
除了它们的食物代谢作用和它们潜在的饮食用途，一些脂肪酸已经被用于进行与医学疾病如精神分裂症(GLA和DHA)和两极紊乱症(EPA和DHA)有关的研究。一些脂肪酸也已经被打算通过将生物活性物质直接或间接地连接到某种脂肪酸，以提高生物活性药物(生物活性物质)通过脂质膜的传输。
一些脂肪酸已被打算用作常规的乳化剂和表面活性剂，当其经由氨基的氮原子与氨基酸连接时。这样的脂肪酸包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C13)、棕榈酸(C16)、硬脂艾杜糖酸(C18)、亚油酸(C18)、花生四烯酸(C20)和山嵛酸(C22)，而这样的氨基酸包括蛋氨酸、苏氨酸、赖氨酸、甘氨酸、丙氨酸和天冬氨酸。氨基酸的这种脂肪酸衍生物的制备方法已被如Paquet在Can J Biochem，58：573-6(1980)和在Can J Chem，54：733-7(1975)中进行了描述。
然而，在这些参考文献中预期了没有利用可能性的其它类型脂肪酸，如那些仅有一个碳碳双键或长链如24个碳原子的脂肪酸。一种与之相异的脂肪酸是神经酸。神经酸(24∶1(n-9))是顺式(或z)-二十四碳-15-烯酸，它没有被列作为一种必需脂肪酸并且其仅具有一个不饱和的C＝C键。它参与髓磷脂的生物合成，是一种主要的脑神经鞘脂类脂肪酸。因此神经酸脑白质肾上腺素萎缩症(ALD)和多发性硬化症(MS)等脱髓鞘疾病有关联，因此已经打算将神经酸或其来源物质作为神经酸药物制品施予患脱髓鞘疾病的患者(如第WO 91/07955号PCT公开说明书中描述的)，或是提供神经酸或其一种功能性衍生物作为一种饮食补剂，如作为婴幼儿食品，或提供给怀孕或哺乳期妇女(如第PCT/GB95/01985号PCT公开说明书中描述的)。
虽然引起MS的准确原因还不知道，但现在有利的证据表明MS是由一种环境因素引发的自动免疫过程导致的，很可能是在遗传易感个体身上的非特异性的病毒感染，该个体的免疫细胞误把髓磷脂当作为一种外来入侵病菌而对之进行攻击。这个过程使得中枢神经系统血管周围发生炎症，从而最终不但损害了髓磷脂而且损害了基本的神经组织。可是，目前对于神经酸对炎症或炎性疾病有何普遍效应还不知晓。
作为髓磷脂和神经组织损害的结果，血-脑屏障被破坏，使活化的T-细胞进入脑部并修复其它的淋巴细胞。活化的T-细胞释放淋巴毒素、γ干扰素(IFN-γ)和其它炎性细胞因子。淋巴毒素可以损害少突细胞，而已经被证明能引发MS恶化的IFN-γ通过各种能够加重MS的途径刺激免疫系统。少突细胞合成了髓磷脂-特异性的蛋白质和脂质，它们的作用对于正常的髓磷脂鞘的形成和正常的脑功能都是危险的。
例如，IFN增加了主组织相容性复合体(MHC)II类分子在巨噬细胞上的表达，并诱发了它们在星形细胞、格子细胞和内皮细胞上的表达。伴随这些MHC分子的抗原性髓磷脂肽被T-细胞识别，T-细胞响应抗原呈递而增生，从而增强了免疫反应。
被IFN-γ激化的巨噬细胞也释放肿瘤坏死因子(TNF)，该因子显现出能在活体外损害少突细胞。另外，细胞因子、蛋白酶和脂肪酶被分泌出，并且B-细胞被诱导合成抗体。这些反应导致脱髓鞘病变和神经胶质过多症，它们能引起神经冲动减缓或停止和产生MS症状。
令人惊讶地发现，某些神经酸的氨基酸衍生物具有抗炎症和/或免疫调节活性，而且这种衍生物中的一些辅助神经酸穿越血脑屏障。
因此，本发明提供了一种满足通式(I)的化合物：
Figure A0281044000071
其中，R是氢(H)或C1-6烷基；X按以下的定义，-NH-(X)-COOH是一种氨基酸的残基，其中该氨基酸本身在任何侧氨基基团处，可以任意地被一种羧酸或其衍生物或其盐的残基取代。
通式(I)的定义还包括适用的、个别异构体及其混合物。
本发明上下文中使用的“衍生物”通常指所述化合物的任一个反应基和反应物的一个反应基之间发生反应的产物。例如，化合物的反因基可以是一羧酸基团。反应物的反应基可以是乙醇或乙二醇的-OH基团(能形成酯)，或反应物可以包括一个酰基供体如一种酸卤化物或酐。同这种产物一样，例如酯，“衍生物”包括通式(I)化合物的生物前体或前体药物，和其溶剂化物(尤其是氢氧化物)。
术语“生物前体”或“前体药物”指药学上可接受的衍生物，例如一种酯(如一种具有一-COOH基的生物不稳定的酯衍生物)，它在活体内转化成本发明的化合物。“生物前体”还包括那些神经酸来源的分子成分(即CH3-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)13-C＝O)被在活体内能转化成神经酸的成分所取代的化合物，例如C22∶1(n-9)和C26∶1(n-9)脂肪酸。适合的前体药物可以通过参见Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics(第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，尤其是“药物的生物转化”，第13-15页)来确定。
优选的通式(I)化合物的盐类是那些药学/或药理学上可接受的盐类。通常地药学上可接受的通式(I)化合物的盐类包括适用的基础盐。适合的药物盐可以通过参见Berge等的文献(J Pharm Sci，66：1-19，1977)来确定。
作为实施例，适合的基础盐类形成自组成无毒盐类的有机和无机盐基。其中的例子有铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、葡糖胺、氨基酸残基、N-苯甲基-N-(2-苯乙基)胺、1-金刚胺盐和二乙醇胺盐。优选基础盐为钠、钾、锂、葡糖胺、N-苯甲基-N-(2-苯乙基)胺和1-金刚胺碱盐。
当R是C1-6烷基时，烷基基团可以是直链或支链形式，优选乙烷基。
可衍生出通式(I)中-NH-(X)-COOR的氨基酸可以含有一个或多个氨基基团而且必须是生理学上可以接受的，因此，简单的二胺如1，3-二氨基烷烃是不适合的。特别适合的氨基酸是那些已经被研究或被批准用于食物的氨基酸和包括那些具有2-碳原子(-COOR基为α位)不是CH2的氨基酸。
在X的定义中涉及的羧酸优选具有1至26个碳原子，并且可以是直链或支链形式，可以是饱和的也可以是不饱和的。更加优选的羧酸为直链形式并选自由单不饱和和多不饱和脂肪酸组成的组。特别优选的是通式(I)中X为R1-CH(Y)-的化合物，其中R1是共价键或亚烃基链，优选链中具有1至4个碳原子；和Y为亚烃基链，优选链中具有1至4个碳原子，它们中的任一个碳原子以及与之键合的氢原子可以被-O-或-S-(例如在蛋氨酸中)取代，或它们中任一个氢原子也可以被羟基等(例如在苏氨酸中)取代，或者Y可以是NHR2，其中R2是氢(例如在赖氨酸中)或羧酸或其衍生物的残基，例如C18到C24单不饱和或多不饱和脂肪酸，具有1至6个碳碳双键。特别优选的是当R2是H或神经酸(24∶1(n-9))或二十二碳六烯酸(22∶6(n-3))的残基时，其中(n-x)中的x表明的是相对于脂肪酸末端甲基的第一个双键的位置。
通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何一种合适的方法制备，包括并且更适宜于根据Paquet(ibid)描述的方法制备。优选的方法包括：
(a)神经酸的反应衍生物与NH2-(X)-COOR或其盐反应，然后任选的，如果需要的话，
(b)将这样制备的通式(I)的化合物通过与一种反应物反应形成其衍生物来转化成另一种通式(I)的化合物。
特别优选的是神经酸的反应衍生物为神经酸和一种酰基供体之间的反应产物，如与一种酸卤化物或酐反应形成一种酰基衍生物，尤其是琥珀酰亚胺衍生物。这可以通过如实施例1描述的方法或适合的与其相似的方法来制备。
相应地，本发明提供了一种方法，其中通式(I)中的化合物经由神经酸的酰基衍生物如琥珀酰亚胺衍生物在存在一个碱基时与NH2-(X)-COOR或其盐发生反应来制备。
优选的，任选步骤(b)的反应条件应是适合于水解或进一步胺基取代的。
本领域的技术人员可以理解通式(I)中R2是H的化合物也可以提供合成其它通式(I)化合物的中间产物。相应地，本发明提供了一种制备通式(I)中R2是羧酸残基的化合物的方法，该方法包括将通式(IA)相应的化合物与通式R2-H或其反应衍生物相应的羧酸进行反应，其中R、R1和R2的定义如通式(I)。再次地，优选的衍生物是琥珀酰亚胺基衍生物，尤其是那种具有1至6个碳碳双键的C18到C24单或多不饱和脂肪酸。
Figure A0281044000091
此外，通式(I)中R为H的化合物可以被酯化来提供R为C1-6烷基的相应化合物，或反之亦然。
神经酸购自Aldrich Chemicals，UK，或以别的方式得到，如美国专利说明书US 5 194 448或公开的PCT专利说明书第PCT/GB95/01985号中所述方法获得。
如前所述，令人惊讶地发现，通式(I)化合物具有抗炎性和/或免疫调节活性。
相应地，本发明提供了下列通式(I)的特定化合物：
Nε-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸
Figure A0281044000092
Nα，Nε-二-(z-15-二十四碳烯基-L-赖氨酸)乙烷酯
Nα，Nε-二-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸
N-(z-15-二十四碳烯基)-L-蛋氨酸
N-(z-15-二十四碳烯基)-L-苏氨酸
Figure A0281044000103
这里所述的“抗炎性”指降低、改善或预防炎症或一种炎症反应的能力。这里所述的免疫调节指调节免疫反应如抑制或刺激这种反应的能力。本领域的技术人员可以理解抗炎性和免疫调节活性可适用于治疗或防止某些医学疾病。
相应地，通式(I)化合物可用于减轻风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病；发炎的关节；湿症和其它炎症性皮肤病；包括结膜炎等炎症性眼病；pyresis和其它与炎症有关的疾病，包括减少慢性炎症中的组织坏死，抑制移植手术后的组织排斥，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
通式(I)化合物还可以用于治疗或预防呼吸道炎症疾病如哮喘和支气管炎。其它适合用免疫调节因子治疗的疾病包括全身性红斑狼疮、多发性硬化症、肌无力、进行性全身硬化症、特异性皮炎、超免疫球蛋白E、肝炎B抗原呈阴性的慢活性肝炎、桥本甲状腺炎、家族性地中海热、甲状腺机能亢进、自体免疫溶血性贫血、初级胆汁硬化，和炎症性肠疾。此外适合于通过免疫刺激物治疗的疾病例如发生在AIDS病患者和其他与病毒感染如HIV相关的任何损害免疫系统、免疫系统能力丧失或功能障碍的疾病。
用于达到期望的治疗效果，通式(I)化合物的必需量(活性成分)应随着特定的化合物、给药方式和治疗的哺乳动物而不同。用于患上述疾病哺乳动物的通式(I)化合物的适宜剂量范围为每公斤体重0.1至1000mg，最优选的剂量为每公斤哺乳动物体重0.5至500mg，如1至50mg/kg，例如5至25mg/kg，每天给药两至三次。
在治疗或预防炎症性呼吸道疾病的例子中，合适的抗-哮喘的通式(I)化合物的剂量为每公斤体重1至10mg，最优选的剂量为每公斤哺乳动物体重1至5mg，例如1至2mg/kg。
虽然活性成分能作为原料化学药品单独给药，但优选将之制备成药物制品的形式。本发明的药物制品既可以用于医牲畜也可以是人类药用，该制品包括与药学上可接受的载体结合的一种活性成分和任选的其他治疗成分。载体必须是“可接受的”意味着载体应与制品中的其他成分可配伍并对其施用对象无害。
适宜的是，活性成分占制品重量的0.1％至99.9％。适合的是，制品的单位剂量含有0.1mg和1g之间的活性成分。制品优选每天给药一至六次，例如二至四次。对于局部给药，活性成分优选占制品重量的1％至2％，也可以高达10％w/w。适用于鼻或口给药的制品如下文所述的自体推进的粉末配制品，其中可以包含0.1至20％w/w例如约2％w/w的活性成分。
制品包括那些适用于口服、眼部给药、直肠给药、非肠道注射(包括皮下、阴道、腹膜内、肌肉和静脉内)给药、关节内、局部、鼻和口给药的形式。
制品可以方便地制备成单位剂量的形式，并可以通过制药领域已知的任何方法制备。所有的方法包括将活性成分与载体结合的步骤，该载体构成了一种或多种辅助成分。通常通过使活性成分与一种液态载体或一种细微分散的固体载体或二者均一和紧密地结合在一起制备药物制品，然后如果需要可以将产物制成所需要的制品。
适于口服的本发明的制品可以是个体分离的形式如胶囊、药包、药片或锭剂等，每一种含有预先确定量的活性成分；或是粉末或颗粒形式；或是溶液或在水溶液或非水溶液中的悬浮液形式；或是水包油乳剂或油包水乳剂的形式。活性成分还可以是大丸药、药糖剂或糊剂。对这样的制品，活性成分在赋形剂中适宜的稀释范围如1％至99％，优选5％至50％和更优选10％至25％的稀释度。基于稀释的水平，制品可以是常温(约20℃左右)时的液体或是一种低溶解度的固体。
药片可以通过将活性成分任意地与一种或多种辅助成分进行压缩或模制来制备。通过在相应的机器上压缩粉末或小颗粒等自由流动形式的活性成分可制备压缩药片，其中活性成分可任选地与一种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制药片可通过在相应的机器上将粉末化的活性成分和由惰性稀释剂湿润的适宜载体的混合物模塑而成。
直肠给药的制品可以是一种混合了活性成分和一种载体如可可油的栓剂形式，或是一种灌肠剂。
适合于肠胃外给药的制品包括上述的溶液、悬浮液或乳剂，常规的是一种消过毒的活性成分的水溶液制剂，该制剂优选是与受体血液等渗的溶液。
适合于关节内给药的制品可以是一种消过毒的活性成分的水溶液制剂形式，其可以是一种微晶的形式，例如，水成微晶悬浮液形式或作为一种胶束分散剂或悬浮剂。脂质体制品或生物可降解的聚合体系统也可以用于呈递活性成分，尤其对于关节内和眼部给药。
适合于局部给药的制品包括液体或半液体制剂如擦剂、洗液或敷剂；水包油或油包水的乳剂如乳膏、油膏或糊膏；或是溶液或悬浮液如滴剂。例如，用于眼部给药时，活性成分可以是在水成眼部滴剂形式，例如0.1-1.0％的溶液。
本发明所述的滴剂可以包括消过毒的水溶剂或油性溶剂，并且可以通过将活性成分溶于一种适合的含有杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任一种其它合适的防腐剂的水溶液来制备。然后可以通过过滤将得到的溶液澄清，将之转移到适合的容器中，然后进行密封和通过高压灭菌或在90-100摄氏度放置半个小时消毒。溶液可经过滤消毒并通过无菌技术转移到容器中。适用于滴剂中的防腐剂、杀菌剂和杀真菌剂为苯汞基盐(0.002％)、苯札氯胺(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。适用于制备油性溶液的溶剂包括甘油、稀释的乙醇和丙二醇。
本发明所述的洗剂包括那些适用于眼部的药剂。眼部洗液包括消过毒的水溶液，其中任选地含有杀菌剂或防腐剂，通过制备上述滴剂的类似方法制备。用于皮肤的洗液或擦剂还可以包括一种加速涂抹后皮肤变干和凉爽的成分，如酒精、软化剂、湿润剂(如甘油)或油类(如蓖麻油或花生油)。
本发明所述的乳膏、油膏或糊膏是外用的活性成分的半固体制品。它们可以在相应的机器上通过混合颗粒或粉末状的活性成分和油脂或非油脂基质来制备，其中颗粒或粉末状活性成分可以直接用来混合或是溶于水或非水的溶液或悬浮液中进行混合。基质可以包括一或多种硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶水；油类(如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油等植物油)；羊毛脂或其衍生物；或脂肪酸加上乙醇的脂肪酸酯如丙二醇或聚乙二醇。制品还可以包括一种适宜的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如乙二醇或其聚氧乙烯衍生物。悬浮剂如天然树脂可以任意与其它无机物如硅质硅酸(silicaceoussilicas)和其它成分如羊毛脂等混合。
适合于鼻或口给药的制品包括那些适合于吸入或吹入的药物，并且包括粉末、自体-推进和喷射的制剂如气雾剂和喷雾剂等。制品分散时优选具有的粒径范围为10至200μ。
这种制品可以是细微的细碎粉末形式，用于自一个粉末吸入装置或自体推进的粉末-配制品的肺部给药，其中作为细微的细碎粉末的活性成分可以占到制品的99.9％(w/w)。在自体推进溶液和喷雾制剂的例子中，可以通过选择一种具有所需喷雾特性(如能够产生具有所需粒径的喷雾)的真空管或通过混合活性成分形成限制粒径的悬浮粉末来获得期望的效果。这样制品不是穿过肺部而是被大量地保留在了鼻腔中。这些自体推进的制品可以是一种粉末配制品或是将活性成分作为溶液或悬浮液小滴进行配制的产品。
自体推进的粉末配制品优选含有固体活性成分的分散粒子，而且液体推进剂在大气压力下具有低于18℃的沸点。液体推进剂可以是任何一种已知的适合于医学给药的推进剂并且可以包含一或多种低级烷烃或卤化低级烷烃或它们的混合物；氯化或氟化低级烷烃是特别优选的。一般地，推进剂占制品的50至99.9％(w/w)，而活性成分占到0.1至20％(w/w)，例如约占制品的2％(w/w)。
这种自体推进制品中的药学上可接受的载体可以包括推进剂外的其它组分，特别是表面活性剂或固体稀释剂或同时兼有两者。表面活性剂是值得要的因为它们能防止活性成分微粒的凝聚和维持活性成分的悬浮。特别有价值的是液体非离子表面活性剂和固体阴离子表面活性剂或它们的混合物。适合的液体非离子表面活性剂是那些具有低于10的亲水-亲脂平衡系数的表面活性剂(HLB，参见Journal of the Society ofCosmetic Chemists，Vol.1，pp.311-326，1949)，尤其是酯和部分具有脂肪族多元醇的脂肪酸酯，如山梨聚糖单-油酸酯和山梨聚糖三油酸酯，分别为商品名‘Span 80’和‘Span 85’，可在市场上购得。液体非离子表面活性剂可以占到制品的0.01至20％(w/w)，但它更适宜的组成比例为低于制品的1％(w/w)。适合的阴离子表面活性剂包括碱金属、铵和二烃基硫代琥珀酸的胺盐(其中烷基具有4到12个碳原子)和烷基苯磺酸(其中烷基具有8到14个碳原子)。固体阴离子表面活性剂以占到制品的0.01至20％(w/w)，但它更适宜的组成比例为低于组合物的1％(w/w)。固体稀释剂可以被方便地混合进这种自体推进的制品中，其中活性成分的密度全然不同于推进剂的密度；而且，它们有助于保持悬浮液中的活性成分。固体稀释剂是细微粉末的形式，优选具有与活性成分微粒的粒径具有相同等级粒径的粉末。适合的固体稀释剂包括氯化钠、硫酸钠和糖。
本发明的制品还可以是自体推进制剂的形式，其中活性成分存在于溶液中。这种自体推进制剂可以包含活性成分、推进剂和联合溶剂，并且含有一种抗氧化稳定剂是有利的。推进剂是上面已经描述的化合物中的一种或多种。联合溶剂根据它们在推进剂中的可溶性、它们溶解活性成分的能力和它们具有相应于上述特性的最低沸点来选择。适合的联合溶剂为低级烷基醇类和其混合物。联合溶剂可以占到制品组成的5至40％(w/w)，但优选少于制品的20％(w/w)。抗氧化稳定剂可以被掺入这种溶液-制剂中来抑制活性成分变坏，合适的有碱金属抗坏血酸盐或亚硫酸氢盐，它们优选以高达0.25％(w/w)的量存在于制剂中。
这种自体推进制剂可以通过本领域已知方法制备。例如，活性成分(既可以是如上所述的存在于适当液体中的悬浮液中的适当微粒或是在高达20％w/w溶液中一种可接受联合溶剂中的适当微粒)与任何一种药学上可接受的载体组分混合。将产生的混合物冷却，转移到一个适宜的冷却的容器中并将液体形式的推进剂加入；对容器进行密封。或者，这种自体推进制剂可以通过混合同样适合的如前所述的微粒或2至20％w/w乙醇或水溶液中的活性成分和药学上可接受载体而不是推进剂的保留成分来制备；任选地和某些推进剂一起将产生的混合物引入一个合适的容器；在环境温度时通过一个真空管在压力下将推进剂注入容器，该真空管构成容器的一部分并用于控制制品从中释放。需要的是，在制备自体推进制剂过程中的某一合适阶段通过将容器中的空气移走对容器进行净化处理。
适用于自体推进制剂的容器是一种具有手工可操作真空管的容器，并且该真空管由铝、不锈钢或固化玻璃制成。当然，真空管应当是一种具有所需微粒喷射特性的装置，即在每次真空管操作时给予固定量的制剂，例如每一次发送约50至100微升的制剂；配制剂量的设备是本领域公知的。
本发明的制品还可以以活性成分的水溶液或稀释的乙醇溶液或任选消过毒的溶液的形式用于雾化器或喷雾器中，其中用加速的气流产生由小滴溶液组成的细的薄雾。这种制品通常含有一种调味剂如糖精钠或挥发油。偏亚硫酸氢钠等缓冲剂和表面活性剂还可以添加到这种制品中，但该制品应当还含有一种防腐剂如甲基羟基安息香酸盐。
其它适合鼻部给药的制品包括粒径为20至500微米的粉末，该粉末状制品可以通过鼻吸入的方式给药，即通过鼻子将容器中靠近鼻子的粉末快速吸入的方式。
除了上述的成分，本发明的制品可以包括一到多种附加成分如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂如甲基羟基安息香酸盐(包括抗氧化剂)、乳化剂之类。用于本发明制品的一种特别优选的载体或稀释剂是油酸等C18至C24单不饱和脂肪酸的低级烷基酯，例如乙烷基油酸盐。其它适合的载体或稀释剂包括葵酸或辛酸酯或甘油三酸酯或它们的混合物，例如那些以商品名为Miglyol(如Miglyol 810)的辛酸/癸酸甘油三酸酯。
任何其它的治疗成分可以包括抗生素、抗菌剂和抗病毒剂中的一种或多种。
因此根据以上所述，本发明提供了：
(a)一种新的通式(I)化合物，包括衍生物(如生物前体或前体药物)和其溶剂化物或其盐；
(b)制备通式(I)化合物的方法，如通过对一种通式(I)化合物进行酯化作用或脱脂化作用来制备另一种通式(I)化合物；或通过神经酸等脂肪酸与氨基酸在适宜条件下反应获得，如Paquet(ibid)描述的那样；
(c)含有非毒性、有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的药物制品；
(d)制备这种药物制品的方法；
(e)一种预防或治疗哺乳动物包括人类炎症的方法，包括给予所述哺乳动物一种非毒性、有效抗炎症量的通式(I)化合物；
(f)一种预防或治疗哺乳动物包括人类的免疫调节疾病的方法，包括给予所述哺乳动物一种非毒性、有效免疫调节量的通式(I)化合物；
(g)通式(I)化合物在医学或治疗中的用途，例如抑制炎症和/或调节免疫调节系统；
(h)通式(I)化合物在制备药物中的用途，例如该药物用来治疗或预防炎症和/或与免疫系统的兴奋过度或兴奋不足相关的疾病；和
(i)通式(I)化合物在制备其它通式(I)化合物中的用途。
通过以下给出的实施例对本发明作进一步的说明。
在下面的说明和实施例中，最终产物的结构使用了JEOL JNM-GX270分光计通过1H和13C核磁共振(NMR)波谱确定。在相对于溶剂的CDCl3中测定溶液的1H和13C的化学位移。CDCl3是氘化了的氯仿，DMSO是二甲基亚砜，TFA是三氟乙酸。Ner指二十四碳烯基氧基(tetracosenoyloxy)链，Lys指L-赖氨酸残基，Met指L-蛋氨酸残基，Thr指苏氨酸残基。所有指示的温度均为摄氏度。
实施例1、Nε-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸的制备
Figure A0281044000161
A.制备琥珀酰亚胺基神经酸盐
神经苷脂(nervonoyl)氯化物(26mmol，10.0g)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加入冷却的N-羟基琥珀酰亚胺(26mmol，3.0g)和三乙胺(52mmol，5.2g)的二氯甲烷(200mL)溶液(0℃)中，当添加完全后搅拌溶液并反应一个小时。薄层色谱(TLC)分析(80∶18∶2的己烷-二乙基醚-乙酸)表明反应完全。将反应混合物倒入己烷中，将混合物进行过滤和浓缩至干燥。从乙醇中重结晶产生的琥珀酰亚胺基神经酸盐为白色固体。
B.制备Nε-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸
L-赖氨酸单氢氯化物(13mmol，2.4g，商购)和三乙胺(39mmol，3.9g)溶于50mL的水-丙酮(1∶1)后将溶液进行充分搅拌，而后在半小时内往溶液中逐份地加入琥珀酰亚胺基神经酸盐(13mmol，6.0g，按实施例1A制备)。在添加时，加入更多的水-丙酮-三乙胺(10∶10∶2)来防止产物形成大块的沉淀物。再持续搅拌1个小时。然后用水稀释的盐酸(1∶1，v/v)将混合物酸化至pH4并将之冷冻。轻微起沫的产物通过过滤分离并用水和热的二氧杂环己烷洗涤，从而获得目标化合物。
ES-MS：(M+H)cacld.for C30H58O3N2 495.4525，(M+H)obsvd.495.4526。
1H NMR：δ(DMSO/TFA)：0.81(t，3H，Ner H-24)，1.20(m，34H，NerH-4-13，Ner H-18-23，Lys H-4)，1.33-1.80(m，6H，Ner H-3，Lys H-3，5)，1.94(m，4H，Ner H-14，17)，2.02(t，2H，Ner H-2)，3.00(t，2H，Lys H-6)，3.85(m，1H，Lys H-2)，5.28(m，2H，Ner H-15，16)，7.78(t，1H，JN-H＝5.6Hz，LysNHε)，8.24(dxd，1H，JN-H＝4.6Hz，Lys NHα)。
13C NMR：δ(CDCl3/TFA)：14.0(Ner C-24)，22.8(Ner C-23)，35.0(Ner C-2)，40.4(Lys C-6)，53.6(Lys C-2)，130.1(Ner C-15，16)，172.4(CO，Ner C-1)，179.3(CO，Lys C-1)。
实施例2、Nα，Nε-二-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸乙烷酯的制备
Figure A0281044000171
L-赖氨酸乙烷酯二氢氯化物(6mmol，1.4g，商购)和三乙胺(36mmol，3.6g)加到氯仿(80mL)中搅拌形成的悬浮液，于室温时向悬浮液中逐份地添加琥珀酰亚胺基神经酸盐(18mmol，8.4g，按实施例1中制备)。连续搅拌过夜，在减压下除去溶剂后，产物从乙醇∶水(1∶1)中结晶出来，从而获得了目标化合物。
IR(cm-1)：1746，1646，1553.ES-MS：(M+H)calcd.for C56H106O4N2871.8231，(M+H)obsvd.871.8244。
1H NMR：δ(CDCl3)：0.88(t，6H，Ner H-24，Ner′H-24)，1.28(m，69H，Ner H-4-13，Ner H-18-23，Ner′H-4-13，Ner′H-18-23，Lys H-4，Lys CH3ester)，1.48-1.88(m，8H，Ner H-3，Ner′H-3，Lys H-3，5)，2.01(m，8H，NerH-14，17，Ner′H-14，17)，2.15(t，2H，Ner′H-2)，2.23(t，2H，Ner H-2)，3.22(m，2H，Lys H-6)，4.19(q，2H，Lys CH2 ester)，4.55(m，1H，Lys H-2)，5.35(m，4H，Ner H-15，16，Ner′H-15，16)，5.78(t，1H，JN-H＝5.6Hz，Lys NHε)，6.23(d，1H，JN-H＝7.6Hz，Lys NHα)。
13C NMR：δ(CDCl3)：14.1(Ner C-24，Ner′C-24)，22.3，22.6(Ner C-23，Ner′C-23)，36.5，36.8(Ner C-2，Ner′C-2)，38.7(Lys C-5)，51.6(Lys C-6)，61.4(Lys C-2)，129.9(Ner C-15，16，Ner′C-15，16)，172.6，173.2，173.4(CO，Ner C-1，Ner′C-1，Lys C-1)。
实施例3、Nα，Nε-二-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸的制备
Figure A0281044000181
将Nα，Nε-二-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸乙烷酯(2mmol，1.74g，根据实施例2制备)和3％甲醇钠氢氧化物溶液(25mL)加热两个小时至温和回流，并将之置于室温过夜。用1N冰盐酸将肥皂样物质酸化至pH2，收集白色固体并加入游离酸，而后从丙酮-水(1∶1)中再结晶出白色粉末状目标化合物。
IR(cm-1)：1717，1645，1558.ES-MS：(M+H)calcd.for C54H102O4N2841.7762，(M+H)obsvd.841.7750。
1H NMR：δ(CDCl3)：0.88(t，6H，Ner H-24，Ner′H-24)，1.27(m，66H，Ner H-4-13，Ner H-18-23，Ner′H-4-13，Ner′H-18-23，Lys H-4)，1.50-1.94(m，8H，Ner H-3，Ner′H-3，Lys H-3，5)，2.01(m，8H，Ner H-14，17，Ner′H-14，17)，2.19(t，2H，Ner′H-2)，2.26(t，2H，Ner H-2)，3.27(m，2H，LysH-6)，4.54(m，1H，Lys H-2)，5.35(m，4H，Ner H15，16，Ner′H-15，16)，5.94(t，1H，JN-H＝5.9Hz，Lys NHε)，6.67(d，1H，JN-H＝6.9Hz，Lys-NHα)。
13C NMR：δ(CDCl3)：14.1(Ner C-24，Ner′C-24)，22.7(Ner C-23，Ner′C-23)，36.4，36.8(Ner C-2，Ner′C-2)，38.7(Lys C-5)，52.2(Lys C-6)，129.9(Ner C-15，16，Ner′C-15，16)，174.2，174.5(CO，Ner C-1，Ner′C-1，Lys C-1)。
实施例4、N-(z-15-二十四碳烯基)-L-蛋氨酸的制备
Figure A0281044000191
将L-蛋氨酸(5mmol，0.75g)和三乙胺(15mmol，2.1mL)溶于15mL的水-丙酮(1∶1)并进行搅拌，而后往溶液中逐份加入琥珀酰亚胺基神经酸盐(5mmol，2.32g，按实施例1A制备)。搅拌混合物4个小时直到TLC(己烷-二乙基醚-乙酸，80∶18∶2)检测没有酯的存在。溶液在减压下进行蒸发干燥。然后加入10mL水，混合物被浓缩的盐酸酸化至pH2。沉淀产物通过过滤分离，用水洗涤并自乙醇中结晶出来。然后加入己烷用于除去目标化合物中微量的非极性杂质。
IR(cm-1)：1722，1647，1534.ES-MS：(M+H)calcd.for C29H55O3NS498.3981，(M+H)obsvd.498.3981。
1H NMR：δ(DMSO)：0.81(t，3H，Ner H-24)，1.20(m，32H，Ner H-4-13，Ner H-18-23)，1.45(m，2H，Ner H-3)，1.81(m，2H，Met H-3)，1.93(q，4H，Ner H-14，17)，1.99(s，3H，Met H-5)，2.07(m，2H，Ner H-2)，2.42(m，2H，Met H-4)，4.25(m，1H，Met H-2)，5.25(t，2H，Ner H-15，16)，7.96(d，1H，JN-H＝8.0Hz)。
13C NMR：δ(DMSO)：13.8(Ner C-24)，14.6(Met C-5)，35.2(Ner C-2)，45.2(Met C-3)，51.2(Met C-2)，129.3，129.4(Ner C-15，16)，172.1，173.7(C＝O，Ner C-1，Met C-1)。
实施例5、N-(z-15-二十四碳烯基)-L-苏氨酸的制备
L-苏氨酸(5mmol，0.595g)和重碳酸钠(5mmol，0.420g)和琥珀酰亚胺基神经酸盐(5mmol，2.320g，按实施例1A制备)溶于水(2mL)的混合物和二甲氧基乙烷(5mL)被分馏两个小时直到根据TLC(己烷-二乙基醚-乙酸，80∶18∶2)检测没有酯的存在。通过浓缩的盐酸酸化至pH2并急速冷却析出目标化合物，用水进行洗涤和干燥，从氯仿中结晶出目标化合物。最后用己烷洗涤用于移走目标化合物中微量的非极性杂质。
IR(cm-1)：1717，1647，1542.ES-MS：(M+H)calcd.for C28H53O4 N468.4053，(M+H)obsvd.468.4053。
1H NMR：δ(DMSO)：0.82(t，3H，Ner H-24)，1.01(d，3H，J＝6.8Hz，Thr H-4)，1.20(m，32H，Ner H-4-13，18-23)，1.46(m，2H，Ner H-3)，1.94(q，4H，Ner H-14，17)，2.15(m，2H，Ner H-2)，4.09(m，1H，J＝6.8Hz，Thr H-3)，4.19(dxd，1H，J＝8.7Hz，Thr H-2)，5.27(t，2H，Ner H-15，16)，7.66(d，1H，JN-H＝8.7Hz)。
13C NMR：δ(DMSO)：13.8(Ner C-24)，20.3(Thr C-4)，35.2(Ner C-2)，57.5(Thr C-3)，66.4(Thr C-2)，129.4，129.5(Ner C-15，16)，172.4，172.6(C＝O，Ner C-1，Thr C-1)。
实施例A-药片
在一片药片中：
活性成分乳糖淀粉聚乙烯吡咯酮硬脂酸镁  5.0mg82.0mg10.0mg2.0mg1.0mg
将活性成分、乳糖和淀粉混合在一起。在纯净水中加入聚乙烯吡咯酮溶液将粉末颗粒化。颗粒干燥后加入硬脂酸镁，将混合物压缩成产物药片，每片100mg。
实施例B-药膏组合物
活性成分白色软石蜡 1.0mg添至100.0g
活性成分被分配到小体积的介质中，然后掺入大量的介质中获得一种光滑、均一的产物。然后将分散体装入可压瘪金属管中。
实施例C-局部霜剂组合物
活性成分极性蜡GP200无水羊毛脂白色蜂蜡甲基羟基安息香酸盐蒸馏水  1.0g20.0g2.0g2.5g0.1g添至100.0g
极性蜡、蜂蜡和羊毛脂一起在60℃加热。加入甲基羟基安息香酸盐溶液并通过高速搅拌均质化。温度降至50℃。然后加入活性成分并进行分散。组合物可以通过低速搅拌冷却。
实施例D-局部洗液组合物
活性成分山梨聚糖单十二酸酯聚山梨醇酯20TM鲸硬脂醇甘油甲基羟基安息香酸盐纯净水B.P.  1.0g0.6g0.6g1.2g8.0g0.2g添至100.00ml
75℃时甲基羟基安息香酸盐和甘油溶于70ml水中。山梨聚糖单十二酸酯、聚山梨醇酯20TM和鲸硬脂醇在75℃时一起融化并加到水溶液中。产生的乳剂是均质的，可以通过持续的搅拌冷却并把活性成分加入到剩余的水中形成悬浮液。搅拌悬浮液至均质化。
实施例E-胶囊组合物
胶囊通过将50mg的活性成分、110mg的乳糖、32mg的滑石粉和8mg的硬脂酸镁填充一种两片状硬的凝胶胶囊制成。
实施例F-滴眼液组合物
活性成分甲基羟基安息香酸盐丙基羟基安息香酸盐纯净水B.P.  5.0g0.01g0.04g添至100.00ml
甲基和丙基羟基安息香酸盐溶于70ml纯净水中并且得到的溶液被冷却。加入活性成分后将溶液经过一个过滤膜(孔径0.22μm)过滤消毒并被填充进合适的消过毒的容器。
实施例G-用于吸入给药的组合物
对于15-20ml容量的气雾剂容器来说：活性成分(10mg)与0.2-0.2％的润滑剂如聚山梨醇酯85TM或油酸或它们的混合物在一种推进剂如FreonTM中混合，优选在1，2-二氯乙烯和二氟氯甲烷的组合物中混合，混合物被置入一种适合于吸入给药的气雾剂容器中。
实施例H-用于吸入给药的组合物(酒精溶液)
对于15-20ml容量的气雾剂容器来说：将活性成分(10mg)溶于乙醇(6-8ml)中，加入0.1-0.2％的润滑剂如聚山梨醇酯85TM，将溶液分散进推进剂如Freon中，优选在1，2-二氯乙烯和二氟氯甲烷的组合物中混合，混合物被置入一种适合于鼻或口吸入给药的气雾剂容器中。
实施例I-非肠道注射用药物组合物
通过在丙二醇和水中搅拌按重量计1.5％的活性成分制备成注射剂。溶液通过过滤消毒。
实施例J-口服组合物
通过混合10份活性成分(NA∶NA和/或NA∶GLA)和90份乙烷基油酸盐，获得乙烷基油酸盐脂质10％稀释液的口服组合物。
实施例K-生物学数据
根据Dehouck等在J Cont Rel 81-91，1992中描述的方法，通过试验来研究实施例2化合物穿过血脑屏障的传输过程。这些结果表明化合物在以浓度5μm/l使用时没有细胞毒性。

Claims (17)

1、一种通式(I)所述的化合物：
Figure A0281044000021
其中R是氢(H)或C16烷基；X按以下的定义，-NH-(X)-COOH是一种氨基酸的残基，其中该氨基酸本身可以在其任何侧氨基基团处，任意地被一种羧酸或其衍生物或其盐的残基取代。
2、一种如权利要求1所述的化合物，其中R是乙烷基。
3、一种如权利要求1或2所述的化合物，其中可衍生出通式(I)中-NH-(X)-COOR的氨基酸含有一个或多个氨基基团；是生理学上可以接受的；和其中2-碳原子(-COOR基为α位)不是CH2。
4、前述任一项权利要求所述的化合物，其中在定义X中涉及的羧酸优选具有1至26个碳原子，选自单不饱和多不饱和脂肪酸。
5、前述任一项权利要求所述的化合物，其中X为R1-CH(Y)-，其中R1为共价键或亚烷基链，优选链中具有1至4个碳原子；和Y为亚烷基链，优选链中具有1至4个碳原子，其中任一个和氢原子键合的碳原子可以被-O-或-S-(例如在蛋氨酸中)取代，或任一个氢原子也可以被羟基(例如在苏氨酸中)取代，或者Y可以是NHR2，其中R2是氢(例如在赖氨酸中)或羧酸或其衍生物的残基，例如C18到C24单不饱和或多不饱和脂肪酸，具有1至6个碳碳双键。
6、一种如权利要求5所述的化合物，其中R2是H或神经酸(24∶1(n-9))或二十二碳六烯酸(22∶6(n-3))的残基，其中(n-x)中的x表明的是相应于脂肪酸末端甲基的第一个双键的位置。
7、如前述任一项权利要求所述的化合物，选自以下的化合物和它们的盐类：
Nε-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸
Figure A0281044000022
Nα，Nε-二-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸乙烷酯
Figure A0281044000031
Nα，Nε-二-(z-15-二十四碳烯基)-L-赖氨酸
N-(z-15-二十四碳烯基)-L-蛋氨酸
Figure A0281044000033
和
N-5-二十四碳烯基)-L-苏氨酸
Figure A0281044000034
8、一种制备上述任一权利要求所述化合物的方法，该方法包括：(a)神经酸衍生物与NH2-(X)-COOR或其盐反应，之后，如果需要，(b)将这样制备的通式(I)的化合物转化成另一种通式(I)的化合物或其盐，其中通过将这种化合物与反应物反应形成其衍生物。
9、如权利要求8所述的方法，其中通式(I)的化合物通过神经酸的琥珀酰亚胺基衍生物在存在一个碱基时与NH2-X-COOR或其盐发生化学反应制备。
10、如权利要求8或9所述的方法，其中步骤(b)的反应条件是适合于水解或进一步胺基替代的。
11、如权利要求1至7任一项所述的化合物在药物中的用途。
12、如权利要求1至7任一项所述的化合物在抗炎症剂和/或免疫调节剂中的用途。
13、如权利要求1至7任一项所述的化合物在制备另一种如权利要求1至7任一项所述化合物中的用途。
14、一种药物组合物，其中包含无毒的、药学上可接受的如权利要求1至7任一项所述化合物的有效量和一种药学上可接受的载体。
15、制备权利要求14所述组合物的方法，该方法包括将权利要求1至7任一项所述的化合物与一种药学上可接受的载体结合。
16、如前所述的权利要求1至15任一项所述的化合物、组合物、用途或方法，详细描述参见实施例。
17、如权利要求1至7任一项所述的化合物随时可以通过权利要求8至10中任一项所述方法来制备。
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