CN1500110A - 生产含二酰亚胺的聚氨基酸用的共聚单体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了含有天冬氨酸和诸如天冬氨酸一钠的其它共聚单体的单体组合物，以及它们的生产方法。可以特别地通过热聚合将该单体组合物聚合，获得有用的和新的含二酰亚胺的聚氨基酸，即含聚合的天冬氨酸盐单元和琥珀酰亚胺单元的共聚物。本发明还涉及所得的聚合材料，它们的生产方法以及它们的用途。含二酰亚胺的聚氨基酸的用途包括，例如，在洗涤剂和清洁剂中的分散剂，作为防垢剂和腐蚀抑制剂的水处理化学药品，软化和湿润用的个人护理添加剂等等。

Description

生产含二酰亚胺的聚氨基酸用的共聚单体组合物
本发明包括含天冬氨酸和诸如天冬氨酸一钠的其它共聚单体的单体组合物，以及它们的生产方法。可以特别地通过热聚合将该单体组合物聚合，获得有用的和新的含二酰亚胺的聚氨基酸，即含聚合的天冬氨酸或天冬氨酸盐单元和琥珀酰亚胺单元的共聚物。因此，本发明还涉及所得的聚合材料，它们的生产方法，以及如本文所述的它们的用途。含二酰亚胺的聚氨基酸的用途包括，例如，在洗涤剂和清洁剂中的分散剂，作为防垢剂和腐蚀抑制剂的水处理化学药品，软化和湿润用的个人护理添加剂等等。
背景技术
自从二十世纪八十年代以来，通过固定酶方法已商业生产天冬氨酸。如此生产的天冬氨酸主要用作合成增甜剂，N-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(ASPARTAME_)的组分。
在典型的生产路线中，通过在固定酶床上连续流动，借助固定酶马来酸异构酶的作用，将马来酸铵溶液转化成富马酸盐。接着，同样通过在固定酶天冬氨酸酶床上连续流动富马酸铵溶液而处理该溶液。产生相对浓的天冬氨酸铵溶液，然后用酸，例如硝酸处理之，以沉淀天冬氨酸。干燥后，该方法所得的产物为粉末或结晶L-天冬氨酸。例示这一生产路线的现有技术包括授予Sherwin和Blouin的美国专利4560653(1985)、授予Sakano等的美国专利5541090(1996)，以及授予Kato等的美国专利5741681(1998)。
另外，在升高的温度下通过用氨处理马来酸、富马酸或它们的混合物，得到D，L天冬氨酸的非酶促化学路线已知150多年(参见Harada，K.，Polycondensation of thermal precursors or aspartic acid.Journal of Organic Chemistry 24，1662-1666(1959)；以及授予Mazo等的美国专利5872285(1999))。尽管非酶促路线显著不如天冬氨酸的酶促合成那样定量，但预计可能通过化学路线连续进行并循环反应物和副产物。
单独的天冬氨酸或与其它共聚单体的聚合和共聚是已知的。这在授予Sikes的美国专利5981691(1999)，聚氨基酸的合成工作中进行了综述，从天冬氨酸的均聚物开始，直至十九世纪中叶并延续至今。在二十世纪八十年代中期，由于对聚天冬氨酸盐和相关分子的商业潜力的意识增长，对这些分子的兴趣增加。对可生物降解且环境相容的聚天冬氨酸盐特别关注，它们用于日用品用途，如洗涤剂添加剂和一次性尿布中的超吸收性材料，但还包括许多其它用途，从用于控制水垢和腐蚀的水处理添加剂到牙膏中的防牙石剂。
已有一些通过热聚合马来酸和氨或氨化合物生产琥珀酰亚胺和天冬氨酸或天冬氨酸盐的共聚物的教导。例如，授予Kroner等的美国专利5548036(1996)教导了在低于140℃下的聚合，导致含天冬氨酸残基的聚琥珀酰亚胺。然而，一些天冬氨酸残基继续存在于产物聚合物中的原因是聚合温度太低以致于不能驱动反应完成，从而导致低效率工艺。
授予Tomida的JP 8277329(1996)例举在5mol％和30mol％磷酸的存在下的天冬氨酸钾的热聚合。磷酸的目的在于充当催化剂，从而可能产生更高分子量的分子。然而，与不存在磷酸的情况下产生的产物的分子量相比，该反应的产物分子量更低，表明不存在催化作用。没有提及产生天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺的共聚物，相反，仅提及产生聚天冬氨酸盐的均聚物。事实上，以这一方式加入磷酸形成含天冬氨酸钾粉末的淤浆或紧密混合物实际上与形成含琥珀酰亚胺和天冬氨酸残基单元的共聚物实得其反，或与一般地形成聚合物的缩合酰胺键实得其反。也就是说，尽管磷酸可能起作用产生一部分天冬氨酸残基，但它也导致在淤浆或混合物中出现显著量的磷酸根阴离子。当干燥形成紧密混合物的盐时，这些阴离子与天冬氨酸和天冬氨酸盐残基中带正电的胺基离子结合，阻止它们进行聚合反应，从而导致以更低收率得到更低分子量的聚合物。
早些时候，授予Groth等的美国专利5371180已证明在碱性碳酸盐的存在下，通过热处理马来酸和铵化合物生产琥珀酰亚胺和天冬氨酸盐的共聚物。该发明涉及聚合的碱性开环环境，以使一些聚合琥珀酰亚胺残基转化成开环的天冬氨酸盐形式。由于该原因，仅教导了碱性碳酸盐，而没有提及阳离子自身以任何方式起阻止二酰亚胺形成的作用。
最近，授予Gelosa等的美国专利5936121(1999)教导了形成天冬氨酸盐低聚物(Mw＜1000)，该低聚物具有不饱和二羧酸化合物如马来酸和丙烯酸的链终止残基。通过热缩合马来酸的钠盐和马来酸铵/钠盐的混合物形成这些富含天冬氨酸的化合物，而所述马来酸铵/钠盐从干燥已加入氢氧化钠的马来酸铵溶液而来。它们产生螯合碱土金属的化合物。另外，证明由于这些化合物的天冬氨酸组成，它们无毒且可生物降解。而且，由于这些化合物的极低Mw，导致它们保留它们的可生物降解性，尽管当链终止残基与自身聚合成大于低聚物大小的大小时，链终止残基的存在导致不可降解的聚合物。
最近，在聚天冬氨酸类(即聚(天冬氨酸)或聚天冬氨酸盐)、聚琥珀酰亚胺类，以及它们的衍生物的领域中已出现了大量报道和专利。在这些报道和专利中，值得注意的是，例如，已公开了新的超吸收剂(授予Chang和Swift的美国专利5955549，1999；授予Chou等的美国专利6027804，2000)；织物用匀染剂(授予Riegels等的美国专利5902357，1999)；和含巯基的腐蚀和结垢抑制剂(Oda的EP 0 980 883，2000)。也存在关于染料转印抑制剂方面的教导，该染料转印抑制剂是通过氨基化合物亲核加成到悬浮于水中的聚琥珀酰亚胺而制备的(授予Kroner等的美国专利5639832，1997)，由于聚琥珀酰亚胺在水中明显的不可溶性导致该反应效率低。
美国专利5981691据称为多种用途而引入混合酰胺/二酰亚胺、天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺的水溶性共聚物的概念。其中的概念是当天冬氨酸一阳离子盐与天冬氨酸形成干混物时，可热聚合天冬氨酸一阳离子盐产生水溶性共聚(天冬氨酸盐，琥珀酰亚胺)。理论是当聚合时，天冬氨酸共聚单体导致产物聚合物中的琥珀酰亚胺残基，而天冬氨酸一钠共聚单体导致产物聚合物中的天冬氨酸盐残基。没有认识到仅提供共聚单体不足以获得真正的共聚物，和为了避免主要获得聚天冬氨酸盐和聚琥珀酰亚胺共聚物的混合物，一些其它条件是必需的。在美国专利5981691中，共聚单体混合物如下形成：将天冬氨酸的含水淤浆调节到特定pH值，接着干燥。没有教导将天冬氨酸铵或任何其它可分解的阳离子和NaOH的溶液，或钠或其它阳离子的其它形式用于生成天冬氨酸和天冬氨酸盐的共聚单体组合物。因此，尽管美国专利5981691中的一些实施例获得了如以下发明内容中所讨论的含与其它产物混合的一些共聚物，特别是均聚物的产品，但没有充分认识到仅仅通过以美国专利5981691中所教导的方式提供共聚单体，即可获得真正的共聚物的理论。
因此，迄今为止，尚未成功地公开水溶性或可润湿的混合酰胺/二酰亚胺聚氨基酸如天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺的共聚物或含相关二酰亚胺的聚氨基酸。
发明内容
现已发现，在美国专利5981691中，或在任何其它所讨论的参考文献中所教导的方法不能提供产生真正的混合酰胺/二酰亚胺聚氨基酸共聚物的有效方法，通过这种方法制备的共聚物或其它新的共聚物。这些以前的参考文献没有教导提供共聚单体的足够紧密混合物，以使聚合导致含显著量的天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的真正的共聚物的方法。例如，据称产生这种共聚物的美国专利5981691的上述方法虽然产生紧密混合物，但导致天冬氨酸(酰胺)和琥珀酰亚胺(二酰亚胺)均聚物的混合物，该混合物可能含有混合在其中的被该参考文献忽略的一定量的共聚物。现已发现一种方法，该方法提供共聚单体的足够紧密混合物，因此使得可能生产含显著量的天冬氨酸盐(也称为酰胺)残基或单元和琥珀酰亚胺(也称为二酰亚胺)单元或残基的真正共聚物，如下式所示。
Figure A0280787000121
本发明也可提供分离形式的所得共聚物。分离形式是指共聚物是：(a)基本上不存在聚天冬氨酸盐或聚琥珀酰亚胺均聚物，例如少于10wt％，优选少于5wt％，更特别少于1wt％，或(b)由本发明定义的方法制备；或者(c)由非本发明的一些其它方法制备，但该方法具有分离聚天冬氨酸盐和/或聚琥珀酰亚胺均聚物和共聚物的步骤。
因此，本发明教导了新的生产氨基酸的混合酰胺/二酰亚胺共聚物的方法，以及所得的新的含二酰亚胺的聚氨基酸本身。包括采用单体天冬氨酸或具有不挥发性或不可热分解的阳离子的天冬氨酸盐的方法。天冬氨酸盐是指天冬氨酸根离子和任何金属阳离子，包括碱金属、碱土金属或过渡金属的盐。阳离子优选为碱金属或碱土金属，特别是Na、Mg、K、Ca、Rb、Sr、Cs和Ba，其中优选Na、Mg、K和Ca，特别优选Na。这些单体导致酰胺形成。其它单体，特别是具有挥发性或可热分解的阳离子，优选铵或胺阳离子的天冬氨酸盐导致二酰亚胺形成。在以下描述中，产生酰胺的阳离子将由钠(Na+)代表，而产生二酰亚胺的阳离子将由铵(NH4 +)代表，但应理解，为实现本发明而产生相同作用的其它阳离子可替代。挥发性或可热分解的阳离子是指在给定的干燥条件下足以从天冬氨酸根阴离子解离，以使残留的天冬氨酸盐单元在聚合过程中可环化成琥珀酰亚胺单元的阳离子。在给定的干燥条件下具有至少50％这种方式的解离的阳离子被认为是挥发性或可热分解的阳离子，而不解离至少50％的阳离子被认为是不挥发性或不可热分解的阳离子。
在本发明中，可将生产天冬氨酸用的常规酶促方法的一些元素用于生产本发明中有用的单体。然而，共聚单体混合物的生产是新的方面。该方法包括提供不挥发性阳离子的天冬氨酸盐和挥发性阳离子的天冬氨酸盐的紧密溶液。术语天冬氨酸盐是指单体或聚合或共聚的单元形式的天冬氨酸残基，该残基具有与阳离子缔合的离子形式的羧基，即-COO-。具体而言，例如，可用氢氧化钠将天冬氨酸铵溶液滴定为部分等摩尔的天冬氨酸钠盐和天冬氨酸铵盐。然后干燥这种共聚单体溶液，产生天冬氨酸的部分钠盐和游离天冬氨酸的共聚单体混合物。游离天冬氨酸是指天冬氨酸或聚合或共聚的天冬氨酸残基，其具有非离子形式的羧基，即-COOH。因为干燥的共聚单体混合物系由新的共聚单体的紧密溶液制得，所以获得这些共聚单体的紧密干燥混合物。尽管不打算受理论的束缚，但据信混合物是紧密的，其程度为表现为含天冬氨酸的天冬氨酸盐的盐晶格结构。干燥的共聚单体组合物也可能含有一些残留的天冬氨酸铵，但量非常小，例如不超过5wt％，优选不超过2wt％。
实际上，挥发性阳离子的天冬氨酸盐(例如铵)当从水溶液中干燥时，大部分转化成粉末或结晶的天冬氨酸。这是可分解的阳离子如氨当干燥时以蒸气形式损失的结果，同时由于氨离开溶液导致伴随蒸发溶液的pH降低，例如结果以下平衡被拉向左侧：
另一方面，钠离子在干燥过程中不具有显著的蒸气相，并作为天冬氨酸盐单体的反荷离子而保留在干燥的盐中。因此，由溶液中天冬氨酸铵和在干燥之前添加到溶液中的氢氧化钠的相对摩尔量设定共聚单体、天冬氨酸一钠盐和天冬氨酸的相对比例。
若干燥在真空或在贫氧气氛中发生，则干燥的共聚单体混合物是透明的玻璃状固体。在大气氧的存在下，干燥的共聚单体制剂具有浅黄色的玻璃状外观。
也可通过天冬氨酸铵溶液的非酶促化学生产制备本发明的共聚单体组合物。例如，加热马来酸和在水中的氨，优选在升高的压力下加热，可产生在溶液中的天冬氨酸铵。通常，可使用80～160℃，优选120～160℃的温度，和达约120psi的压力，但其它条件也可能有用，这取决于特定的环境。添加所需量的氢氧化钠后立即干燥该溶液，形成含有天冬氨酸钠盐和天冬氨酸混合物的共聚单体组合物。
也可通过从溶液中共沉淀获得该共聚单体组合物。例如，添加疏水物或向下调节pH可能导致单体的共沉淀。然后可以，例如，通过过滤分离它们，用于生产含二酰亚胺的聚合物。
本发明还包括以下方法，其中将马来酸加氨加可溶的非碱性以及碱性阳离子盐用于内部生成天冬氨酸和天冬氨酸一钠共聚单体的混合物，用以热聚合产生水溶性含二酰亚胺的共聚物。
通过，例如，热缩聚共聚单体组合物而聚合后，立即将铵盐中的任何残留的氨进一步以蒸气形式驱走。所得产物是天冬氨酸钠和琥珀酰亚胺单元的共聚物。由于使用新的共聚单体干燥混合物制备这一共聚物，所以获得真正的共聚物，该共聚物具有显著量的这些酰胺和二酰亚胺单元。例如，优选在共聚物中以1∶10至10∶1，更优选1∶5至5∶1，特别优选1∶4至4∶1，或以约1∶1的摩尔比提供这些单元。下表1提供了可实现的比例的实例。
表1.天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺共聚物中的可滴定COOH基；更高量的可滴定COOH基表明天冬氨酸盐单元的更高比例。
可滴定的COOH基；μmol-COOH/mg聚合物
    材料     理论  实际(n＝≥4±st.dev.)
    聚琥珀酰亚胺     ＜1.00  1.30
    聚天冬氨酸一钠     7.25  6.22
    共聚(asp∶suc)5∶1     6.04  6.22±0.21
    共聚(asp∶suc)4∶1     5.80  5.41±0.099
    共聚(asp∶suc)3∶1     5.43  5.23±0.188
    共聚(asp∶suc)2∶1     4.78  4.80±0.151
    共聚(asp∶suc)1∶1     3.62  3.52±0.116
    共聚(asp∶suc)1∶2     2.51  2.66±0.100
    共聚(asp∶suc)1∶3     1.81  2.07±0.051
    共聚(asp∶suc)1∶4     1.45  1.72±0.014
这些共聚物显示出有利的性质，特别是有利的水溶解性质，这使得它们在经济上和生态上有利地用于许多应用。例如，它们可提供可生物降解的聚合物和另外可调节到适于特定用途的聚合物。表2例举了本发明的共聚物的一些有利的溶解性质。
表2：
    材料1 在水中的溶解度 在50％的含水异丙醇中的溶解度
共聚(asp∶suc)1∶1     90％2     2.5％
共聚(asp∶suc)1∶2     ＜30％     ＜2.5％
共聚(asp∶suc)2∶1     90％     2.5％
共聚(asp∶suc)3∶1     90％     2.5％
共聚(asp∶suc)1∶3     ＜5％     不溶
共聚(asp∶suc)4∶1     90％     2.5％
共聚(asp∶suc)1∶4     ＜5％     不溶
共聚(asp∶suc)5∶1 在含水的含乙醇液体洗衣配方中3：＞5.0％
1在200℃下4小时制备的共聚物。
2重量/体积
3液体Tide
在干燥共聚单体溶液步骤之前可添加另外的共聚单体，以提供热缩合的聚氨基酸的三元共聚物和更高聚合物用的共聚单体原料。特别地，可使用氨基酸赖氨酸和谷氨酸以及它们的盐。这些氨基酸可赋予产物含二酰亚胺的聚合物进一步的水溶性。此外，其它二官能团和多官能团单体如氨基己酸和鸟氨酸以及其它常见的氨基酸，包括但不限于丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸；糖酸如葡糖醛酸；其它含羟基的羧酸盐如柠檬酸和丙二酸；以及其它类似的分子是在含二酰亚胺的聚氨基酸的生产中可共缩合的另外的共聚单体，它们可以用于给含二酰亚胺的聚氨基酸提供水溶性和其它有用的性质。
因此，本发明的目的是提供新的共聚单体组合物。本发明的另一目的是提供制备该新的共聚单体组合物的方法。本发明的又一目的是提供该新的共聚单体组合物的用途，特别是用于共聚以制备新的共聚物。本发明的再一目的是提供新的含二酰亚胺的聚氨基酸。本发明的另一目的是提供含二酰亚胺的聚氨基酸的合成方法。本发明的另一目的是提供含二酰亚胺的聚氨基酸的商业制造方法。本发明的另一目的是提供含二酰亚胺的聚氨基酸的使用方法，包括商业用途。本发明的目的的这种例举不是限制，考虑本领域普通技术人员的知识，本发明的其它目的和优点或者明显或者在整体上包括在本发明公开的内容中。
共聚单体组合物。可通过上述的紧密溶液制备本发明的共聚单体组合物。
为了制备起始的天冬氨酸和/或天冬氨酸铵溶液，可使用任何目前的商业方法。例如，可通过酸沉淀天冬氨酸铵溶液，例如在固定酶路线合成天冬氨酸的中间阶段出现的天冬氨酸铵溶液，来制备L-天冬氨酸的干燥粉末或结晶。
或者，通过在加热下将氨加入马来酸或富马酸中，接着通过酸沉淀天冬氨酸两性离子，而化学制备在本发明中使用的天冬氨酸。因此，在本发明中可使用L-天冬氨酸或D-天冬氨酸，或可使用L，D-天冬氨酸的混合物。
本发明的共聚单体盐组合物的新的和优选的制备方法是将碱添加到天冬氨酸铵的浓溶液中，其中通过生产天冬氨酸的任何现有路线制备天冬氨酸铵溶液。具体地，相对于天冬氨酸铵，二铵或一铵的摩尔量，可添加化学计量量、亚化学计量量或超化学计量量的一种或多种碱性化合物。然后通过任何方法干燥溶液，优选在80～140℃的温度下干燥，更优选在120℃下烘干，形成天冬氨酸的部分钠盐和天冬氨酸，但也可存在残留的天冬氨酸铵。也可通过喷雾干燥、冻干、真空方法或强制空气进行干燥。可在共聚单体的聚合开始之前停止干燥。然而，也可使干燥步骤继续到形成共聚单体，使其进行如下所述的就地共聚之后。
在干燥步骤过程中，大多数氨释放到大气中，其中氨气可通过流过酸化的冷却水阱来洗气。这样天冬氨酸铵转化成天冬氨酸形式。干燥后，氢氧化钠起中和一些天冬氨酸的作用。钠离子不具有显著的蒸气压，它以天冬氨酸一钠的形式保留在本发明的共聚单体盐组合物中。
若用真空加热、通过冻干，或在惰性贫氧气氛如氮气中完成干燥步骤，则所得的本发明的共聚单体盐是无色透明的玻璃状固体，它可以以各种形式获得，其范围从固体球到玻璃状颗粒到碎片到粉末。
本发明的共聚单体盐的另一优选的制备方法是将化学计量量、亚化学计量量，或超化学计量量的天冬氨酸钠溶液与天冬氨酸铵溶液混合。例如，可通过用正好足以使天冬氨酸变为溶液的最小量NaOH滴定而溶解干燥或粉末天冬氨酸。或者，可过量添加氢氧化钠，例如足以提供每个天冬氨酸分子两个钠离子。接着，混合两种溶液，其中添加足量的一种，使之与另一种一起提供含目标摩尔比的天冬氨酸铵对天冬氨酸钠的混合溶液，在任一情况下或者为二或一铵盐或二或一钠盐。然后如上所述或通过任何其它常规方式进行干燥，得到本发明的共聚单体制剂。
在任何上述方法中，提供所使用的天冬氨酸和天冬氨酸盐的量，以反映最终共聚物中酰胺和二酰亚胺单元的所需比例。可基于所需性质选择所需比例，例如共聚物中更高比例的酰胺(天冬氨酸盐)单元将提供更大的溶解度。因此，例如，可使用1∶10至10∶1，更优选1∶4至4∶1，特别是约1∶1的摩尔比。
产生酰胺的单体或产生二酰亚胺的单体并不分别限于具有钠和铵阳离子的那些单体；可以以类似于以上所述的方式使用其它阳离子。作为产生酰胺的阳离子，可使用形成天冬氨酸盐的阳离子，其中在干燥成共聚单体混合物的条件下，该阳离子是不挥发性或不可热分解的。因此，优选是在120℃下不显示出显著蒸气压的阳离子。代表性的实例包括任何金属阳离子，如碱金属、碱土金属或过渡金属。阳离子优选为碱金属或碱土金属，特别是Na、Mg、K、Ca、Rb、Sr、Cs和Ba，其中优选Na、Mg、K和Ca，特别是Na，是优选的碱金属和碱土金属。作为产生二酰亚胺的阳离子，可使用形成天冬氨酸盐的阳离子，所述盐在干燥成共聚单体混合物的条件下是挥发性或可热分解的。因此优选在120℃下挥发或消散的阳离子。代表性实例包括铵和其它胺如乙醇胺、丙醇胺和一氨基丁烷，它们在溶液中给天冬氨酸盐羧基提供反荷离子。
在制备用于生产含二酰亚胺的聚氨基酸的共聚单体组合物中，可使用除产生酰胺和产生二酰亚胺的天冬氨酸盐之外的单体，并且使用这些其它单体的与以上所述的方法类似的方法包括在本发明中。使用这些另外的共聚单体导致三元共聚物或更高的聚合物。这些进一步的共聚单体可选自共聚且不干扰酰胺/二酰亚胺共聚物单元的形成的任何共聚单体。许多有用的共聚单体是常规已知的，并在此包括，例如，其它氨基酸，如任何天然或修饰的氨基酸及其盐，只要它们含有可聚合的至少一个氨基和至少一个羧基。
基于产生酰胺和产生二酰亚胺的共聚单体的总重量，所使用的另外的共聚单体的量优选在10～50wt％的范围内。
另外的共聚单体的实例是谷氨酸一钠。可将干燥形式或溶液形式的谷氨酸一钠添加到天冬氨酸铵溶液中，混合以制备混合溶液，然后通过任何常规手段干燥，产生天冬氨酸和谷氨酸一钠的干燥的共聚单体组合物。该组合物还可以含有天冬氨酸钠、谷氨酸，或这些共聚单体的组合。
另一优选的共聚单体是赖氨酸。赖氨酸，最优选游离碱形式的赖氨酸，且优选几乎没有或没有与赖氨酸中的胺基缔合的反荷离子，如氯离子的赖氨酸，可将其以干燥形式或以溶液形式添加到天冬氨酸铵溶液中，混合以制备混合溶液，然后通过任何常规手段干燥，产生天冬氨酸和赖氨酸的干燥的共聚单体组合物。该组合物还可以含有天冬氨酸钠、谷氨酸、谷氨酸钠，或这些共聚单体的组合。还可以以盐酸盐的形式，即赖氨酸-HCl加入赖氨酸，但这不是特别优选的，因为当干燥时氯化物可能与氨基酸中的游离氨基形成反荷离子，在热缩聚反应形成最终产物，含二酰亚胺的聚氨基酸的过程中阻止它们沉淀。
游离碱形式的赖氨酸在商业上以两性离子形式制备，当将其掺入本发明的共聚单体组合物中时，其可能通过链延长和交联而起到使含二酰亚胺的聚氨基酸产品的分子大小延长的作用。类似地，其它二氨基或多氨基单体共反应物可用于该目的。例如，可以使用鸟氨酸，同样可以使用氨基己酸、二氨基己烷、二氨基丁烷和二氨基戊烷。
在所有情况下，可以使用单体氨基酸和其它共聚单体的L-、D-或混合的L-，D-异构体。
在用于提供用于获得含二酰亚胺的聚氨基酸的共聚单体混合物的独立的实施方案中，可以使用碳酸氢钠或其它提供碳酸根离子的化合物。在天冬氨酸的聚合过程中，缩合的水产生蒸气相。在碳酸氢钠的存在下，碳酸氢根阴离子可以进入瞬间的含水状态，同时钠阳离子也瞬间溶解。碳酸氢盐在热和水蒸气的存在下分解，释放出二氧化碳和水，同时通过气体排放进一步搅拌混合物。钠可以成为天冬氨酸一钠形式的一些天冬氨酸残基的反荷离子，从而生成天冬氨酸和天冬氨酸一钠共聚单体的紧密混合物。当热聚合时，如以下进一步讨论的，该紧密混合物转化成天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺的共聚物。
含二酰亚胺的聚氨基酸的生产。可以通过类似于现有技术中描述的用于生产，包括商业生产均聚物、聚琥珀酰亚胺和聚天冬氨酸盐的方法生产本发明的新的聚合物分子，当然在所述方法中使用本发明的共聚单体组合物。因此，可以通过表3中例举的方法生产本发明的分子，其包括相关的现有技术参考文献，这些文献引入本文作参考。在一个优选的实施方案中，通过热缩聚方法加热共聚单体混合物。尽管聚合时间和温度将取决于所使用的共聚单体混合物和所需的结果，但优选在140～350℃，更优选160～280℃，特别是200～240℃的温度下进行聚合，聚合时间优选为1分钟至72小时，更优选为5分钟至8小时，以形成共聚物。在一个制备实施方案中，可以使用薄膜蒸发器提供使单体完全转化成聚合物的短时间(例如小至5分钟)，其因热交换和缩合水的除去效率导致。
可以形成大范围分子量的共聚物。在一个实施方案中，共聚物可以显示出300～5000道尔顿，特别是500～3000道尔顿的凝胶渗透分子量。更高比例的琥珀酰亚胺单元通常将导致更高分子量的共聚物。在其它实施方案中，共聚物可以聚合到提供10000或更高分子量的程度。可以通过包括多元胺(包括二胺)作为另外的共聚单体来增加共聚物的分子量，参见以上关于共聚单体的描述。合适的二胺和多元胺包括脂族二胺、芳基脂族二胺，以及三氨基、四氨基和多氨基化合物，如聚氧亚烷基三胺、聚氧亚烷基二胺、三亚乙基四胺和四亚乙基五胺。这种聚氧亚烷基胺例如可以以JEFFAMINES_商购自HuntsmanSpecialty Chemicals，以STARBURST_枝状体(dendrimer)商购自Dendritech，Inc.。JEFFAMINES_通常含有环氧乙烷和/或环氧丙烷单元，且分子量范围为600～5000。优选的多元胺是二氨基丙烷、二氨基丁烷、二氨基戊烷、二氨基己烷、二氨基庚烷、二氨基辛烷、鸟氨酸、鸟氨酸甲酯、赖氨酸、赖氨酸甲酯、精胺和亚精胺。特别优选的二胺包括二氨基丁烷、二氨基丙烷、二氨基己烷和赖氨酸甲酯。
通常，基于单体混合物中多元胺和天冬氨酸盐的总摩尔数，掺入多元胺和天冬氨酸一钠的单体混合物的多元胺的量为1～50mol％，优选5～15mol％。通过在单体混合物中包含多元胺，可能将所得聚(天冬氨酸盐，琥珀酰亚胺)的分子量增加到100000和更高，该分子量通过凝胶渗透测量。
在另一实施方案中，可以通过在预先形成的聚天冬氨酸盐的存在下聚合本发明的共聚单体混合物而实施本发明的方法。可以通过类似于美国专利5981691中所述的方法的方法，或者通过天冬氨酸或天冬氨酸盐的一些其它常规聚合，接着水解，而制备该预先形成的聚天冬氨酸盐。通常，该预先形成的聚天冬氨酸盐的凝胶渗透分子量为1000～100000，优选为2000～30000道尔顿。基于共聚物的残基(单体单元)的总摩尔数，在聚合中包含的该预先形成的聚天冬氨酸盐的量通常为25～95mol％，优选为50～90mol％。
通过使用预先形成的聚天冬氨酸盐或通过其它方法，可以提供本发明的共聚物，其至少具有部分嵌段共聚物结构。另外，可以根据已知方法提供接枝共聚物。
本发明的共聚物可以显示出直链结构或支链结构，包括三维结构。也可以根据已知方法进行该共聚物的交联。另外，可以在该共聚物上提供本领域公知的各种端基。
表3.本发明的聚合物的一些有用的热生产方法，包括与聚天冬氨酸盐和相关材料有关的现有技术参考文献
热生产方法 专利号  年份 作者
流化床反应器(Littleford) US 5057597WO 98/34976US 5830985  199119981998 Koskan，L.P.Martin，D.A.Kroner，M等
捏合反应器，连续 US 5610255  1997 Groth，T.等
微波反应器 US 4696981  1987 Harada，K.等
在连续反应器中的快速混合共反应物，该反应器包括：延迟管高粘度反应器(螺杆，List)干燥机搅拌罐级联薄层蒸发器多相螺管 US 5594077US 5919894  19971999 Groth，T.等Schubart，R.
在间歇或连续反应器中的混合共反应物，该反应器包括：捏合机桨式干燥机螺杆压出机带式干燥机辊筒式干燥机 US 5371180  1997 Groth，T.等
盘式干燥机(Wyssmont，Krauss Maffe) US 5319145US 5401428WO 98/34976  199419951998 Paik，Y.H.等Kalota，D.等Martin，D.A.
转桶式干燥机、板式干燥机 US 5315010  1994 Koskan，L.P.等
含二酰亚胺的聚氨基酸的用途。可以以类似于现有技术中描述的聚琥珀酰亚胺和聚天冬氨酸盐的可能用途的方式使用本发明的新的分子，包括描述的商业用途。因此，可以如表4所总结的那样使用本发明的分子，即包括所描述的天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺的共聚物的分子(即含二酰亚胺的聚氨基酸)和以下所讨论的其衍生物，表4包括相关现有技术参考文献，这些文献引入本文作参考。
表4.本发明的聚合物的用途，包括聚天冬氨酸盐和相关材料的用途的现有技术参考文献
用途 专利号 年份  作者
防冻剂 US 5942150  1999  Heuer，L.等
防垢剂
锅炉水 US 5658464  1997  Hann，W.M.等
冷却水 US 4534881US 5658464  19851997  Sikes，C.S.和A.P.WheelerHann，W.M.等
脱盐剂 US 5548036  1996  Kroner，M.等
水果/糖提取剂 US 5939522  1999  Mazo，G.Y.等
油田 EP 0 980 883 A1US 6022401  20002000  Oda，Y.Tang，J.等
反相渗透膜 WO 98/22205 A1US 6001956  19981999  Groeschl，A.等Wood，L.L.和G.J.Calton
抗静电剂 US 5502251JP 08041445 A2  19961996  Pohmer，K.等Tamaya，H.等
粘合剂 US 5939522  1999  Mazo，G.Y.等
可生物吸收医疗器件 US 5397816  1995  Reilly，E.P.等
生物涂层
抗蛋白水解、抗水解 US 6022860US 5834273  20001998  Engel，J.等Futatsugi，M.和Kenji Gushi
阳离子毒素抑制剂 US 5498410  1996  Gleich，G.J.
细胞和组织包裹 US 5573934  1996  Hubbell，J.A.等
细胞粘附抑制剂 US 5573934  1996  Hubbell，J.A.等
细胞粘附促进剂 US 5470843US 5395619  19951995  Stahl，W.等Zalipsky，S.等
食品材料用涂层 US 5175285  1992  Lehmann，K.等
免疫抑制剂 US 5693514  1997  Dorian，R.E.和K.C.Cochrum
药物载体 US 5578323  1996  Milstein，S.J.和M.L.Kantor
血浆膨胀剂 DE 2032470  1971  Neri，P.等
  植物添加剂
  除草剂吸收补强剂 US 5635447  1997  Sanders，J.L.
  植物生长补强剂 US 5783523US 5935909  19981999  Koskan，L.P.等Sanders，J.L.
  植物生长因子 US 6022860  2000  Engel，J.等
  植物新鲜防腐剂 US 5580840  1996  Harms，D.J.和A.R.Y.Meah
  治疗剂的载体 US 5904936  1999  Huille，S.等
  螯合剂 EP 0 826 716 A2US 5936121EP 0 980 883 A1  199819992000  Nakato，T.和M.TomidaGelosa，D.等Oda，Y.
  色谱剂 US 4517241  1985  Alpert，A.J.
  调节剂 US 5925728  1999  Kim，S.等
  控释
  抗微生物剂 US 5904936  1999  Huille，S.等
  药物 US 5904936US 6022860  19992000  Huille，S.等Engel，J.等
  香料 US 5540927  1996  Jason，M.E.和D.J.Kalota
  芳香剂 US 5556835  1996  Inaoka，T.等
  植物生长因子 US 5904936  1999  Huille，S.等
  腐蚀抑制剂 JP 11350172 A1EP 0 980 883 A1US 6022401  199920002000  Shokubai，N.Oda，Y.Tang，J.等
  化妆品 US 4363797US 4735979  19821988  Jacquet，B.等Grollier，J.和C.Fourcadier
  洗涤剂和清洁剂
  防再沉积剂 US 5962400  1999  Thomaides，J.S.等
  助洗剂 US 6001798US 5658872  19991997  Bauer，R.等Du Vosel，A.等
  颜色保护剂 US 6040288  2000  Popoff，C.等
  染料转印抑制剂 US 5639832  1997  Kroner，M.等
  香味保留助剂 US 6040288  2000  Popoff，C.等
  液体洗衣分散剂 JP 11092787 A  1999  Nippon Shokubai
  粉末洗衣分散剂 US 5266237US H 1514  19931996  Freeman，M.B.等Willman，K.和J.
US 5770553 1998  VandermeerKroner，M.等
去污剂 US 5902782  1999  Hall，R.G.和A.D.Willey
分散剂
水泥 US 5908885  1999  Sikes，C.S.等
陶瓷和金属颗粒 US 5328690US 5503771  19941996  Sikes，C.S.Staley，J.T.等
煤 US 5548036  1996  Kroner，M.等
钻探泥浆 US 5552514  1996  Alder，D.E.等
油墨 WO 97/43351  1997  Krepski等
混炼 EP 0860 477 A1  1998  Suau，J.M.等
颜料 US 5371180WO 97/43351US 5902357  199419971999  Groth，T.等Krespki，L.R.等Riegel，M.等
匀染剂 US 5902357  1999  Riegel，M.等
乳液稳定剂 US 5910564  1999  Gruning，B.等
US 6143817  2000  Hallam，M.等
肥料 US 4839461  1989  Boehmke，G.
纤维处理剂
地毯 DE 196 35 061 A1  1998  Groth，T.等
布料 DE 196 35 061 A1  1998  Groth，T.等
发泡剂 DE 196 35 061 A1  1998  Groth，T.等
毛发产品 DE 197 20 771  1998  Ferencz，A.等
阻燃剂 US 5502251  1996  Pohmer，K.等
絮凝剂 WO 96/08523  1996  Ross，R.J.等
泡沫抑制剂 US 5401428  1995  Kalota，D.J.等
泡沫稳定剂 US 5910564  1999  Gruning，B.等
杀真菌剂 US 5874025  1999  Hewer，L.等
气体水合物抑制剂 WO 96/29502  1996  Duncum，S.等
胶凝材料
农业用途 US 5981761  1999  Chou，Y.等
纤维 US 6027804  2000  Chou，Y.等
薄膜 US 5997791  1999  Chou，Y.等
与食品有关的用途 US 5981761  1999  Chou，Y.等
卫生制品 US 5773564US 5955549  19981999  Sikes，C.S.Chang，J.等
水封剂 US 5981761  1999  Chou，Y.等
卷发剂、补强剂 US 5961965  1999  Kim，S.等
湿润剂 EP 0 826 716 A2  1998  Nakato，T.和M.Tomida
工业涂层
粘合剂 US 5597930  1997  Wicks，D.A.等
可除去的涂层 US 5910532  1999  Schmidt，D.L.和R.D.Mussell
光滑剂、抛光剂 US 6013755  2000  Primeaux，D.J.等
铺展剂、粘接剂 US 6013755  2000  Primeaux，D.J.等
杀虫剂补强剂 US 5646133  1997  Sanders，J.L.
离子交换树脂 US 4517241  1985  Alpert，A.J.
皮革辅助剂化合物 US 5885474  1999  Reiners，J.等
降脂剂 US 5516758  1996  Stevens，K.R.和W.V.Taggart
润滑剂 US 6015776  2000  Harrison，J.J.和W.R.Ruhe
金属清洁液 US 5443651  1995  Kalota，D.J.和D.C.Silverman
金属工作液 US 5401428US 5616544  19951997  Kalota，D.J.等Kalota，D.J.等
杀微生物剂 US 5493004  1996  Groth，T.等
模塑材料组分 JP 10139880 AJP 10168326 A  19981998  MitsubishiMitsui Toatsu
气味控制物质 US 5833972  1998  Wood，L.L.和G.J.Calton
吸油剂 US 5641847US 5773564  19971998  Hozumi，Y.等Sikes，C.S.
纸产品
脱水剂 US 5886095  1999  Bayer，R.等
强度补强剂 US 5902862US 6022449  19992000  Allen，A.J.Jansen，B.等
悬浮剂 EP 0860 477 A1  1998  Suau，J.M.等
香波和洗发液 US 5686066DE 197 20 771  19971998  Harada，Y.等Ferencz，A.等
表面活性剂 US 6040288  2000  Popoff，C.等
牙石控制 US 4866161  1989  Sikes，C.S.和A.P.Wheeler
 US 5266305  1993 Wood，L.L.和G.J.Calton
增稠剂  WO 95/35337US 5773564  19951998 Ross，R.J.等Sikes，C.S.
组织工程骨架  US 5654381US 5981467  19971999 Hrkach，J.S.等Hogan，J.C.
粘度调节剂  WO 98/34976US 5804639US 5886137  199819981999 Martin，D.Schopwinkel，G.等Kroner，M.等
该共聚物和以下讨论的其衍生物的优选但非限制性用途包括，用作：洗涤剂，例如液体或粉末，添加剂；化妆品添加剂，如软化剂或润肤剂；护发剂或香波添加剂；在粘接材料中的分散剂；在涂料中的活性剂、交联剂或粘合剂；防垢剂；腐蚀抑制剂；粘合剂；纸产品用补强剂或粘合剂；以及胶凝剂或增稠剂。
衍生化。除了上述用途之外，可以优选在高级衍生物的合成中使用本发明的聚氨基酸。也就是说，可以通过含亲核基团的化合物，如胺或含羟基的化合物亲核加成到本发明的含二酰亚胺的聚氨基酸的二酰亚胺残基上而制备高级衍生物。例如，对于胺化合物来说，通过酰胺键，或对于含羟基的化合物来说，通过酯键，将这些侧基化合物连接在聚合物主链上。
优选在含二酰亚胺的聚氨基酸水溶液中完成衍生化。特别优选调节到亲核pH范围的水溶液。例如，优选的pH范围是8～12。特别优选的pH范围是10～11。可以在5～90℃，更优选20～60℃，特别优选30～50℃的宽温度范围内进行衍生化。衍生的琥珀酰亚胺单元的量可从1个至所有这种单元变化。来自乳液的一些亲核加入物(add-on)可被反应。
尽管水是优选的溶剂，但同样可以使用有机溶剂，特别是在含二酰亚胺的聚氨基酸是部分或完全不溶于水的情况下。在这些情况下，优选的极性溶剂是醇，特别是异丙醇。优选的非极性溶剂是二甲基甲酰胺、二氯甲烷，特别是N-甲基-吡咯烷酮。在一些情况下，可能多于一种溶剂，包括水的混溶溶液对于特定的含二酰亚胺的聚氨基酸的衍生化而言是优选的。
若优选的亲核体本身水溶性不是很强，则可以以乳液的形式将其加入含二酰亚胺的聚氨基酸溶液中。例如，护发剂，三甲基甲硅烷基氨基二甲氧基硅氧烷(trimethylsilylamodimethicone)是这种不溶于水的亲核体，可以将其以乳液的形式加入水溶性的含二酰亚胺的聚氨基酸中。
制备该衍生物用的胺化合物的特别优选的实例包括一氨基聚氧化烯、一氨基硅氧烷、一氨基膦酸酯、一氨基磺酸酯、乙醇胺和其它氨基醇。可以以一个二酰亚胺残基/聚合物分子、以每个二酰亚胺残基/分子，或以任何其它百分比的二酰亚胺残基/聚合物分子的量添加这些胺化合物。
类似地，一般也可以通过亲核加成将氨基酸加入本发明的含二酰亚胺的聚合物中。例如，通过该方法添加的优选的另外的氨基酸包括：提供疏水特征的亮氨酸；提供醇侧基的丝氨酸；提供儿茶酚特征的二羟基苯丙苯氨酸；提供更强阴离子侧基的磷酸丝氨酸；提供中间体疏水性的丙氨酸等。可以添加其它氨基酸以延长分子，例如优选为氨基己酸和己内酰胺。因此，可以通过亲核加成将任何和所有氨基酸添加到含二酰亚胺的聚氨基酸中，其目的是增加官能团特征，该官能团特征范围从疏水特征到非离子特征，到阴离子特征，到阳离子特征。
生产高级衍生物的另一优选实施方案是在有或无温和加热下，在温和的碱性含水条件下，通过亲核加成将含羟基的分子添加到含二酰亚胺的聚氨基酸中的二酰亚胺残基上。这些侧基化合物通过酯键连接在聚合物主链上。
加成到聚合物主链上的含羟基的化合物的优选实例包括单体碳水化合物和二糖如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、蔗糖和其它。另外，多糖如纤维素、淀粉、直链淀粉以及它们的低聚糖片段可以与含二酰亚胺的聚氨基酸反应。
在其中用添加的功能分子衍生琥珀酰亚胺残基的各优选的实施方案中，可能衍生所有的琥珀酰亚胺残基/含二酰亚胺的聚氨基酸分子。也可能视所需仅衍生少数几个琥珀酰亚胺残基/聚合物分子，或者甚至少于平均1个琥珀酰亚胺残基/分子。例如，在含二酰亚胺的聚氨基酸溶液中，可能衍生1％～100％的可用的琥珀酰亚胺残基。优选地衍生5％～80％；更优选10％～60％；最优选20％～50％。
另外，可能将亲核体衍生分子加入含二酰亚胺的聚氨基酸溶液中；或者，可能将含二酰亚胺的聚氨基酸加入亲核体衍生分子溶液中。例如，若由于各种原因，可用的琥珀酰亚胺残基的局限导致过量亲核胺游离地残留在溶液中，则可能添加更多的含二酰亚胺的聚氨基酸，直到所有的亲核胺共价连接到聚合物上。
衍生的共聚物以类似于上述共聚物的方式使用，但显示出通过添加的侧基所赋予的改进的性质。
附图说明
当结合考虑附图时，将更充分地理解本发明的各种其它特征和附带优点，其中附图的描述如下：
图1.聚琥珀酰亚胺的红外光谱。注意在～1716cm-1处的二酰亚胺特征峰。通过在220℃下热聚合天冬氨酸8小时生产这种聚琥珀酰亚胺，得到Mw～3000的完全不溶于水的聚合物。注意在1630cm-1处的酰胺峰表明一定程度的开环结构，认为它表示支化点，各支化点以羧基终止。在1400cm-1处的峰表示羧基。
图2.聚天冬氨酸钠的红外光谱，该聚天冬氨酸钠通过图1的聚琥珀酰亚胺的温和碱水解(琥珀酰亚胺开环)而制备。该聚天冬氨酸盐具有11wt％的Na+，这通过火焰光谱法测定。注意在～1600cm-1和1650cm-1处的酰胺特征双峰，以及在1400cm-1处的显著羧酸盐信号。
图3.L-天冬氨酸(两性离子)的红外光谱，该L-天冬氨酸通过酸沉淀由固定酶技术生产的天冬氨酸铵而制备。注意在500至1000cm-1的“指纹”区中的多重峰。
图4.天冬氨酸一钠的红外光谱。注意在500至1000cm-1的“指纹”区中的多重峰。
图5.L-天冬氨酸的红外光谱，该L-天冬氨酸通过在120℃下真空干燥天冬氨酸一铵溶液而生产，而该天冬氨酸一铵溶液通过用氢氧化铵滴定图3的L-天冬氨酸(两性离子)而制备。注意在500至1000cm-1的“指纹”区中的多重峰，并比较这一谱图与图3的谱图。
图6.共聚单体的部分钠盐的冻干共聚单体制剂的红外光谱，天冬氨酸(由天冬氨酸铵溶液制备)和天冬氨酸一钠以1∶1的摩尔比存在。
图7.本发明的真空烘干(120℃，50mmHg)的共聚单体制剂的红外光谱：共聚单体的部分钠盐，在该盐中天冬氨酸(由天冬氨酸铵溶液制备)和天冬氨酸一钠以1∶1的摩尔比存在。注意500至1000cm-1的“指纹”区中的峰，以及在1600cm-1附近的酰胺样峰和在1400cm-1附近的羧酸盐峰。尤其注意该谱图、图6的谱图和L-天冬氨酸的谱图(图3和5)以及天冬氨酸一钠的谱图(图4)之间的差别。
图8.天冬氨酸一钠和琥珀酰亚胺的1∶1共聚物的红外光谱，该共聚物通过在220℃下热聚合图6的单体制剂，1∶1的摩尔比的天冬氨酸一钠和天冬氨酸(由天冬氨酸铵溶液制备)2小时而生产。注意在～1716cm-1处的二酰亚胺信号和在～1600cm-1区域中的酰胺信号。在～1400cm-1处的羧酸盐信号也是显著的。注意不存在在指纹区(＜1000cm-1)中的信号，这表明不存在未反应的单体。
图9.天冬氨酸一钠和琥珀酰亚胺的2∶1共聚物的红外光谱，该共聚物通过在220℃下热聚合天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵3小时而生产。随天冬氨酸一钠单体的相对量的增加，在1600cm-1区域中的酰胺峰变得更显著。在～1716cm-1处的二酰亚胺峰随反应时间加长而倾向于增强，因为天冬氨酸残基被驱向琥珀酰亚胺形式。另外，在～1400cm-1处的羧酸盐峰显著，并且不存在指纹区(＜1000cm-1)中的单体信号。
图10.天冬氨酸一钠和琥珀酰亚胺的1∶2共聚物的红外光谱，该共聚物通过在200℃下热聚合天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵3小时而生产。在这一实施例中，由于天冬氨酸一铵单体相对量的增加，当干燥时天冬氨酸一铵单体转化成天冬氨酸，而当热缩聚时天冬氨酸转化成琥珀酰亚胺，所以在～1716cm-1处的二酰亚胺峰变得占优势(更长的反应时间也有利)。尽管由在1600cm-1区域中的酰胺峰证实的天冬氨酸盐残基的比例相对降低，而不可溶的二酰亚胺残基是主要的，但1∶2共聚物仍是水溶性的。在～1400cm-1处的羧酸盐峰和在1213cm-1与1170cm-1处的酸酐双峰也是显著的，它们随琥珀酰亚胺(一种酸酐类型)残基水平增加而变得愈加明显。
图11.天冬氨酸一钠和琥珀酰亚胺的3∶1共聚物的红外光谱。
图12.天冬氨酸一钠和琥珀酰亚胺的1∶3共聚物的红外光谱。
图13.从天冬氨酸和碳酸氢钠的紧密组合物的1∶1共聚单体制剂制备的天冬氨酸一钠和琥珀酰亚胺的共聚物的红外光谱。
图14.通过加热1∶1.1当量比的马来酸和氨的溶液，接着添加0.5当量的氢氧化钠，接着干燥形成共聚单体制剂的盐而制备的天冬氨酸一钠和琥珀酰亚胺的共聚物的红外光谱。
图15.L-赖氨酸(游离碱，两性离子)的红外光谱。
图16.天冬氨酸一钠、琥珀酰亚胺和赖氨酸1∶1∶1的共聚物的红外光谱。
图17.天冬氨酸一钠、琥珀酰亚胺和赖氨酸1∶1∶0.5的共聚物的红外光谱。
以上和以下所引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容引入本文作参考。
实施例
在前述内容和在以下实施例中，所有温度以摄氏度，未校正地给出。
红外光谱
通过使用FTIR分光光度计(Perkin Elmer，1600型)测量单体、单体制剂、均聚物和共聚物的红外光谱。样品混合在KBr中，并通过使用模头(Spectratech)和压机(Carver，Inc.)，在9000lbs下3分钟制造13mm的圆盘形小丸。
分子量
通过凝胶渗透测定聚合物的分子量。标准物是通过固相方法内部制造的聚天冬氨酸盐(Asp5～Asp60)和商品聚天冬氨酸盐(达32000Mw；小角度激光散射，Sigma Chemical)和聚谷氨酸盐(达80000Mw；小角度激光散射，Sigma Chemical)。具有7.5mm×30cm柱(G 4000PW，Phenomenex)的液相色谱(Varian，5500型)。流动相为0.01M Tris、0.1M氯化钠，pH8.00，流速1ml/min，在235nm处UV检测。
氨基酸分析
通过PICOTAG协议(Waters)测定含二酰亚胺的聚氨基酸及其衍生物的组成的确认数据。在HCl蒸气的存在下，在150℃下真空水解10μl的1μg/ml聚合物贮备溶液样品，得到含胺的单体。用异硫氰酸苯酯将它们衍生化，并通过反相液相色谱(Spectraphysics，8800型)测量，使用3.9mm×15cm柱(Waters Division，Millipore，Inc.)，乙腈梯度，在254nm处UV检测，检测限10pmol/残基。
COOH基的碱量滴定
也通过定量滴定天冬氨酸盐残基的羧基测量共聚物中的天冬氨酸盐残基和琥珀酰亚胺残基的相对比例。将约100mg样品溶解或分散(若不完全可溶)在50ml水中。通过添加1N盐酸将pH调节到2.50，然后通过使用计算机辅助的滴定器(Fisher Scientific)，迅速用0.1N氢氧化钠自动滴定到终点7.00。比较理论与实际的可滴定基团数/单位重量含二酰亚胺的共聚物样品。在比较中使用聚天冬氨酸盐和聚琥珀酰亚胺均聚物的对照滴定。通过在220℃下热缩聚试剂级L-天冬氨酸(Sigma Chemical)8小时制备对照聚合物。该处理产生聚琥珀酰亚胺的均聚物，这从图1的IR谱得到证实。在通过温和的碱水解进行开环处理之后，这种聚琥珀酰亚胺转化成相应的聚天冬氨酸钠，这从图2的IR谱得到证实。
实施例1.由天冬氨酸铵和天冬氨酸一钠的1∶1当量溶液制备共聚单体组合物，包括在120℃下风干。
在600ml烧杯中，在磁力搅拌下，使6.65g量的天冬氨酸(0.05mol，Mw133，Sigma Chemical，L异构体)在50ml水中变成淤浆。加入等量的NH4OH(32ml的1∶10稀释的浓氢氧化铵，30％溶液，15.9M)，使天冬氨酸在溶液中转化成天冬氨酸一铵。向其中加入8.65g(0.05mol)易溶解的天冬氨酸一钠(一水合物，Sigma Chemical)。在空气中，在120℃下烘干该溶液过夜，形成固体浅黄色但透明的玻璃状圆片。
通过在已向其中添加干冰的甲醇浴(温度接近-30℃)中部分浸渍并旋转而快速冷却含该圆片的烧杯，导致圆片和玻璃的清洁分离。接着通过研钵和杵人工研碎圆片，产生天冬氨酸钠和天冬氨酸的共聚单体组合物的玻璃状颗粒产品。
收率为15.5g。这比基于天冬氨酸和天冬氨酸一钠的起始量的理论值(15.3g)约高1.3％。小量的过量归因于在干燥步骤之后残留的残留水和铵离子。
实施例2.由天冬氨酸铵和天冬氨酸一钠的1∶1当量溶液制备共聚单体组合物，包括在120℃下真空干燥。
沿用实施例1的方法，所不同的是通过使用设定为120℃的真空烘箱(VWR Scientific，1430型)，在50～100mmHg的压力下真空完成干燥步骤。
以15.37g的收率获得所得的天冬氨酸钠和天冬氨酸的共聚单体组合物，该收率非常接近于理论值(15.3g)，这种差别同样归因于残留水和铵离子。在该情况下，共聚单体产物是无色、透明和玻璃状的(参见图7的红外光谱)。
实施例3.通过向天冬氨酸铵溶液中加入0.5当量氢氧化钠，接着在120℃下真空干燥，而从天冬氨酸铵和天冬氨酸一钠的1∶1当量溶液制备共聚单体组合物。
在600ml烧杯中，在磁力搅拌下，使6.65g量的天冬氨酸(0.05mol，Mw133，Sigma Chemical，L异构体)在50ml水中变成淤浆。加入等量的NH4OH(32ml的1∶10稀释的浓氢氧化铵，30％溶液，15.9M)，使天冬氨酸在溶液中转化成天冬氨酸一铵。以2.5ml 10N氢氧化钠的形式向其中加入0.025mol氢氧化钠。在120℃下真空干燥(50～100mmHg)该溶液过夜，形成固体、透明的玻璃状圆片。
如实施例1所述处理该圆片，产生固体、玻璃状、研碎的颗粒共聚单体组合物。
实施例4.通过向由马来酸(酸酐)和氨水制备的天冬氨酸铵溶液中加入0.5当量氢氧化钠，接着在120℃下真空干燥，而从天冬氨酸铵和天冬氨酸一钠的1∶1当量溶液制备共聚单体组合物。
在250ml试剂瓶中，在平滑搅拌和60℃下，将69ml(0.11mol)量的10％浓氢氧化铵溶液(15.9M)缓慢加入在18ml(1mol)水中的9.8g(0.1mol)马来酸酐中。盖住瓶子并使溶液反应2小时。在水的存在下，酸酐转化成马来酸，而氨加成到马来酸的双键上形成天冬氨酸。
接下来，将该溶液倾入600ml烧杯中，然后用以5ml 10N氢氧化钠加入的0.05mol氢氧化钠中和，得到摩尔比为1∶1的天冬氨酸和天冬氨酸钠溶液，该溶液含有稍过量的氨。当在120℃下真空干燥(50～100mmHg)时，释放出氨气，留下本发明的共聚单体干燥组合物的固体、玻璃状圆片。
如实施例1所述处理该圆片，产生固体、玻璃状、研碎的颗粒共聚单体组合物。
实施例5.从天冬氨酸铵、天冬氨酸一钠和赖氨酸的1∶1∶1当量溶液制备共聚单体组合物，包括在120℃下风干。
在100ml烧杯中，在磁力搅拌下，使3.99g量的天冬氨酸(0.03mol)在30ml水中变成淤浆。加入等量的NH4OH，使天冬氨酸在溶液中转化成天冬氨酸一铵。向其中加入5.19g(0.03mol)易溶解的一水合天冬氨酸一钠。接着，加入4.926g一水合L-赖氨酸(游离碱，Mw164.2)，其也全部溶解。在空气中，在120℃下烘干该溶液过夜，形成固体、浅黄色但透明的玻璃状圆片。
如实施例1所述处理该圆片，产生固体、玻璃状、研碎的颗粒共聚单体组合物。
实施例6.从天冬氨酸铵、天冬氨酸一钠和赖氨酸的1∶1∶0.6当量溶液制备共聚单体组合物，包括在120℃下风干。
沿用实施例5的方法，所不同的是加入2.956g(0.018mol)赖氨酸。这产生当量比为1∶1∶0.6天冬氨酸盐∶天冬氨酸(来自可溶的天冬氨酸盐的干燥)∶赖氨酸的固体共聚单体组合物。
实施例7.由天冬氨酸铵、天冬氨酸一钠和赖氨酸的1∶1∶0.5当量溶液制备共聚单体组合物，包括在120℃下风干。
在250ml烧杯中，在磁力搅拌下，使6.65g量的天冬氨酸(0.05mol)在50ml水中变成淤浆。加入等量的NH4OH，使天冬氨酸在溶液中转化成天冬氨酸一铵。向其中加入8.65g(0.05mol)易溶解的一水合天冬氨酸一钠。接着，加入3.65g一水合L-赖氨酸(游离碱，Mw164.2，0.025mol)，其也全部溶解。在空气中，在120℃下烘干该溶液过夜，形成固体、浅黄色但透明的玻璃状圆片，接着生产上述的固体、颗粒、玻璃状、浅黄色的共聚单体组合物。在该情况下，天冬氨酸盐∶天冬氨酸(来自可溶的天冬氨酸盐的干燥)∶赖氨酸的摩尔比为1∶1∶0.5。
实施例8.从天冬氨酸铵、天冬氨酸一钠和赖氨酸的1∶1∶0.5当量溶液制备共聚单体组合物，包括冻干以形成干燥盐形式的紧密共聚单体组合物。
沿用实施例7的方法，所不同的是通过冻干来干燥共聚单体溶液，产生粉末状、透明、玻璃状固体共聚单体组合物。
实施例9.从天冬氨酸和赖氨酸的1∶1溶液制备共聚单体组合物，包括在120℃下风干。
如实施例7中那样，使6.65g量的天冬氨酸(0.05mol)在50ml水中变成淤浆。向其中加入8.21g(0.05mol)赖氨酸游离碱，当将它引入溶液中时，它本身起到中和天冬氨酸的作用，而不需加入氢氧化铵。在空气中，在120℃下干燥该溶液，产生透明、黄色的玻璃状圆片。然后如上所述处理之，得到固体、颗粒玻璃状天冬氨酸盐和赖氨酸的共聚单体组合物。如下所述，例如，参见实施例21，这种共聚单体组合物的聚合导致不可溶于水的产品。
实施例10.通过在220℃下热处理，热聚合从天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的1∶1当量共聚单体组合物，产生天冬氨酸钠和琥珀酰亚胺共聚物。
如下制备实施例1的共聚单体组合物。在600ml烧杯中，在磁力搅拌下，使6.65g量的天冬氨酸(0.05mol，Mw133，Sigma Chemical，L异构体)在50ml水中变成淤浆。加入等量的NH4OH(32ml的1∶10稀释的浓氢氧化铵，30％溶液，15.9M)，使天冬氨酸在溶液中转化成天冬氨酸一铵。向其中加入8.65g(0.05mol)易溶解的天冬氨酸一钠(一水合物，Sigma Chemical)。在120℃下烘干该溶液过夜，形成固体、透明的玻璃状圆片形式的共聚单体组合物。
接着，在真空烘箱中，在50mmHg的压力和220℃下，热聚合该材料2小时。在该处理过程中，天冬氨酸和天冬氨酸一钠的紧密盐的玻璃状圆片最初沸腾一会，驱出溶液中的残留水，然后随材料的温度与烘箱的环境温度达成平衡，聚合开始。这通过当缩合的水释出时物质的上升来实现。起初离子性的并且是潮湿的材料发粘，并随水被驱出而被向上带动。可以简单地从烘箱中取出材料并人工向下推入烧杯中，同时留意处于该温度处的时间，或者可以不时释放真空以促进上升物质的下沉。
在约1小时的反应之后材料硬化，不再潮湿，在该点，可以将其装入反应容器。或者可以使其保持原样，处在某种泡沫条件下，使反应在220℃下在接下来的一小时中进行完全。
产物聚合物为米色。收率为11.3g。GPC分子量(数均)为1200。该材料易溶于水。它在50％异丙醇水溶液中亦可溶，但溶解程度较低。红外光谱(图8)表明1∶1残基比例的混合酰胺/二酰亚胺结构(天冬氨酸盐/琥珀酰亚胺)。
天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺的产物共聚物的收率(11.3g)是反应物单体总量(15.3g)的73％。这相当于理论收率的97％，理论收率是基于天冬氨酸(133g/mol)转化成琥珀酰亚胺残基(97g/mol-残基)时的重量损失和一水合天冬氨酸一钠(173g/mol)转化成天冬氨酸钠残基(137g/mol-残基)时的重量损失而计算的。也就是说，天冬氨酸转化成聚琥珀酰亚胺的100％理论收率为0.729g量的单体反应物；一水合天冬氨酸一钠转化成聚(天冬氨酸一钠)的100％转化为0.792g量的单体反应物。因此，天冬氨酸和一水合天冬氨酸一钠的1∶1单体组合物转化成共聚(天冬氨酸盐，琥珀酰亚胺)1∶1的100％理论收率为0.761g量的单体混合物。
在以下实施例11～28中，在每一情况下的产物收率均落在0.70～0.80混合量的单体反应物的范围内。这表明反应有效发生，同时收率处于或接近于理论值。
实施例11.通过在180℃下热处理，热聚合从天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的1∶1当量共聚单体组合物生产天冬氨酸钠和琥珀酰亚胺共聚物。
在180℃下，在压力为50mmHg的真空烘箱中，热聚合实施例10的共聚单体组合物4小时。如上述实施例10所述，反应在这一处理过程中进行，但稍慢，产生浅砂岩色材料。
产物天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺的共聚物的收率(11.34g)是反应物单体总量(15.37g)的73.8％。这相当于理论产率的97％，理论产率如上所解释，对于1∶1的共聚物来说，为单体混合物的量的0.761。
实施例12.在200℃下热聚合从2∶1单体比的天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的共聚单体组合物。
沿用实施例10的方法，同时作如下调节。在制备共聚单体组合物中，天冬氨酸的量为3.991g(0.03mol)。一水合天冬氨酸一钠的量为10.38g(0.06mol)。
在200℃下聚合共聚单体盐。使反应进行3小时完成。产物的GPC Mw为1000。IR光谱(图9)表明2∶1单体比的天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。产物呈浅黄-橙色且水溶性极强。
实施例13.在200℃下热聚合从1∶2单体比的天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的共聚单体组合物。
沿用实施例12的方法，所不同的是颠倒反应物单体的摩尔量。也就是说，一水合天冬氨酸一钠的量为5.19g(0.03mol)，而天冬氨酸的量为7.98g(0.06mol)。产物的GPC Mw为1000。IR光谱(图10)表明1∶2单体比的天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。产物可溶于水。
实施例14.在200℃和没有真空的条件下，热聚合从3∶1单体比的天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的共聚单体组合物4小时。
沿用实施例12的方法，所不同的是改变反应物单体的摩尔量。也就是说，一水合天冬氨酸一钠的量为10.38g(0.06mol)，而天冬氨酸的量为2.66g(0.02mol)。产物的GPC Mw为1500。IR光谱(图11)表明3∶1单体比的天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。产物的水溶性极强，但与在部分真空中制备的产物相比，颜色上有些发暗，尽管仍然是浅褐色的。
实施例15.在200℃和没有真空的条件下，热聚合从1∶3单体比的天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的共聚单体组合物4小时。
沿用实施例14的方法，所不同的是改变反应物单体的摩尔比。也就是说，一水合天冬氨酸一钠的量为4.325g(0.025mol)，而天冬氨酸的量为9.975g(0.075mol)。GPC Mw为1800。IR光谱(图12)表明1∶3单体比的天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。产物可溶于水，与在部分真空中制备的产物相比，为稍微较暗的褐色。
实施例16.在200℃下，热聚合从4∶1单体比的天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的共聚单体组合物4小时。
沿用实施例14的方法，所不同的是改变反应物单体的摩尔比。也就是说，一水合天冬氨酸一钠的量为3.46g(0.02mol)，而天冬氨酸的量为0.665g(0.005mol)，它是在50ml烧杯中在10ml水中以淤浆形式制备，然后用3.2ml氢氧化铵溶液(1.59M，1∶10稀释的30％储备溶液)处理而得的。GPC Mw为1200。IR光谱(未示出)表明4∶1单体比的天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。产物可溶于水，为橙-褐色。
实施例17.在200℃下，热聚合从1∶4单体比的天冬氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的共聚单体组合物4小时。
沿用实施例16的方法，所不同的是颠倒单体反应物的比例。也就是说，一水合天冬氨酸一钠的量为1.038g(0.006mol)，而天冬氨酸的量为3.192g(0.024mol)。GPC Mw为1200。IR光谱(未示出)表明1∶4单体比的天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。产物在水中保留显著的溶解性，甚至在高含量琥珀酰亚胺的情况下也如此，颜色为橙-褐色。
实施例18.在220℃下，热聚合1∶1当量比的天冬氨酸和碳酸氢钠的紧密混合物。
在天冬氨酸的聚合过程中，缩合的水产生蒸气相。在碳酸氢钠的存在下，碳酸氢根阴离子可以进入瞬间的含水状态，同时钠阳离子也瞬间溶解。碳酸氢盐在热和水蒸气的存在下分解，释放出二氧化碳和水，同时通过气体排放进一步搅拌混合物。钠可以成为天冬氨酸一钠形式的一些天冬氨酸残基的反荷离子，从而生成天冬氨酸和天冬氨酸一钠的紧密混合物。当热聚合时该紧密混合物转化成天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺的共聚物。
通过研钵和杵，用4.2g NaHCO3研碎6.65g量的天冬氨酸(0.05mol，MW133，Sigma Chemical，L异构体)，然后放置在600ml烧杯中。在220℃下，在压力为50mmHg的真空烘箱中，聚合紧密混合物3小时。
产品的IR光谱(图13)表明天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。
实施例19.在200℃下，热聚合从马来酸、氨和硫酸钠的非碱式盐制备的共聚单体组合物。
在250ml试剂瓶中，在平滑搅拌和60℃下，将69ml(0.11mol)量的10％浓氢氧化铵溶液(15.9M)缓慢加入9.8g(0.1mol)在18ml(1mol)水中的马来酸酐中。盖住瓶子并使溶液反应2小时。接着，以14.2ml 25wt％的水溶液的形式加入0.025mol(3.55g)硫酸钠(Mw142)。将溶液倾入1升烧杯中，并在120℃下干燥过夜，形成硬化的圆片，然后在200℃下聚合2小时。
产物聚合物的IR光谱表明天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。
实施例20.在200℃和添加NaOH的条件下，热聚合从马来酸和氨制备的共聚单体组合物。
沿用实施例19的方法，所不同的是用以5ml 10N氢氧化钠的形式加入的0.05mol氢氧化钠处理马来酸、氨和水的溶液，而不是加入硫酸钠。产物聚合物的IR光谱(图14)表明天冬氨酸盐和琥珀酰亚胺残基的存在。
实施例21.在180℃下，热聚合从1∶1单体比的天冬氨酸一铵和赖氨酸溶液制备的共聚单体组合物。
在1升烧杯中，在磁力搅拌下，使6.65g量的天冬氨酸(0.05mol，Mw133，Sigma Chemical，L异构体)在50ml水中变成淤浆。加入等量的NH4OH(32ml的1∶10稀释的浓氢氧化铵，30％溶液，15.9M)，使天冬氨酸溶解并将它在溶液中转化成天冬氨酸一铵。向其中加入7.31g(0.05mol)易溶解的赖氨酸(游离碱，Mw146.2，Sigma Chemical，L异构体：参见图15的IR光谱)。在120℃下烘干该溶液过夜，形成固体、浅琥珀色的玻璃状圆片。
在180℃下，在50mmHg的真空烘箱中聚合该材料3小时。通过释放真空不时地排出缩合的水，导致上升的缩合物的下沉。
产物聚合物不溶于水，可能是由于通过赖氨酸残基的交联所致。IR光谱表明二酰亚胺残基的存在。
实施例22.在180℃下，热聚合从1∶1单体比的天冬氨酸和赖氨酸溶液制备的共聚单体组合物。
沿用实施例21的方法，所不同的是不用氢氧化铵中和天冬氨酸淤浆。而是赖氨酸本身起中和和溶解天冬氨酸的作用。
产物聚合物不溶于水。IR光谱表明二酰亚胺残基的存在。
实施例23.在220℃下，热聚合从1∶1单体比的谷氨酸一钠和天冬氨酸一铵溶液制备的共聚单体组合物。
谷氨酸常被认为是无效的可聚合单体，因为当加热时，它形成自身的环状焦谷氨酸缩合物熔体，从而从进一步的链增长，缩合键中除去其胺基和一个羧基。然而，添加钠以阻止环化反应可以促进谷氨酸一钠掺入到聚氨基酸中。通过形成天冬氨酸(来自溶液中的天冬氨酸铵的干燥)和谷氨酸一钠的紧密、干燥组合物，可能将这些单体缩合成琥珀酰亚胺和谷氨酸一钠的聚合物。
在1升烧杯中，在磁力搅拌下，使6.65g量的天冬氨酸(0.05mol，Mw133，Sigma Chemical，L异构体)在50ml水中变成淤浆。加入等量的NH4OH(32ml的1∶10稀释的浓氢氧化铵，30％溶液，15.9M)，使天冬氨酸溶解并将它在溶液中转化成天冬氨酸一铵。向其中加入9.35g(0.05mol)易溶解的谷氨酸一钠(一水合物，Mw187，SigmaChemical，L异构体)。在120℃下烘干该溶液过夜，形成固体、透明的玻璃状圆片。
接着，在220℃下，在压力为50mmHg的真空烘箱中热聚合该材料2小时。在这一处理过程中，天冬氨酸的钠盐和谷氨酸的钠盐的紧密组合物的玻璃状圆片，连同它们的酸形式最初沸腾一会，驱出溶液的残留水，然后随该材料的温度与烘箱的环境温度达成平衡，聚合开始。通过不时排出真空使缩合物的上升物质下沉。
产生可溶于水的聚合物。IR光谱(未示出)表明二酰亚胺残基的存在。
实施例24.在220℃下，热聚合从1∶1∶1单体比的天冬氨酸、谷氨酸一钠和赖氨酸溶液制备的共聚单体组合物。
也可以生产含二酰亚胺残基的三元聚合物和具有更复杂的单体混合物的聚合物。
在1升烧杯中，在磁力搅拌下，使6.65g量的天冬氨酸(0.05mol，Mw133，Sigma Chemical，L异构体)在50ml水中变成淤浆。向其中加入7.31g(0.05mol)易溶解的赖氨酸(游离碱，Mw146.2，SigmaChemical，L异构体)，并中和和溶解天冬氨酸。接着，加入9.35g(0.05mol)同样易溶解的谷氨酸一钠(一水合物，Mw187，Sigma Chemical，L异构体)。在120℃下烘干该溶液过夜，形成固体、浅琥珀色的玻璃状圆片。
接着，在220℃下，在压力为50mmHg的真空烘箱中热聚合该材料2小时。在第一小时内通过不时释放真空使缩合物的上升物质下沉。
产物聚合物的IR光谱(未示出)表明二酰亚胺残基的存在。该含二酰亚胺的聚氨基酸不溶于水。
实施例25.在200℃下，在部分真空中，热聚合从1∶1∶1单体比的天冬氨酸一钠、天冬氨酸一铵和赖氨酸溶液制备的共聚单体组合物4小时。
在200℃下，在压力为50mmHg的真空烘箱中热聚合实施例5的共聚单体组合物4小时。产物材料的IR光谱(图16)表明二酰亚胺残基的存在。该材料不溶于水，即使在1mg/ml下，也稍微有些胶凝。在pH10，60℃下，二酰亚胺残基的温和碱开环1～2小时时，在1mg/ml下，该材料仍保持不溶，但在其凝胶性质方面其量有所增加。
该聚合物材料可能通过赖氨酸残基交联，形成连续的网络，该网络容易地与水相互作用，但它太大，以致于不溶解。因此，尽管不可能确切地指出，该聚合物材料的Mw很高，同时各颗粒可能相当于连续的共价连接的“分子”。
实施例26.在200℃下，在部分真空中，热聚合从1∶1∶0.6单体比的天冬氨酸一钠、天冬氨酸铵和赖氨酸溶液制备的共聚单体组合物4小时。
根据实施例25的方法，聚合实施例6的共聚单体组合物。如实施例25中所述，产物材料是含二酰亚胺的聚氨基酸，它具有胶凝性质，但基本上不溶于水。当开环处理时，该材料在其胶凝性质方面有所增加，这使在1mg/ml下溶液部分胶凝并且非常粘稠。
实施例27.在200℃下，在部分真空中，热聚合从1∶1∶0.5单体比的天冬氨酸一钠、天冬氨酸铵和赖氨酸溶液制备的共聚单体组合物4小时。
根据实施例25的方法，聚合实施例7的共聚单体组合物(在120℃下烘干)。同样，聚合物产品的IR光谱(图17)表明二酰亚胺残基的存在。在这一情况下，在1mg/ml下，该材料大多数可溶于水。含二酰亚胺的聚氨基酸的可溶部分的GPC Mw为1500。该材料中少部分形成粘稠的松散水凝胶。
实施例28.在200℃下，在部分真空中，热聚合从1∶1∶0.5单体比的天冬氨酸一钠、天冬氨酸铵和赖氨酸溶液制备的共聚单体组合物4小时。
根据实施例27的方法，聚合实施例8的共聚单体组合物，所不同的是通过冻干，而不是在120℃下烘干而制备天冬氨酸一钠、天冬氨酸(来自在溶液中的天冬氨酸铵的干燥)和赖氨酸的干燥、紧密组合物。产物材料非常类似于实施例27的材料，表明在共聚单体组合物的制备过程中通过沸腾进行的干燥步骤没有负面影响共聚单体制剂。
可以通过用本发明一般或具体描述的反应物和/或操作条件替代前述实施例中所使用的那些，类似成功地重复前述实施例。
从前述说明，本领域技术人员可以容易地确定本发明的主要特征，在不背离其实质和范围的前提下，可以对本发明作出各种变化和修饰，使之适合于各种用途和条件。
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Claims (65)

1.制备天冬氨酸和天冬氨酸盐的混合物的方法，所述方法包括：
干燥具有在干燥过程中不挥发的阳离子的天冬氨酸盐和具有在干燥过程中至少部分挥发以提供游离天冬氨酸的阳离子的天冬氨酸盐的溶液。
2.权利要求1的方法，其中在除天冬氨酸离子和OH-离子之外，基本上无其它阴离子存在下进行该方法。
3.权利要求1的方法，其中具有不挥发的阳离子的天冬氨酸盐是碱金属或碱土金属盐，而具有至少部分挥发的阳离子的天冬氨酸盐是铵或胺盐。
4.权利要求1的方法，其中具有不挥发的阳离子的天冬氨酸盐是钠盐，而具有至少部分挥发的阳离子的天冬氨酸盐是铵盐。
5.权利要求1的方法，其中在干燥过程中，至少95wt％的具有至少部分挥发的阳离子的天冬氨酸盐挥发成游离天冬氨酸。
6.由权利要求1的方法制备的天冬氨酸和天冬氨酸盐的混合物。
7.权利要求6的混合物，其中该天冬氨酸盐是钠盐。
8.天冬氨酸和天冬氨酸盐的混合物，其包含摩尔比为1∶4至4∶1的游离天冬氨酸和具有不挥发的阳离子的天冬氨酸盐。
9.权利要求8的天冬氨酸和天冬氨酸盐的混合物，其包含摩尔比接近1∶1的游离天冬氨酸和天冬氨酸盐。
10.权利要求8的混合物，其另外包含达2wt％的天冬氨酸的氨或胺盐。
11.权利要求8的混合物，其中具有不挥发的阳离子的天冬氨酸盐是钠盐。
12.具有不可挥发的阳离子的天冬氨酸盐和具有可挥发的阳离子的天冬氨酸盐的溶液。
13.权利要求12的溶液，其中具有不可挥发的阳离子的天冬氨酸盐是碱金属或碱土金属盐，而具有可挥发的阳离子的天冬氨酸盐是铵或胺盐。
14.权利要求12的溶液，其中具有不可挥发的阳离子的天冬氨酸盐是钠盐，而具有可挥发的阳离子的天冬氨酸盐是铵盐。
15.权利要求12的溶液，其中具有不可挥发的阳离子的天冬氨酸盐和具有可挥发的阳离子的天冬氨酸盐以1∶10至10∶1的摩尔比存在。
16.权利要求12的溶液，其中具有不可挥发的阳离子的天冬氨酸盐和具有可挥发的阳离子的天冬氨酸盐以1∶4至4∶1的摩尔比存在。
17.通过干燥权利要求12的溶液而制备的天冬氨酸和天冬氨酸盐的混合物。
18.通过干燥权利要求13的溶液而制备的天冬氨酸和天冬氨酸盐的混合物。
19.天冬氨酸的酸式盐和天冬氨酸的混合物，其中天冬氨酸分子的带正电的氨基基本上仅通过与其它天冬氨酸分子或与所述天冬氨酸的酸式盐的阴离子成盐来平衡。
20.权利要求19的混合物，其中所述盐是钠盐。
21.权利要求1的方法，其中所述溶液包含用于与天冬氨酸和天冬氨酸盐共聚的另外的共聚单体。
22.权利要求21的方法，其中另外的共聚单体是含有至少两个氨基的化合物。
23.权利要求21的方法，其中另外的共聚单体是谷氨酸、谷氨酸盐、赖氨酸、氨基己酸、二氨基己烷、二氨基丁烷或二氨基戊烷。
24.权利要求6的混合物，其中所述溶液包含用于与天冬氨酸和天冬氨酸盐共聚的另外的共聚单体。
25.权利要求24的混合物，其中另外的共聚单体是含有至少两个氨基的化合物。
26.权利要求24的混合物，其中另外的共聚单体是谷氨酸、谷氨酸盐、赖氨酸、氨基己酸、二氨基己烷、二氨基丁烷或二氨基戊烷。
27.权利要求12的溶液，其中通过固定酶或可溶酶方法制备铵盐，并向该铵盐中加入天冬氨酸钠，或用氢氧化钠滴定该铵盐，以提供钠盐。
28.权利要求12的溶液，其中具有不可挥发的阳离子的天冬氨酸盐是钠盐，而具有可挥发的阳离子的天冬氨酸盐是铵盐，其中通过化学方法制备铵盐，并向该铵盐中加入天冬氨酸钠，或用氢氧化钠滴定该铵盐，以提供钠盐。
29.权利要求1的方法，其中通过加热、施加真空、冻干、喷雾干燥、强制空气干燥或它们的组合进行干燥。
30.权利要求1的方法，其中通过加热进行干燥。
31.制备共聚物的方法，所述共聚物含有共聚的天冬氨酸盐单元和琥珀酰亚胺单元，所述方法包括：加热以共聚天冬氨酸和天冬氨酸盐的共聚单体混合物，该共聚单体混合物如下制备：干燥具有在干燥过程中不挥发的阳离子的天冬氨酸盐和具有在干燥过程中至少部分挥发成游离天冬氨酸的阳离子的天冬氨酸盐的溶液。
32.权利要求31的方法，其中至少95wt％的具有在干燥过程中至少部分挥发成游离天冬氨酸的阳离子的盐的阳离子确实挥发。
33.权利要求31的方法，其中所得的共聚物含有摩尔比为1∶10至10∶1的天冬氨酸盐单元和琥珀酰亚胺单元。
34.由权利要求31的方法制备的含共聚的天冬氨酸盐单元和琥珀酰亚胺单元的共聚物，或通过含氨基的化合物、含羟基的化合物或含其它亲核基团的化合物与该共聚物的至少一个琥珀酰亚胺单元反应而衍生的该共聚物的衍生物。
35.含共聚的比例为1∶4至4∶1的天冬氨酸盐单元和琥珀酰亚胺单元的共聚物，或通过含氨基的化合物、含羟基的化合物或含其它亲核基团的化合物与该共聚物中的至少一个琥珀酰亚胺单元反应而衍生的该共聚物的衍生物。
36.权利要求31的方法，其中在共聚单体混合物中提供另外的共聚单体。
37.权利要求36的方法，其中另外的共聚单体是含有至少两个氨基的化合物。
38.权利要求36的方法，其中另外的共聚单体是谷氨酸、谷氨酸盐、赖氨酸、氨基己酸、二氨基己烷、二氨基丁烷或二氨基戊烷。
39.权利要求34的共聚物，其包含另外的共聚单体单元。
40.权利要求39的共聚物，其中另外的共聚单体来自含有至少两个氨基的化合物。
41.权利要求39的共聚物，其中另外的共聚单体来自谷氨酸、谷氨酸盐、赖氨酸、氨基己酸、二氨基己烷、二氨基丁烷或二氨基戊烷。
42.权利要求31的方法，其中通过加热、施加真空、冻干、喷雾干燥、强制空气干燥或它们的组合进行干燥。
43.权利要求31的方法，其中通过加热进行干燥。
44.权利要求34的共聚物的使用方法，其中提供共聚物的水溶解性，以实现这种使用。
45.用于需要聚合物材料的方法的组合物，其中该组合物包含权利要求34的共聚物和这种用途可接受的辅助剂。
46.权利要求45的组合物，其中该组合物是粘合剂。
47.用于需要聚合物材料的方法的组合物，其中该组合物包含权利要求35的共聚物和这种用途可接受的辅助剂。
48.毛发或纤维的处理方法，所述方法包括向其施用包含权利要求34的共聚物的组合物。
49.权利要求48的方法，其中该组合物是洗发剂或护发剂。
50.水处理方法，所述方法包括在该方法中将权利要求34的共聚物用作絮凝剂、防垢剂、腐蚀抑制剂或分散剂。
51.向物体涂敷涂层的方法，其中该涂层包括权利要求34的共聚物。
52.洗涤剂组合物的制备方法，所述方法包括在其中掺入权利要求34的共聚物。
53.权利要求52的方法，其中所制备的洗涤剂组合物是液体洗衣洗涤剂组合物。
54.化妆品的制备方法，所述方法包括在其中掺入权利要求34的共聚物。
55.权利要求54的方法，其中所制备的化妆品是润肤液或洗发液。
56.粘接材料的制备方法，所述方法包括在其中掺入权利要求34的共聚物。
57.减少在含水组合物中结垢的方法，所述方法包括在该组合物中掺入权利要求34的共聚物作为防垢剂。
58.减少表面腐蚀的方法，所述方法包括用包含权利要求34的共聚物的组合物处理该表面。
59.纸产品的制备方法，所述方法包括在其中掺入权利要求34的共聚物作为补强剂或粘合剂。
60.超吸收性材料，其包含权利要求34的共聚物。
61.权利要求60的超吸收性材料，其为一次性尿布、失禁制品或绷带的形式。
62.使组合物胶凝或增稠的方法，所述方法包括在其中掺入权利要求34的共聚物。
63.改变组合物粘度的方法，所述方法包括在其中掺入权利要求34的共聚物。
64.含共聚的比例为1∶10至10∶1的天冬氨酸盐单元和琥珀酰亚胺单元的共聚物，或通过含氨基的化合物、含羟基的化合物或含其它亲核基团的化合物与该共聚物中的至少一个琥珀酰亚胺单元反应而衍生的该共聚物的衍生物，条件是该共聚物不是用氢氧化钠调节天冬氨酸溶液的pH为3～7，将该溶液干燥成固体，然后加热该固体以聚合的方法而得到的共聚物。
65.含共聚的比例为1∶10至10∶1的天冬氨酸盐单元和琥珀酰亚胺单元的共聚物，或通过含氨基的化合物、含羟基的化合物或含其它亲核基团的化合物与该共聚物中的至少一个琥珀酰亚胺单元反应而衍生的该共聚物的衍生物；其中该共聚物是分离的形式。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication