CN1494655A - 多通道生物分离系统中的光学检测 - Google Patents

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Abstract

一种多通道生物分离检测方法与装置，其中按单一检测器/多个光源的配置，将单一检测器连接到多个光源。每个光源将光导向单一分离通道的其中一个检测区，单一检测器用于检测来自多个分离通道的检测区的放射光。光源按预定顺序以进一步以周期循环方式将光导向该检测区，而控制器控制检测器的输出与光源同步。可以相对于光源进行时分交错/时分多路转换。在一实施例中，使用低成本的发光二极管为光源，按另一个方面，构成检测方案以便在多通道毛细管电泳仪器中进行对辐射光引起的荧光的检测。

Description

多通道生物分离系统中的光学检测
发明背景
本申请提出享有2001年1月26日申请的美国临时申请第60/264,553号的优先权。
1.交义参考
本申请与同时在2002年1月28日在美国申请的专利申请“多通道生物分离盒(Multi-Channel Bio-Separation Cartridge)”(Attorney DocketNo.：1031/208)相关，该专利申请转让给本发明的受让人BioCalTechnology Inc.，其全文可供参照。
2.发明领域：
本发明涉及一种生物分析(bio-analysis)的检测技术，具体涉及用于多通道生物分离系统(multi-channel bio-8eparation system)的光学检测，特别是涉及对在基于多通道毛细管的电泳中由于辐射光激励(radiation excitations)的放射光检测。本发明还涉及体现本发明的检测方案的生物分离仪器。
3.相关技术说明：
生物分析，如DNA分析，已经由追求正确的纯科学研究，快速过渡到的一种保证可靠性的例行操作程序。医学研究者、药理学家以及法医他们的工作时都采用DNA分析，但是由于能够检测与测量DNA试样的仪器相当复杂，且试样(sample)制备不易，使得已有的DNA分析通常耗时价高，因此希望缩小设备的尺寸、减少所用零件数目以及设备的成本，以使处理过程试样操纵更为简化，简单地说，需要有简化的、低成本、高灵敏度(sensitivity)的检测器。
有一种DNA分析仪器可以利用电泳(electrophoresis)来分离DNA分子。电泳技术可以用于为包括人身份验证、表现分析、病原体检验、突变检验以及药物遗传学等的遗传基因应用而分离DNA碎片。电泳一词是指带电分子受到电场的影响所产生的移动。电泳可以用于分离具有相同荷质比(charge-to-mass)但有不同质量的分子，DNA碎片就是这种分子的一例。
目前市场上有许多利用电泳来分离DNA试样的仪器，其中有一种类型是多通道平片凝胶电泳(multi-lane slab gel electrophoresis)仪器，一如其名，是将DNA试样放在有凝胶的平片上。在平片上施加电荷，使DNA试样分离成不同质量的DNA碎片。
另一种类型的电泳仪器是毛细管电泳(capillary electrophoresis，CE)仪器。CE(毛细管电泳)涉及一族在细孔的毛细管(其内径约在20-100μm)内利用很强的电场分离分子的分析技术。无论是在产业或是纯研究领域，毛细管电泳都有着无可限量的应用潜力。基于凝胶和聚合物网状物的CE对核酸研究是革命性的，其应用包括DNA定序(DNA sequencing)、核甙酸定量分析(nucleotide quantification)、以及突变/多形(mutation/polymorphism)分析。通过在带有缓冲溶液的熔凝石英(fusedsilica)毛细管柱内利用电泳，与平片凝胶电泳方法相比较，试样量明显减小，分离速度与解析度可以增加多倍。在从已经标记有萤光材料试样分离出的成分处，通过将光导引通过毛细管内壁，并检测由入射光引起的放射萤光，以检测在CE中的这些DNA碎片。放射萤光的强度就了代表成分的浓度、数量和/或尺寸。
在设计基于毛细管电泳的仪器以及毛细管电泳分析草案时遇到的问题涉及试样检测技术。在萤光检测的情况下，已经对例如辐射光源(radiationsource)、光学检测、检测灵敏度和检测可靠性、光学检测装置结构的成本和可靠性提出重要的设计设想。
结合利用萤光的“毛细管电泳”的方法对于DNA分析提供高灵敏度。因为与其它检测方法相比较，具有优异的灵敏度，所以萤光检测是一种在基因组(genomics)以及蛋白质领域可选择的常用的检测方法。最常使用的两种萤光检测模式涉及由共焦扫描激光引起的萤光的检测器(confocalscanning laser induced fluorescence，LIF)以及外层流检测器(sheathflow detector)。
外层流检测器(sheath flow detector)的主要缺点是需要非常复杂的流动系统，以保证可靠的外层流(sheath flow)。为了满足终端用户对于强固性的需要，对光学与机械元件的公差提出严格要求。装置的灵敏度高，但这种萤光检测的原理明显不适合于高处理量低成本DNA分析的要求。共焦扫描检测器基于一种光学扫描系统。当考虑仪器要简单、强固和低成本时，使用移动部件不是理想的。另外，显微镜的近焦距(shallow focallength)对光学与机械元件的公差提出严格要求。此外，光扫描原理降低每个毛细管的占空度(duty cycle)，当为了非常高处理量进一步增大仪器时这可能有损精密度。
一般说来，对于很多市场上的CE仪器最昂贵的硬件是激励萤光的光源，其可以是气体放电灯(水银灯或氙灯)或是激光器(气态、固态激光器，产生二次谐波，染料激光器或半导体激光器)，它们都体积大、成本高昂、效率低、而且也不容易将其光输出的导入光纤，因此妨碍光学检测系统的最小化。这些光源妨碍研制用于便于快速检测所需的尺寸小、高处理量、高效低成本的分析仪器。
利用填充凝胶的毛细管分离DNA碎片在速度及解析度方面，优于传统的基于平片凝胶。而目前市场上最多可用的毛细管电泳仪器只具有一个毛细管，一次只能分析一个试样。在商用利用平片凝胶系统的自动DNA程序装置(例如Applied BioSystems 377仪器)能同时分析36个试样。为了基于毛细管电泳的DNA碎片分析仪器在处理量方面更有竞争力，必须开发一次可以操作多个试样的仪器。DNA碎片分析仪器(例如Beckman Coulter公司所生产的PACE 500 LIF、PACE MDQ LIF)中涉及的原理，利用单一毛细管的仪器可以扩展到多毛细管系统。然而，多毛细管DNA碎片分析器(例如：八个毛细管的Beckman Coulter的CEQTM 2000XL仪器)的设计比传统式的基于平片凝胶的系统明显昂贵、而且复杂。市场上可用的其它多毛细管电泳仪器包括由ABI、SpectruMedix、Pharmecia开发的仪器，其有着同样的缺点。
另一种萤光检测方法是同时照射多个毛细管的内含物，并且收集从其中放射光。在美国专利第5,790,727号中，多毛细管平行阵列形成一光波导(optical wave guide)，其中在圆柱形表面处产生的折射将在阵列平面导引的照射光限制到阵列中每个邻近毛细管的中心。然而，由于仅采用单一照明光源，因此由毛细管限定的不同分离通道之间有串扰。由于散射光存在，不可能防止串扰，并且由于放射萤光中的噪声，检测信号的对比率将恶化。此外，在先技术的用于多通道的单一照明光源使得多波长(multi-wavelength LIF)检测变得更复杂。
因此，希望开发出一种用于生化分离的低成本、高处理量多通道检测方案，其能克服在先技术的局限性。
发明概述
本发明提供一种克服在先技术缺点的用于生物分离(例如CE)的简单、低成本、高效率、高灵敏度、高处理量多通道检测装置。本发明提供一种基于多光源/共用检测器配置的多通道检测方案，其中对于各通道以时分交错(time staggered)和/或时分多路转换(time multiplex)方式进行检测。在单一检测器/多光源配置中将单一检测器耦合到多个光源。每一光源将光导引到单一分离通道的检测区，以及应用单一检测器检测从几个分离通道的检测区的放射光。在整个检测系统中可以有一个以上的检测器，每个检测器供多个光源使用。
可以同时对于光源以时分交错(time staggered)/时分多路转换(timemultiplex)方式在所有通道中平行进行生物分离。多个光源按预定顺序以周期循环方式将光导引到检测器，利用一个控制器使检测器输出与光源同步。检测器与光源时以分多路转换方式同步产生脉冲。该控制器控制检测器与光源以一种预定检测周期的方式有效检测来自多分离通道的放射光，其中，以一频率重复每个检测周期，以保证预期的检测时间或持续时间。控制器控制光源与检测器，以沿各分离通道的检测区重复扫描进行检测的方式，实现分时交错类型检测。根据本发明，各通道间的串扰(cross-talk)实际上可以降到最低。且不需使用移动元件导引光源或进行检测。
在一个实施例中，可以采用低成本的发光二极管(LED)(例如超高亮度LED)或激光二极管光作为源，取代昂贵的高功率激光器。可以将来自光源的入射光利用光纤(optic fiber)分别导引到多通道检测区。可以将来自多通道检测区的放射光利用光纤传至一个或多个共用检测器。由于不需要移动元件，减少元件数目。通过消除或降低通道间的串扰，可以简化光学检测系统的设计。因此了降低成本、改进可靠度并易于使用该仪器。
在本发明的一个特定实施例中，配置本发明的检测方案用于在多通道生物分离仪器中进行由辐射光引起的萤光的检测(radiation inducedfluore scence detection)。根据另一个的实施例，配置检测方案用于在毛细管电泳仪器中进行由辐射光引起的萤光的检测。
按本发明的另一个方面，本发明提供一种体现本发明检测方案的生物分离仪器。
附图简单说明
为了完整地了解本发明的特性与优点，以及优选的使用模式，参照接下来的详细说明与相关附图，在各附图中以相同的数字标明相同或相似的零件。
图1为表示体现本发明光学检测构思的多通道生物分离系统。
图2为根据本发明的一个实施例表示体现本发明光学检测方案的多通道毛细管电泳系统的透视图。
图3为表示根据本发明的一个实施例的与毛细管盒相关的光学检测装置的简化视图。
图4为一用于入射光和放射光检测系统的控制系统的方块图。
图5为表示根据本发明的一个实施例的辐射光源按时分多路转换产生脉冲的时序图。
优选实施例的详细说明
以下参照各种实施例与参照附图来叙述本发明，虽然按照实现本发明目的最佳模式说明本发明，不过本领域技术人员可认识到，在不脱离本发明构思或范围的情况下，可以根据这些论述实现各种变化方案。
本发明涉及一种新颖的检测装置，其中多个光源发出激励光以时分多路转换方式通过各光纤引向多个液体试样中的各自液体试样；在与光传送到试样的时间相对应的不同的时间点，响应于激励光在每个液体试样中产生萤光，将来自单一试样的萤光传送到检测器，检测器便输出与检测的萤光强度成比例的信号。将单一检测器用于检测来自多个发光器件的光为了说明本发明的原理，而不是限定本发明，通过参照关于CE、辐射光引起的萤光及多个分离通道的实施例说明本发明。应理解，本发明的范围并不局限于放射萤光类型的检测，也可以应用于其它类型的发光，例如如磷光(phosphorescence)、冷光(luminescence)以及化学冷光(chemiluminescence)。
当讨论电泳和辐射光引起的萤光时，电泳和辐射光引起的萤光的机理在本发明范围之外。为了说明的完整性，参照图1和图2简单描绘参照多通道毛细管电泳系统200的毛细管就足够了。如图1所示，毛细管电泳系统200包含至少一个具有分离通道的毛细分离盒140，以及限定检测区406的检测部分。分离通道填充有分离承载介质(separation support medium)，其可以是流动的缓冲液，或本技术领域所熟知的过滤凝胶基质(sieving gelmatrix)。用于辐射光引起的萤光的检测，凝胶基质可以包含公知的萤光剂(fluorophore)，比如溴乙啶(Ethidium Bromide)。
在操作的过程中，将已准备的生物试样(如DNA试样)导入毛细盒140远离检测区406的一端，导入的方式有很多种，这并非本发明的部分，例如从试样储存器用电动力学(electrokinemic)方式注入或是用高压泵(syringe pump)以物理方式加压注入。试样粘合到萤光剂。将DC电压施加在电极111、112之间，在施加电压的作用下，试样沿着分离毛细管迁移，并分离成几个试样成分带(band)。分离的程度与沿着分离通道移动的距离由几个因素决定，如试样成份的迁移率，试样成份的质量和大小或长度，以及分离承载(support)介质。在用于分离试样的分离通道中的驱动力可以是电泳、压力或是电渗透流(EOF)方式。
当试样到达检测区406时，激励辐射光经激励光纤422从光源420导向检测区。试样成分产生的萤光强度与试样成分的浓度成比例(即与萤光标记物的数量成比例)。检测光纤428收集放射的萤光，其波长不同于入射光波长，然后导入检测器450。
在图2示意表示在本发明的一个实施例中，适用于本发明的多通道盒(multi-channel cartridge)100和CE系统200(于2002年1月28日提出的名称为“多通道生物分离盒(Multi-Channel Bio-Sepantion Cartridge)”的美国申请(Attorney Dochet No.：1031/208)，其转让给本发明的受让人BioCal Technology，Inc.，这里引用其全文做为参考，更具体地说，涉及填充凝胶的多毛细管盒和其中设计采用该盒的CE仪器的各种实施例)。该完全自动的DNA分析仪200具有一个基座74，用于支撑模块化X-Z试样操纵盘机构(X-Z sample handling tray mechanism)76，操纵盘76则可相对由支撑架64支撑的多毛细管盒100移动2个96孔微滴定板(96-wellmicro-titer plate)70和72。系统200提供多通道分离管不仅易于操纵，并能易于将检测区与CE仪器200的检测光学装置相耦合。
盒100包含了12个通道的熔凝石英毛细管阵列，用于分离与检测试样，并且作为盒组件100中的可弃用和/或便携式、可互换的部件。多通道毛细管阵列包含由盒100内的微通道限定的12个检测区。图2中的多通道盒100内最多可安装多达12支长12-16公分的毛细管140。多通道盒100集成有由所有的毛细管140共用的顶部出口缓冲液储存器124，其直接连接到一个模块化的气压泵78。气压泵78提供所需的气压，将储存器124内包含的过滤凝胶充填所有12支毛细管140。视凝胶的粘度而定，可以将高达40PSI的气压通过凝胶储存器124施加到毛细管140。凝胶储存器124装备有内置的12支毛细管140所共用的电极(阳极)，安装在CE仪器200内时，阳级自动连接到高压电源80，以产生电泳。盒100附近的支架164上有风扇或是帕尔帖冷却器(Peltier cooler)，以控制盒100的温度。利用电动力学方式实现试样注入。高压电源80用于将0至20KV的电场提供给填充凝胶的毛细管，以电动力学方式注入并分离DNA碎片。利用各个光传输光纤(0.22孔径(N.A.)、200微米芯心纤的多模石英光纤或塑料光纤)接替转送12个LED中的每一个LED所发出的宽频带光能(FWHM＝47nm)到盒100内的每个毛细管的检测区，用以激励已分离的DNA碎片。电源装置66提供CE系统200所需的直流功率。盒100和CE系统200的细节可以参照同时提出的专利申请，这里引用可供参考。
图3示意表示光学检测装置和与盒100的关系。当盒100安装到CE系统200(图中简化表示)时，其中将设计用于系统中的激励光纤422(即0.22孔径(N.A.)的多模石英光纤或塑料光纤422)导引到毛细管140的检测区406。每一通道均分别耦合到一个LED 420。
在电泳发生过程中，分离的成分或待测物通过过滤凝胶移动的速度与其质量成反比。当DNA碎片接近检测区406时，来自承载在LED模块433上的每个LED 420的激励光能，利用各个光传输光纤422传输，以便照射检测区406内的分离成分或是待测物。利用或不利用微透镜将激励光传输到对应的12毛细管。激励光纤422可以连接到每个LED 420，以便改善LED和光纤之间的光耦合。利用安装模块或功能块431承载激励光纤422并与毛细管对准。当已分离的成分或待测物通过过滤凝胶(或直链聚合物溶液)时，夹杂在过滤凝胶内的染料(溴乙啶)，使得能够通过检测由辐射光引起的萤光来检测分离的成分或待测物。
然后，由在安装组件431上承载并对准的几个高数值孔径(numericalaperture，N.A.)的微透镜436(如高折射率蓝宝石微透镜)收集从毛细管检测区406放射的萤光(emitted fluorescent)。收集到的萤光波长比激励光的波长(大斯托(stoke)位移)要长，由来自12个毛细管检测区406中的每一个的大纤芯光纤428(外径370μm、0.22NA光纤，也可是外径处在范围100至1000μm、0.12至0.5NA)的光纤传送该萤光，并进入检测器450(R5984Hamamatsu光电倍增管)作为一个二分叉(bifurcate)束组件452。在检测之前，采用单一例如570nm至630nm长带通滤光器(long pass emissionfilters)454(如OG-590)，以对来自光纤束(每个光纤)组件428的输出端的信号进行滤波。
LED 420以调制方式(modulated)工作在不同的时间点发光。因此，仅在指定的时间将从LED模块433中的一个LED 420放射光传输到一个毛细管140，并由检测器450检测，检测器450输出一个与所检测的萤光强度成正比的信号。对于毛细管140的检测区406以预定顺序和周期方式与LED的起动同步进行辐射光引起的的萤光检测。因此只用一个检测器450便可以检测多个发光器件放射的萤光。
相对于检测器以时分多路转换(time multiplex)的方式使12个LED产生脉冲/进行调制。若LED产生脉冲，检测器也同样产生脉冲。检测器只需在同一时刻以时分交错方式读取1个LED或1个通道。当多个LED产生脉冲并平行通过所有的通道持续激励该标记有分离的若干DNA碎片的萤光，检测器还在同一时刻以时分交错方式进行采样或读取1个通道。实际上，沿毛细管140阵列的扫描区以重复扫描方式进行检测。12个发光信号以时分交错的方式经由单一光纤束组件到达单一检测器450，或者它们可以是全都组合到单一检测器各个收集放射光的光纤。这些检测光纤不必以1×12的光纤束的形式组件形成。它们可以利用单一机械式功能块将12条独立安装到单一检测器模块上的各自的光纤，使得它们可以按12闭合一圈的封装方式封装，或以直阵列线形式封装，以便将12发光信号从盒传送到单一PMT。这些LED 420工作，以按几百赫兹放射光脉冲，但按一延迟彼此错开。
在本发明的一个实施例中，通常，LED 420按如下的顺序进行以产生脉冲。因为总共有12个通道，当第一LED发光时，则检测器工作或检测第一LED的发光，然后在后来的11个时间区间该LED熄灭。这样，各LED的脉冲与检测器相关联，采样和保持方案(sample and hold scheme)中正是这样实现的。每一通道采样频率是100赫兹，使得对于所有12个通道的总调制频率就是1,200赫兹，这是按照为1/12占空度(duty cycle)对于两个接连的通道的频率。只要对LED进行时分多路转换及维持时间交错类型的检测方案，这一采样频率可以不同。按软件的数据收集的处理速度可为10赫兹，其可调上升时间(rise time)在0.1-1秒。(为具有相同的采样频率，可以采用10赫兹取代100赫兹的采样频率，不过采样频率与数据收集的处理速度是彼此独立的。)然后，按1/12的占空度，LED将发光约10毫秒及熄灭约100毫秒(这一占空度会随毛细管的数目的增减而变化。)
图5是对于根据本发明同样地以时分交错(time staggered)/时分多路转换(time multiplex)检测方案的一个实施例中的检测器，其中LED产生脉冲的时序图。这是一对于如下实例的时序图。LED按1/12的占空度(dutycycle)产生脉冲。当LED发光时，其发光时间是1/12的时间(8.3％)，然后熄灭11/12的时间。每个通道采样频率为100赫兹(也就是10毫秒，T＝1/f＝1/100赫兹＝10毫秒)，就是1/12的占空度，然后，LED的发光时间约为0.83毫秒或约1毫秒。全部12个LED是以时分交错方式进行时分多路转换。这样，对于总共12个通道，频率为1,200赫兹。当LED发光时，驱动电流约为15至35毫安。按照软件，采样频率与数据收集的处理速度之间是彼此独立的。
如图5所示，对于进行时分多路转换的LED的脉冲序列持续一个周期继续直到时间T，然后一再重复。同样的概念也可用在检测器一方。LED与检测器的脉冲是同步的。当第一LED发光时，开始对所产生(收集/检测的)的发光信号进行采样和保持，对所有12个信号/LED重复这一操作，因此进行时分交错类型的检测。当占空度小或LED发光如此短暂时，可能产生检测信号的峰值脉冲。这样，相对于恒定的DC工作，在脉冲模式期间，LED熄灭的时间长，这意味着，LED寿命可以延长，因为冷却时间长。可以利用这一脉冲模式操作LED的优点，及施加更大的驱动电流(如高达100毫安)以产生更高强度或峰值功率。甚至为了以峰值功率更强烈驱动LED也可以冷却LED。因此，LED的脉冲有助于延长LED的使用寿命，增加峰值功率/强度。
应注意，在根据本发明的CE仪器200中的碎片电泳分离需数秒，而LED发光的时间只有数毫秒。因为脉冲频率远高于实际的峰值碎片分离频率，本发明的时分交错/时分多路转换的检测方案不会负面影响检测的灵敏度、功能以及解析度。检测结果的解析度(如检测信号的峰值)将部分地取决于凝胶基质的浓度、分离毛细管内径及长度以及待测物通过检测区406的迁移速度。实验表明，利用本发明的检测方案，可以以良好的解析度实现100ng/ml(对于0.02ng的DNA碎片)的检测灵敏度。
例如对于一个含有φX174 DNA碎片的测试样，利用内径75μm、长度16cm的毛细管，并施加300V/cm的电压，该基线解析度(baseline resolution)可达到271/281的碱基对(base pairs)。根据本发明的一个实施例，通过使用单色时分多路转换萤光检测方法，在具有标准标记物的一单个的DNA鉴定型分离中短纵列重复轨迹(short tandem repeat，STR loci)示出，约4个碱基对分离解析度(separation resolution)。对于12个通道平行进行操作的分离时间不到10分钟，具有良好的信噪比(基于峰峰值的噪声，对最大的DNA碎片而言，S/N＝150)。
辐射光源的脉冲与检测采样速率和周期应同步，使得当相对于检测器仅相关联的辐射光源工作时，对一通道的预期检测占用一周期。
虽然，上述的实施例表明，在本发明的构思和范围内，将光源LED的入射光通过光纤422导入毛细管，但利用较短的光纤对准引线(optic fiberalignment leads)427(例如通过采用微透镜来将LED的入射光直接对准毛细管的检测区406)，可将光源如LED定位在检测区406的附近。
在图4所示的优选实施例中，所示控制器300包含了中央处理器210、模拟/数字转换器212以及输入/输出接口214，其中模拟/数字转换器212用于将来自PMT 450的检测信号转换成为对应的数字信号，而输入/输出接口214用于按照CPU 210的指令向CE仪器200的各个部分发送信号并接收CE仪器200各个部分的信号。温度控制器65控制风扇或帕尔帖冷却器62，其控制微通道/毛细管阵列盒100内的电泳小室(chamber)的温度。输入/输出接口214连接到控制温度控制器65，控制器65还控制：用于试样注入的高压电源，与CE仪器200的电泳功能；用于调制LED 420的电路421、检测器(sensor)、气压泵、气阀，和用于CE仪器200的X-Z操纵台的马达。CPU 210还可进一步连接到外部的个人计算机218，再由个人计算机进行数据处理，或CE系统200附加的控制功能。可利用National InstrumentsCorporation提供的LabVIEWTM软件对CPU 210或PC 218进行编程，以控制自动多通道DNA分析器200的各种部件和功能。
除了PC 218以外，控制器300的各种元件和散热风扇62可以封装在一个电路板64上(如图2所示)，在板上，CE系统200通过串行接口(未示出)电连接到PC 218，或者它们可以是CE系统200之外的单独控制器模块中的一个部件。CPU 210和/或PC 218都可经编程实现CE系统200的各种控制功能与部件。在一实施例中，可配置PC 218以提供前端面板控制，也就是仪器200的使用者界面，可配置电路板64以提供对时分交错/时分多路转换检测的控制。本领域技术人员应能实现这里公开的程序码指定的功能与部件。还有一个提供用于仪器200的AC电源的滤波器/开关68(图2)。
可以将用于检测的入射光导引到检测区和/或检测区放射光可以沿着分离介质轴向输出(参照名为“采用轴向辐射光输入的光学检测生物分离装置中的光学检测(Optical Detection in Bio-separation Device UsingAxial Radiation Input)”的美国专利申请第09/887,871号)，名为“采用轴向辐射光输出的光学检测生物分离装置中的光学检测(OpticalDetection in Bio-separation Device Using Axial Radiation Out put)的美国专利申请第09/887,953号，以及名为“采用加宽检测区的生物分离装置中的光学检测(Optical Detection in Bio-separation Device Usinga Widened)的美国专利申请第09/887,872号”，上述专利申请均于2001年6月22日提出，它们转让给本发明的受让人BioCal Technology，Inc.，这里引用其全文做为参考。
本发明采用低成本、小体积的LED作为激励光源。但是也可以使用其它的非相干(non-coherent)、宽带的光源(例如：氙灯、D2灯，水银灯(mercury lamps)、电弧灯(arc lamps))。从检测区来的光利用微光学透镜以及光纤传送系统收集，这些光纤传送系统可以设置在检测环(collar)内部，也可以设置在检测环外部。
超高亮度LED(例如Aigilent公司所生产的蓝色、绿色InGaN LED等)是用于本发明方案的低成本、小型化、低功率光源的候选对象。这些基于InGaN材料技术的超高亮度LED(例如安捷伦公司的HLMP-CB12与HLMP-CM15)的平均光输出功率在2.5至3毫瓦。这些InGaN蓝、绿LED的特性是：峰值波长(peak wavelength)为470以及530nm，半波长(halfwidth)为30-50nm是用于激励染料(例如萤光素(flurescin)、色素(rhodamine)、溴乙啶、thiazol orange)良好的候选对象，激励光谱范围在450-550nm。对于这种类型的时分多路转换检测，也可以结合任何染料或萤光剂使用任何能产生脉冲的固态光源(solid state light source)。由于这些LED的响应时间都很快(在1至100赫兹的频率范围内，响应时间约为数百纳秒)，它们可以产生更大的正向电流脉冲(例如15至30毫安，但在脉冲模式下操作，可高达100毫安正向电流)。通常，利用晶体管电路可以实现LED的脉冲操作。以按比DC操作要低的占空度的大驱动电流脉冲，可以实现明显高峰值的LED光输出。另外实例是也可以采用由多个波长524nm的绿光LED所组成的LED阵列模块，作为用于低成本CE仪器的萤光检测的激励光源。
虽然，在上述的实施例中，多个光源为相同的波长，但在本发明的构思和范围内，配置不同波长的光源，以实现特定试样、基于采样的检测应用或不同毛细管中的凝胶化学成分。例如相邻的辐射光源可以具有不同波长，以在具有不同凝胶化学成分和/或萤光标记物的2支邻近毛细管内，利用相同的试样进行分离，以便能够与对于确定在试样中不同或添加的分离成分的检测结果相比较，或作为检测结果的确认基础。另一个例子是，可以向邻近的4毛细管组对同一试样入射4种不同波长的辐射光(因此，在上述的12通道系统中，将有3组，每组4个毛细管)。可以同样应用于以上述时分多路转换或时分交错方式检测入射有相同波长的光的通道放射光。另外，有多个具有相同或不同功能和/或检测特性的检测器，每个用于以上述时分多路转换或时分交错方式检测入射有相同波长的光的通道放射光。在本发明的构思和范围内还有其它变更方案。
本发明可扩展成对于单一通道进行多波长激励与检测的系统。可以将多个具有不同波长的光源应用于在多通道系统中的单一分离通道，以及1个或多个具有相同或不同特性的检测器，以对于单一波长激励光的上述相同的时分交错或时分多路转换方式，检测来自通道的相同或不同波长的放射光。可参照于2001年10月19日提出的名称为“一种便携式多色光多路转换电泳分析装置(A Portable Multi-color Multiplexed AnalysisElectrophoretic Device)”的美国临时专利申请(Attorney DochetNo.：1031/207)，其转让给本发明的受让人BioCal Technology，Inc.，这里引用其全文做为参考。
与现存市售的CE仪器比较起来，本发明检测方案具备很多的优点。本发明检测系统采用价格低廉的LED作为用于萤光类型检测的激励光源。作为光源的LED的特点是价格低廉、体积小、使用寿命长、由于低噪声形成的良好的强度稳定性，以及可以进行电子调制。这种体积小的固态激励光源易与光纤连接，因此有助于缩小光学检测装置的体积。通过利用时分交错检测方案，对多个LED进行多路转换具有的巨大的优点是减少检测器(例如PMT)的数目，可以对多通道检测用一个检测器。通过降低元件数目和简化光学检测系统设计，可以降低成本，提高可靠性，并易于使用仪器。分离通道间的串扰(cross talk)可以忽略。
虽然已经参照实施例对本发明加以具体说明和表示，不过本领域的技术人员会理解，在不脱离本发明的构思、范围和论述的情况下，可以在形式和细节方面进行修改。例如，激励辐射光源可以是LED、激光二极管(半导体固态激光器)、脉冲激光器(如固态激光器、气体激光器、染料激光器以及纤维激光器)，或其它的辐射光源。LED(如524nm绿LED)具有低成本、高亮度以及小封装尺寸等优点。其它可适用于本发明的较便宜光源有可见光、UV和/或红外线范围的激光二极管。举例来说，波长范围在400到900nm，特别是400到600之间的激光二极管也可适用。
本领域技术人员会认识到，体现本发明实质的仪器也可以用在DNA分析以外其它的生物分子分析(biomoleculer analysis)。举例来说，通过改变分离凝胶或缓冲液，该系统可改为分析蛋白质、碳水化合物以及脂质等生物分子。
通过举例而非限制，结合毛细管电泳和辐射引起的的萤光检测说明了本发明的检测方案。应理解，本发明也可以应用在除了电泳外基于其它生物分离现象的分离待测物的检测，包括放射萤光以外的其它类型的放射光的检测。因此，以上所公开的本发明仅认为是说明性的，按照所提出的权利要求规定的范围限制本发明。

Claims (13)

1.一种用于生物分离装置的检测系统，该生物分离装置具有其中可同时进行生物分离的多个分离通道，而该检测系统包含：
一检测部分，其沿每个分离通道限定用于待测物的检测区；
多个光源，其中每个光源与分离通道相关联；
一激励装置，用于当待测物通过检测区时，将来自光源的激励光导入检测区；
一检测装置，用以检测放射光；
一控制装置，用于以一种按照预定顺序将激励光导入检测区的方式，和以时分交错/时分多路转换检测来自每个分离通道的检测区的放射光的方式，控制光源与检测装置。
2.如权利要求1所述的检测系统，其中该检测装置包含一个与多个光源相关联的单一检测器。
3.如权利要求1所述的检测区，其中该控制装置在各光源之间，控制多个光源以连续脉冲方式启动。
4.如权利要求3所述的检测区，其中该控制装置通过考虑相邻分离通道中发光时的滞后时间，控制各光源的脉冲与检测采样速度和周期的同步，当相对于检测器仅相关联的辐射光源工作时，对一分离通道的预期检测占用一周期。
5.如权利要求4所述的检测系统，其中该控制装置控制检测装置，以便按一频率与周期，对由多个分离通道所放射光进行采样，提供各分离通道间的预期发光信号分离来降低串扰。
6.如权利要求1所述的检测系统，其中该控制装置以一种按预定的检测周期对多个分离通道所放射光进行检测的方式控制检测装置与光源，其中按一频率重复每个检测周期，以保证预期解析度。
7.如权利要求1所述的检测系统，其中该控制装置控制检测装置与光源，以一种沿多个分离通道的检测区重复扫描的方式进行检测。
8.如权利要求1所述的检测系统，其中该多个光源可以产生一种以上波长的光。
9.如权利要求1所述的检测系统，其中该待测物包含一种在存在激励光时会发出萤光的材料，而该检测装置包含一检测该材料所发萤光的装置。
10.如权利要求1所述的检测系统，其中该待测物放射光，至少为下列其中一种光：
萤光；
化学冷光；以及
磷光。
11.一种生物分离装置，包含：
多个分离通道；
一分离装置，可同时把分离通道中的试样分离成待测物；以及
一检测系统，包含：
一检测部分，其沿限定用于待测物的检测区的每个分离通道；
多个光源，其中每个光源与分离通道相关联；
一激励装置，当待测物通过检测区时，将来自光源的激励光导入检测区；
一检测装置，用以检测放射光；
一控制装置，用于以一种按照预定顺序将激励光导入每个分离通道的检测区的方式，和以时分交错/时分多路转换检测每个分离通道的检测区所放射光的方式，控制光源与检测装置。
12.如权利要求11所述的检测系统，其中由毛细管柱限定分离通道，和配置用于分离试样的装置，以便利用电泳进行试样分离。
13.一种在生物分离装置中检测待测物的方法，该生物分离装置包含多个通道，在多个分离通道中同时进行生物分离，该方法包含下列步骤：
每个沿分离通道限定一用于待测物的检测区；
提供多个光源，其中每个光源与一分离通道相关联；
当待测物通过检测区时，将来自光源的激励光导入该检测区；
提供一检测器以检测放射光；
以一种按照预定顺序将激励光导入每个分离通道的检测区方式，和以时分交错/时分多路转换检测每个分离通道的检测区所放射光的方式，控制光源与检测装置。
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