CN1491952A - Vc-2-磷酸酯盐的制备 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种由L－抗坏血酸、三偏磷酸钠和用作碱的氢氧化钠及氢氧化钙反应得到L－抗坏血酸－2－磷酸酯盐的制备方法。该方法包括将L－抗坏血酸与水混合形成混悬液，加入氢氧化钠溶液和氢氧化钙的混悬液形成L－抗坏血酸的盐的混合溶液，用氢氧化钙混悬液调整pH值至9.3－9.7，于其中加入三偏磷酸钠使之与L－抗坏血酸发生酯化反应，调整氢氧化钙使反应混合物的pH值在9.5－10.0，所加入氢氧化钙达到预计量后终止反应，过滤去除杂质，加入水溶性淀粉，然后喷雾干燥即得L－抗坏血酸－2－磷酸酯盐成品。该方法提高了反应速度，缩短了反应时间，简化了操作程序，极大地降低了产品的生产成本和操作难度。

Description

Vc-2-磷酸酯盐的制备

技术领域

本发明涉及一种制备Vc-2-磷酸酯盐的方法，特别是由L-抗坏血酸、三偏磷酸钠和用作碱的氢氧化钠及氢氧化钙反应得到Vc-2-磷酸酯盐的方法。

背景技术

众所周知，L-抗坏血酸(维生素C，也称Vc)及其盐可用于食品和动物饲料中的添加剂。然而，由于L-抗坏血酸的分子结构存在不稳定基团，其本身对温度和氧化敏感，导致其在制造、贮存和使用过程中容易受热或被氧化分解。已知地，将其制成磷酸酯盐的形式即可抗氧化分解和热分解。Vc-2-磷酸酯盐就是针对上述问题，将L-抗坏血酸(Vc)的不稳定基团用磷酸根保护起来，使其在正常使用过程中既具备Vc的活性作用，又能抗氧化分解和热分解。

迄今为止，本领域现有技术中制备Vc-2-磷酸酯盐的主要方法有三个：1、用三氯氧磷酸钠作为磷酸化试剂与L-抗坏血酸在碱性条件下反应制备Vc-2-单磷酸酯盐(见美国专利4,179,445，欧洲专利公开388,869和582,924)；2、用三偏磷酸钠作为磷酸化试剂与L-抗坏血酸在碱性条件下反应制备Vc-2-多聚磷酸酯盐(见美国专利4,647,672和5,110,950)；3、用Vc-2-多聚磷酸酯盐与L-抗坏血酸在碱性条件下反应制备Vc-2-单磷酸酯盐(见中国专利98105706.3，美国专利6,063,937，和欧洲专利公开97,104,554)。上述三种方法中对比文献1需要复杂的反应及后处理过程才能得到成品；对比文献2的产物在动物体内需要较长的时间才能被充分利用，这样对于一些食物在体内停留时间很短的动物而言其利用率相对较低；对比文献3的产物优势比较明显，但是其以L-抗坏血酸盐和Vc-2-多聚磷酸酯盐作为原料，使之反应来制备Vc-2-单磷酸酯盐，其中L-抗坏血酸盐为钠盐，采用钠盐参与反应制备Vc-2-多聚磷酸酯盐时最终反应混合溶液粘度较大，在对最终反应混合溶液进行喷雾干燥前必须首先进行稀释使其粘度降低，这样额外增加了干燥这部分水分所需的能量；另外，L-抗坏血酸与三偏磷酸钠进行磷酸酯化制备Vc-2-磷酸酯盐时反应混合物中的Ca²⁺的催化作用是比较明显的，在该专利中用L-抗坏血酸钠盐反应，使得反应混合物中的Ca²⁺浓度降低，因而反应速度明显减慢，延长了反应时间，且L-抗坏血酸在高温高PH值及有氧气存在的状态下极不稳定，使得反应过程不得不在真空及氮气保护下进行，因此对生产该产品的设备要求较高，无疑增加了生产成本；又因该专利中三偏磷酸钠和氢氧化钙以其二者的固态混合物形式加入，加料过程不易控制，首先体现在PH值的控制不准确，再者固态混合物加入混合液中需要搅拌相当长的时间才能与溶液充分接触(特别是氢氧化钙)发生反应，这样对反应液的PH值控制和对参与反应的三偏磷酸钠的溶解相对滞后，不利于反应的进行，延缓了反应速度，耗用时间长达4-5小时以上，加之反应过程过于繁杂，反应条件苛刻，造成生产Vc-2-磷酸酯盐的过程不可避免地存在大量的浪费；此外，对比文献3的最终目标产物是Vc-2-单磷酸酯盐，实际上用于水产动物的坏血病的预防和治疗不仅仅限于Vc-2-单磷酸酯盐，Vc-2-多磷酸酯盐同样有上述作用，区别之处仅在于Vc-2-单磷酸酯盐和Vc-2-多磷酸酯盐中所含磷酸基的量不同，具体表现为所含Vc的百分含量不同，Vc-2-单磷酸酯盐的Vc百分含量要大于Vc-2-多磷酸酯盐的Vc百分含量，仅仅为了减少Vc-2-磷酸酯盐中所含磷酸根的量，提高Vc-2-磷酸酯盐中Vc的百分含量的目的，就将Vc-2-多磷酸酯盐全部转化为单磷酸酯盐，必须经过反应条件苛刻、过程过于繁杂的化学反应，这对于商业运作而言无疑极大地增加了成本，造成不必要的浪费；但如果采用对比文献2的方法所得到的产物又存在明显的缺点，其主要产物是Vc-2-三磷酸酯盐，含量可达98％，在动物体内需要较长时间才能被充分利用，因动物体需要利用体内的磷酸酶将其分子结构上的磷酸根分别分解下来直到产生游离Vc时才能吸收利用，在同样不是特别充分的时间条件下其利用率相对较低。因此，如何既降低生产成本又提高L-抗坏血酸的生物利用率，达到经济有效的商业目的成为当务之急。

发明内容

针对上述问题，本发明旨在提供一种L-抗坏血酸-2-磷酸酯盐的制备方法，目的是简化操作程序，只需简单的反应条件，即可得到反应产物，并且最大限度地降低产品的生产成本和操作难度。

本发明提供了制备Vc-2-磷酸酯盐的方法，首先将L-抗坏血酸与水混合形成混悬液，向其中加入氢氧化钠溶液和氢氧化钙的混悬液形成L-抗坏血酸的钠盐与钙盐的混合溶液，并用氢氧化钙的混悬液调整混合溶液的PH值至9.3-9.7，于其中加入三偏磷酸钠，缓慢加入氢氧化钙混悬液控制反应混合溶液PH值在9.5-10.0，当氢氧化钙的加入量达到0.75-0.85摩尔/L-抗坏血酸(摩尔)时终止反应，过滤去除不溶性杂质，干燥即得L-抗坏血酸-2-磷酸酯盐成品，成品中磷酸酯化抗坏血酸的总量为37.0％-39.0％。

上述方法加快了磷酸酯化的反应速度，缩短了反应时间，简化了操作程序，无需特殊的反应条件，并且极大地降低了生产成本和操作难度。

所述方法中反应温度为50～55℃，反应物中每摩尔L-抗坏血酸使用氢氧化钠0.78-0.85摩尔，氢氧化钙0.75-0.85摩尔，三偏磷酸钠0.43-0.46摩尔，其中氢氧化钙的混悬液一般为30％左右的水溶液。

上述方法还包括在滤液中加入水溶性淀粉使之溶解，然后喷雾干燥即可得到成品，其中所加入的水溶性淀粉的量为滤液中固含量的1％-2％。

用高效液相法(HPLC)测定成品中L-抗坏血酸-2-单磷酸酯盐的含量可达到成品总量的60％。

条件：HP安捷伦1100高效液相色谱仪，C₁₈柱，常温，流速1ml/min，紫外检测器波长250nm；流动相为0.1M KH₂PO₄、0.1M四丁基硫酸氢铵和1-2％甲醇的混合液，用KOH溶液调上述混合液的PH为6.0，标准品L-抗坏血酸-2-单磷酸酯盐0.02g溶于100ml水中，样品0.2g溶于100ml水中。

本发明的最终产物L-抗坏血酸-2-磷酸酯盐为混合物，其中主要产物是Vc-2-单磷酸酯盐(所占比例约为：60％)，Vc-2-二磷酸酯盐和Vc-2-三磷酸酯盐也有一定的比例(所占比例约为：18％和1％)。

Vc-2-磷酸酯盐中酯化Vc含量的紫外分光光度法检测方法：取本品0.3克，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解并定容，吸取1ml置100ml容量瓶中加PH＝10的缓冲溶液定容，摇匀，按《中华人民共和国药典》2000版(二部)附录VI A紫外分光光度法，以PH＝10的缓冲液做空白对照，在261nm±1nm波长处测定其吸收度。样品中酯化Vc含量按以下公式计算：

$\mathrm{Vc}\%=\frac{A_{\max }\×100}{1600\×G}\×100\×1.76$

式中：

Vc％——样品酯化Vc含量；

A_max——样品溶液于261nm附近的最大吸收度；

G——样品重量(g)。

PH＝10的缓冲溶液的配制：取0.1mol/1的Na₂CO₃水溶液，以浓盐酸调PH到10.0，临用现配。

本发明采用L-抗坏血酸与氢氧化钠和氢氧化钙反应以生成L-抗坏血酸钠盐和钙盐的混合物，提高了反应混合物中Ca²⁺浓度，大大加快了磷酸酯化反应速度，特别是加快了起始反应速度，缩短了反应时间，从原来的4-5小时缩至1小时，并且无需特殊反应条件(例如，先用真空将系统内氧气抽去然后充入氮气对反应物进行保护等)，同时由于降低了Na⁺浓度，从而降低了最终反应物的粘度，使其过滤后得以直接喷雾干燥；另外本发明中三偏磷酸钠以固体形式一次加入而氢氧化钙以高浓度混悬液形式加入，该步骤也加快了反应速度，无需从加入至真正发生反应之间一个反应物需通过溶解达到高浓度的等待时间，也不需要以浓硫酸来中和过量氢氧化钙，简化了操作过程，极大降低了生产成本和操作难度。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步阐述本发明，但不限制本发明的保护范围。

实施例1：

将L-抗坏血酸500g与水混合形成过饱和(浓度为47.3％)混悬液，向其中加入48％的氢氧化钠水溶液150g和30％氢氧化钙混悬液约75g，调整反应物PH为9.3-9.7，在50℃加入三偏磷酸钠作为磷酸化试剂，并在48℃-52℃范围内，继续用氢氧化钙控制PH值在9.5进行磷酸酯化直至氢氧化钙的固体加入量达到168g，终止反应，然后将反应混合液过滤去除不溶性杂质，在滤液中添加滤液固含量1.2％左右的水溶性淀粉，喷雾干燥，得到成品980g，紫外分光光度仪测定粉末中磷酸酯化L-抗坏血酸含量为35％。

实施例2：

在2000ml烧杯中加入360ml去离子水，搅拌状态下加入400g L-抗坏血酸形成混悬液，再缓慢加入48％的氢氧化钠水溶液150g，向其中缓慢加入30％的氢氧化钙混悬液至PH值达9.5，控制混悬液温度在48-52℃范围内，然后加入320g的三偏磷酸钠，用30％的氢氧化钙混悬液控制其PH值在9.5-10.0范围内，温度在48-52℃之间，直至加入氢氧化钙总量至135g即达到终点，时间为60分钟；将反应混合物用滤纸过滤，在滤液中加入10g水溶性淀粉，全部溶解后喷雾干燥，即得Vc磷酸酯盐成品840克。用紫外分光光度仪测定粉末中磷酸酯化的L-抗坏血酸含量为38.5％。

实施例3：

在烧杯中加入450ml去离子水，搅拌状态下加入500g L-抗坏血酸形成混悬液，再缓慢加入48％的氢氧化钠水溶液190g，向其中缓慢加入30％的氢氧化钙混悬液至PH值达9.5，控制混悬液温度在48-52℃范围内，然后加入400g的三偏磷酸钠，用30％的氢氧化钙混悬液控制其PH值在9.5-10.0范围内，温度在48-52℃之间，直至加入氢氧化钙总量至170g即达到终点，时间为60分钟；将反应混合物用滤纸过滤，在滤液中加入12.5g水溶性淀粉，全部溶解后喷雾干燥，即得Vc磷酸酯盐成品。用紫外分光光度仪测定粉末中磷酸酯化的L-抗坏血酸含量为39.0％。

对比实施例：

在烧杯中加入450ml去离子水，搅拌状态下加入500g L-抗坏血酸形成混悬液，缓慢加入48％的氢氧化钠水溶液190g，控制混悬液的温度在48-52℃范围内，然后加入400g的三偏磷酸钠，用30％的氢氧化钙混悬液控制其PH值在9.5-10.0范围内，温度在48-52℃之间，直至加入氢氧化钙总量至170g后再继续搅拌60分钟即达到终点，时间为280分钟；用紫外分光光度仪测定粉末中磷酸酯化的L-抗坏血酸含量为37.5％。

实验显示，将氢氧化钙分两步加入，尤其是在反应初期与氢氧化钠同时加入是导致本发明与对比文献3相比反应时间缩短、制备过程简化(不需要真空和氮气)的关键所在，而且由于氢氧化钙是以混悬液形式加入的，即使无氮气保护，可以从最终反应产物中所存在的游离Vc及磷酸酯化Vc的总量得知反应过程中Vc所受的破坏是很轻微的(在干燥前收率达90％以上)；另外由于降低了Na⁺的浓度，因而降低了最终反应混合物的粘度，使其过滤后得以直接用于喷雾干燥，由于本发明的产物Vc-2-磷酸酯盐主要应用于水产饲料添加剂行业，以预防和治疗水产动物的坏血病，而在反应混合物过滤后加入滤液固含量1％-2％的水溶性淀粉再进行喷雾干燥，使得成品L-抗坏血酸-2-磷酸酯盐颗粒表面形成了一层淀粉保护膜，增加了该产品的流动性，因此使用过程中在与淀粉类饲料混合时增加了亲和力而更利于该产品分散均匀，同时由于水溶性淀粉有很好的稳定性，也进一步提高了该产品的抗坏血酸稳定化程度，所以本发明在商业上具有明显的优势。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (8)

1、L-抗坏血酸-2-磷酸酯盐的制备方法，其特征在于，首先将L-抗坏血酸与水混合形成混悬液，向其中加入氢氧化钠溶液和氢氧化钙混悬液形成L-抗坏血酸的钠盐与钙盐的混合溶液，用氢氧化钙的混悬液调整混合溶液的PH值至9.3-9.7，于其中加入三偏磷酸钠使之与L-抗坏血酸发生酯化反应，缓慢加入氢氧化钙混悬液控制反应混合溶液PH值在9.5-10.0，当氢氧化钙的加入量达到L-抗坏血酸摩尔数的0.75-0.85倍时终止反应，去除杂质。

2、如权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为50-55℃。

3、如权利要求1所述的制备方法，其中每摩尔L-抗坏血酸所用的氢氧化钠为0.78-0.85摩尔。

4、如权利要求1所述的制备方法，其中每摩尔L-抗坏血酸所用的氢氧化钙为0.8摩尔。

5、如权利要求1所述的制备方法，其中每摩尔L-抗坏血酸所用的三偏磷酸钠为0.43-0.46摩尔。

6、如权利要求1所述的制备方法，其中氢氧化钙混悬液为25-30％的水溶液。

7、如权利要求1-6所述的任一制备方法，其特征在于，在除杂后的反应物中加入水溶性淀粉，然后喷雾干燥。

8、如权利要求7所述的制备方法，其中所加入的水溶性淀粉量为除杂后液体中固体含量的1％-2％。