CN1490328A - 咪唑啉取代的苯氧乙酰寡肽类化合物,它们的合成及在医学中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通式(I)的化合物,其中,X为天然氨基酸片断,Y为羟基,氨基等,它们作为活性成分的药物组合物,以及在制备药物组合物方面的用途。

Description

咪唑啉取代的苯氧乙酰寡肽类化合物,它们的合成及在医学中的应用
发明领域
本发明涉及咪唑啉取代的苯氧乙酰修饰的寡肽化合物,其合成以及它们作为药物方面的用途。
技术背景
脑缺血导致猝死已成为当前医学领域的常见现象。研究表明,脑缺血时脑内释放大量谷氨酸,激动N-甲基-D-天冬氨酸受体,导致eNOS和nNOS大量表达及活性增高,使缺血病灶区NO的浓度在20分钟内达到微摩尔水平,6至12小时内iNOS也大量表达,产生大量NO,致使神经元死亡。请参见Dawson YL,Dawson TM,London ED,Bredt DS,Nitric oxid mediates glutamate neurotoxicity inprimary cortical cultures,Pro.Natl.Acad Sci,USA,1991,88,6368。目前,临床对脑缺血性损伤尚无系统治疗方法。抑制神经元毒性物质生成、清除毒性物质和阻断其递转,以及改善缺血后神经元病理生化的改变,是药物治疗脑缺血损伤的主要目标。可采用的措施主要包括改善脑能量代谢、防止钙超负荷和EAA受体的持续激活、清除氧自由基和抑制NO生长等。
不少临床实践证明,脑动脉阻塞或严重狭窄导致脑血流阻断后,脑组织的中心部分在数分钟内便可形成不可逆损伤。虽然脑组织的周边部分通过侧支循环仍可维持低需要量的血流,不过,如果这种不稳定的血液循环在3至4小时内若不改善,则可发生脑组织代谢衰竭。因此,及时重建血液循环为缺血脑组织供氧及养分至关重要(朱国行,脑梗塞的溶栓治疗,国外医学-神经病学神经外科学分册,1995,22,51-57)。
脑组织缺血再灌注时还会发生进一步的脑损伤。脑组织缺血再灌注损伤是迟发性脑缺血损伤的重要原因,与氧自由基及NO自由基等神经细胞代谢毒性物质的产生相关。及时清除神经细胞毒性物质是治疗急性脑梗死的重要方面(FisherM,Prophylactic neuroprotection for cerebral ischemia,Stroke,1994,25,25,1074)。
于是,及时改善缺血脑组织中的血流以防止再梗塞,以及避免边缘区脑组织受毒性代谢产物的进一步改善,成为治疗缺血性脑卒中的两个基本原则。
发明人综合以上背景后认识到,如果能够把自由基清除尤其是NO清除与抗栓结合,即在抗栓的同时清除自由基,可以更完善地体现缺血性脑卒中的治疗原则。有鉴于此,发明人将分别具有上述两者功能的药物进行结合,试图发明可以同时实现两种功能的新药物。
在本发明的发明人提出的中国专利95106340.5(该专利授予北京医科大学)中,公开了Arg-Gly-Asp-AA’通式(II)的多肽化合物具有抗血栓的作用。
而取代的咪唑啉类化合物据信具有清除自由基的功效,发明人认真研究和分析了取代的咪唑啉的结构与NO清除作用之间的关系后发现,咪唑啉取代苯氧乙酸不仅具有优秀的NO清除作用,而且能够耐受多肽合成中的各种反应条件,由此发明人将该两类化合物有机结合,设计出一类新的化合物,从而提出本发明。
发明概述
本发明的目的之一是提供一种通式(I)的化合物,
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰-
Arg-Gly-Asp-X-Y    (I)
其中,X为天然氨基酸片断,
Y为羟基,羟基上的氢被金属离子或铵离子取代后的基团,氨基,取代的氨基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,芳基低级烷氧基,被取代基取代的低级芳基低级烷氧基,芳基低级烯氧基,被取代基取代的芳基低级烯氧基,芳基低级炔氧基,被取代基取代的芳基低级炔氧基,所述取代基选自卤素,氰基,硝基,羧基,羟基,醛基,低级烷基,低级烯基,低级炔基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,低级烷基羰基,低级烯基羰基,低级炔基羰基,低级烷氧基羰基,低级烯氧基羰基,低级炔氧基羰基。
本发明的另一目的是提供含通式(I)化合物的药物组合物,包括有效量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的再一目的是提供通式(I)化合物在制备治疗脑卒药物,特别是制备清除氧、羟基和氧化氮自由基和抗血栓药物方面的用途。
发明详述
在本发明的通式(1)化合物中,
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰-
Arg-Gly-Asp-X-Y                   (I)
X为天然氨基酸片断,
Y为羟基,羟基上的氢被金属离子或铵离子取代后的基团,氨基,取代的氨基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,芳基低级烷氧基,被取代基取代的低级芳基低级烷氧基,芳基低级烯氧基,被取代基取代的芳基低级烯氧基,芳基低级炔氧基,被取代基取代的芳基低级炔氧基,所述取代基选自卤素,氰基,硝基,羧基,羟基,醛基,低级烷基,低级烯基,低级炔基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,低级烷基羰基,低级烯基羰基,低级炔基羰基,低级烷氧基羰基,低级烯氧基羰基,低级炔氧基羰基。
本发明中的“天然氨基酸”是指自然界中存在的20种氨基酸。氨基酸片段指氨基酸中的氨基端的氢和羧基端的羟基被取代的部分,本发明中天然氨基酸的缩写都是指相应的氨基酸片段。在本发明中,天然氨基酸优选为Ser,Val,Phe。
术语“烷基”“烯基”和“炔基”通常指含1-20个碳的直链或支链基团。术语“低级”则是指具有含1-8个碳原子。
“芳基”指具有6-40碳原子并具有芳环结构的基团,如苯环和萘环。术语“取代基”是指卤素,氰基,硝基,羧基,羟基,醛基,低级烷基,低级烯基,低级炔基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,低级烷基羰基,低级烯基羰基,低级炔基羰基,低级烷氧基羰基,低级烯氧基羰基,低级炔氧基羰基。“取代的芳基”是指芳环上的氢被取代基所取代。本发明中,芳环上的取代基优选为1-3个。
在本发明中,Y优选为羟基,低级烷氧基,芳基低级烷氧基,低级烯氧基,芳基低级烯氧基,低级炔氧基,芳基低级炔氧基,氨基,被取代基取代的氨基,所述取代基选自低级烷基,低级烯基,低级炔基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,低级烷基羰基,低级烯基羰基,低级炔基羰基,低级烷氧基羰基,低级烯氧基羰基,低级炔氧基羰基。
本发明中所述的治疗有效量通常为通式(I)化合物重量占组合物的0.1-99.9%,优选为1-90%。在本发明的组合物中,通式(I)化合物可以为单一化合物,也可为两种以上存在于组合物中。本领域技术人员可以根据患者的情况以及所患病症具体确定。所述“载体”为制药领域常用的那些,如固体载体如玉米粉,碳酸钙,液体载体如乙醇,水,和气体载体,此决定于组合物的给药剂型。
本发明中,咪唑啉取代的苯氧乙酸按照下列所示的路线。
Figure A0213499200071
在Br2和NaOH存在下将2-硝基丙烷转化为2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷。后者在Zn/NH4Cl体系中还原,生成2,3-双(羟氨基)丁烷。2,3-二甲基-2,3-双(羟氨基)丁烷与对羟基苯甲醛缩合,生成4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二羟基咪唑啉-2-基)苯酚(4)。在PbO2存在下,4转化为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧咪唑啉-2-基)苯酚(5)。在NaOC2H5存在下,BrCH2COOC2H5与5发生氧烷基化反应,产物经皂化之后得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧咪唑啉-2-基)苯氧乙酸(7)。化合物7对多肽合成反应中应用的皂化、脱Boc、以及脱侧链保护基的条件(例如HCl,NaOH,HF或三氟甲磺酸)足够稳定。
本发明涉及按照文献方法(Ming Zhao Shiqi Peng Studies on hybrid offragments from fibrinogen,J.Prakt Chem,1999,341,668-676)制备保护多肽中间体Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-X-OBzl(8-10),其中X分别为Ser.Val和Phe,涉及把4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉-2-基)苯酚乙酸与多肽中间体8-10分别偶联,得到的产物11-13经HF脱保护,得到期待的N-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基修饰的寡肽14-16。
Figure A0213499200081
以上路线示出了N-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧咪唑啉-2-基)苯氧乙酰寡肽的合成,其中X为Ser,Val和Phe。
为了进一步说明本发明,下面给出相应的实施例。应当指出,这些实施例仅仅是对本发明进行说明的例证,没有任何限制发明的含义。
制备例1
2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷的制备
3.45g(0.039mol)2-硝基丙烷加到6.5ml 6mol/l NaOH水溶液中,冰浴搅拌5分钟后处理滴加1ml(0.019mol)Br2,历时1小时。往混合物中加12ml乙醇,90水浴中回流3小时,反应混合物中出现片状沉淀。将热反应混合物倒入40ml冰浴中,待冰溶化后减压抽滤收集片状结晶。干燥后得2.80g(81%)标题化合物,mp 110-112℃。
制备例2
2,3-二甲基-2,3-双羟氨基丁烷的制备
75g(1mmol)2,3-二甲基-2,3-二硝基丙烷和1.00gNH4Cl悬浮于20ml50%乙醇水溶液中。悬浮液于冰浴搅拌,往里加4.00g锌粉,历时3小时。然后反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物减压抽滤,滤饼用50%乙醇水溶液反复洗涤。合并洗涤液和滤液,用浓盐酸调pH 2,减压浓缩至泥浆状。得到的泥浆状物与适量K2CO3混和均匀至PH 10,然后置于索氏提取器中用CHCl3提取6小时。提取液减压浓缩,残留液用石油醚析晶,得到0.48g(48%)标题化合物,为白色片状结晶,mp157-159℃
制备例3
3-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪制备
122mg(1mmol)对羟基苯甲醛,148mg(1mmol)2,3-二甲基-2,3-双羟基丁烷及3ml甲醇室温搅拌6小时,TLC显示原料点消失,反应混合物减压抽滤,得到125mg(47%)标题化合物,为白色结晶,mp198-200℃
制备例4
3-二氧-2-(4-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉的制备
往176mg(0.5mmol)1,3-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷与5ml甲醇的溶液中加入200mg PbO2。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,20∶1)。收集到的含产物的馏份减压浓缩,得到50mg(29%)标题化合物,为兰色固体。Mp 142℃,EI/MS(m/e)=249[M+],217[M-32]+
制备例5
3-二氧-2-(4-乙氧羰基甲氧基)-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉的制备
250mg(1mmol)1,3-二氧-2-(4-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉、0.32ml溴代乙酸乙酯、100mg乙醇钠,以及5ml无水四氢呋喃的溶液于60搅拌5小时,TLC显示原料点消失。反应混合物减压浓缩,残留物用硅胶柱层析分离,CHCl3洗脱。含所需组分的馏份减压浓缩至干,得到300mg(90%)目标化合物,mp107-109℃,EI/MS(m/e)=336[M]+
制备例6
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯基乙酸的制备
33mg(0.1mmol)1,3-二氧-2-(4-乙氧羰基甲氧基)-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉溶于3ml甲醇。往得到的溶液中加入7滴2mol/lNaOH水溶液,然后室温搅拌30分钟,TLC显示原料点消失。反应混合物减压浓缩,残留物与2ml饱和食盐水混和,用2mol/l盐酸调PH 5。得到的弱酸性溶液用CHCl3(3ml×3)萃取。
制备例7
Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser-(Bzl)OBzl的制备
86mg(0.2mmol)Boc-Arg(Tos)-OH溶于4ml无水四氢呋喃中,得到的溶液在冰浴下加入30mg(0.22mmol)HoBt和48mgmmolDCC,冰浴下搅拌30分钟后往里加入按文献(Ming Zhao,Shiqi Peng,Studies on hybrid peptides of fragments fromfibrinogen,J Prakt Chem,1999,341,668-676)制备的115mg(0.2mmol)HCl-Gly-Asp(Ochex)-Ser(Bzl)OBzl溶于5ml无水四氢呋喃并用N-甲基吗啉调PH9的溶液。反应混合物0℃反应2小时后室温反应12小时,TLC显示原料点显示。反应混合物过滤,滤液减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用NaHCO3水溶液洗,饱和NaCl水溶液洗,以及5%KHSO4水溶液洗。分出乙酸乙酯层,Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到158mg(83%)标题化合物,mp,73-75℃(分解),[α]20 D=-3(c=2,CHCl3),FAB/MS(m/e)=972[M+Na]+
制备例8
Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-ValOBzl的制备
操作同制备例7,用99mg(0.2mmol)HCl-Gly-Asp(Ochex)-ValOBzl(按文献Ming Zhao,Shiqi Peng,Studies on hybrid peptides of fragments from fibrinogen,JPrakt Chem,1999,341,668-676方法制备)代替HCl-Gly-Asp(OcHex)-Ser-(Bzl)OBzl,得到150mg(86%)标题化合物,mp,79-81℃,[α]20 D=-6(c=2,CHCl3),
FAB/MS(m/e)=894[M+Na]+
制备例9
Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-PheOBzl的制备
操作同实施例7,用98mg(0.2mmol)HCl-Gly-Asp(Ochex)-PheOBzl(按文献Ming Zhao,Shiqi Peng,Studies on hybrid peptides of fragments from fibrinogen,JPrakt Chem,1999,341,668-676方法制备)代替HCl-Gly-Asp(OcHex)-Ser-(Bzl)OBzl,得到160mg(87%)标题化合物,mp,165-170℃,[α]20 D=-2(c=2,CHCl3),
FAB/MS(m/e)=942[M+Na]+
实施例1
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg-Gly-Asp-SerOH的制备
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-Ser(Bzl)OBzl的制备
189mg(0.2mol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-Ser(Bzl)OBzl溶于6ml4mol/l无水氯化氢/乙酸乙酯溶解,得到的溶液室温搅拌1小时,TLC显示原料点显示。反应混合物减压浓缩,残留物用乙酸乙酯溶解,再减压浓缩。如此反复处理3次,直至除净游离氯化氢。残留物用无水乙醚研磨,得到177mg(100%)HCl-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-Ser(Bzl)OBzl,为白色粉末。
61mg(0.2mmol)4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酸溶于3ml无水四氢呋喃中,得到的溶液在冰浴下加入30mg(0.22mmol)HOBt和48mg(0.22mmol)DCC。0℃下往该溶液中加入由177mgHCl-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-Ser(Bzl)OBzl溶于5ml无水四氢呋喃并用N-甲基吗啉调PH9的溶液。反应混合物0℃反应2小时后室温反应12小时,TLC显示原料点显示。反应混合物过滤,滤液减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用NaHCO3水溶液洗,饱和NaCl水溶液洗,以及5%KHSO4水溶液洗。分出乙酸乙酯层,Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到200mg(91%)标题化合物,mp,76-78℃(分解),[α]20 D=+50(c=l,CH3OH)
FAB/MS(m/e)=1140[M+H]+
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg-Gly-Asp-SerOH的制备
124mg(0.1mmol)4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-Ser(Bzl)OBzl与1ml苯甲醚及2ml无水HF混和后于0反应1小时,减压除去HF。往残留物中通入6mlHF,再0℃反应1小时,减压除去HF。残留物用无水乙醚固化,得到白色固体。在无水乙醚中放置过夜变为蓝色。蓝色固体用sephadex G10脱盐,蒸馏水洗脱,收集到含蓝色带的馏份冷冻干燥,得到60mg(73%)标题化合物,mp,154℃(分解),[α]20 D=-40(c=1,H2O),ESI/MS(m/e)=723[M+H]+
实施例2
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg-Gly-Asp-ValOH的制备4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-Val-OBzl的制备
操作同实施例1,用174mgBoc-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-Val-OBzl代替Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser-(Bzl)OBzl,得到190mg(90%)标题化合物,mp,92-94℃,[α]20 D=+55(c=1,CH3OH),FAB/MS(m/e)=1162[M+H]+4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg-Gly-Asp-ValOH的制备
操作同实施例1,用116mg 4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-ValOBzl代替4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser-(Bzl)OBzl,得到50mg(70%)标题化合物,mp,160℃,[α]20 D=+17(c=1,H2O),ESI/MS(m/e)=735[M+H]+
实施例3
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg-Gly-Asp-PheOH的制备
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-Phe-OBzl的制备
操作同实施例1,用184mgBoc-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-PheOBzl代替Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser-(Bzl)OBzl,得到200mg(90%)标题化合物,mp,108-110℃,[α]20 D=-38(c=1,CH3OH),FAB/MS(m/e)=1210[M+H]+4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg-Gly-Asp-PheOH的制备
操作同实施例1,用120mg 4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg(Tos)-Gly-Asp(Ochex)-PheOBzl代替4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰基-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser-(Bzl)OBzl,得到60mg(80%)标题化合物,mp,158℃(分解),[α]20 D=+20(c=1,H2O),ESI/MS(m/e)=782[M]+
实施例4
含本发明化合物的药物组合物
实施例1化合物            0.15克
乙醇                     100ml
实施例5
含本发明化合物的药物组合物
实施例2化合物         0.8克
生理盐水              200ml
试验例1
本发明的化合物的NO清除剂活性测定
体重250-300g雄性Wistar大鼠(术前禁食12小时,自由饮水)颈椎脱位致死,开胸后迅速摘取胸主动脉。剥离附着的结缔组织后将血管剪成3-5mm长的动脉环。将动脉环置于15ml灌注浴槽内,浴槽中装有15mlKrebsHenseleit(KH)液,37℃恒温,通95%O2与5%CO2混和气体。将固定主动脉环的挂钩连接到张力换能器上。在二道记录仪上描化主动脉的舒张曲线,纸速为1mm/min。调整张力为1.0g,平衡30分钟后往浴槽中加去甲肾上腺素,使终浓度为10-9mol/l,预激主动脉条。洗净去甲肾上腺素,平衡30分钟,再往浴槽中加去甲肾上腺素使终端浓度为10-9mol/l待主动脉条张力稳定于平台水平后加15ml乙醇(作空白对照)或不同浓度(10-4mol/l,10-5mol/l,10-6mol/l)本发明的化合物,二道仪平稳后加入1.5ul乙酰胆碱(终浓度为10-6mol/l)。本发明的化合物清除NO的活性以抑制乙酰胆碱舒张主动脉条的百分率表示,结果列入表1。本发明的化合物都显示明确的NO清除活性,说明4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酸引入抗栓寡肽的N端之后,NO清除活性得到保持。
表1本发明的化合物对乙酰胆碱诱导的血管条舒张的抑制作用
    化合物   舒张抑制率%
    7     99.2±1.4
    23     92.9±3.2
    24     96.0±1.4
    25     95.6±0.8
N=6,终浓度为100umol/l
试验例2
本发明的化合物的抗血栓活性测定
雄性Wistar大鼠(250-300g),腹腔注射戊巴比妥钠进行麻醉,分离右颈总动脉和左颈外静脉。动静脉的插管由三段聚乙烯管构成,中段放置一根事先称好重量的6cm长的丝线,管的一端分别插入左颈外静脉。管中充满肝素的生理盐水水溶液(50Iu/kg)。用注射器将生理盐水(20ml/kg,空白对照),阿司匹林的生理盐水溶液(20mg/kg),本发明的化合物的生理盐水水溶液(5umol/kg)从管中另一端缓缓注入聚乙烯管中,并将此端插入右颈总动脉。启开止血拴,使血液从右颈总动脉经聚乙烯管流向左颈外静脉。15分钟后针对血流,取出丝线称重,总重减去丝线重即为血栓湿重。将丝线放置干燥器中放置一周后称重,总重减去丝线重即为血栓干重。结果列入表2。本发明的化合物显示的明确的抗血栓活性说明,4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酸引入含RGD的4肽抗栓系列之后,抗血栓活性得到保留。
表2本发明的化合物的抗血栓活性
    化合物     剂量 血栓湿重(mg)     血栓干重(mg)
    NS     3ml/kg     40.2±7.7     7.1±2.1
  Aspirin     20mg/kg     24.2±3.2     3.1±1.1
    23     5umol/kg     27.5±5.8     4.1±0.6
    24     5umol/kg     29.4±6.4     4.2±2.2
    25     5umolkg     26.0±3.8     3.3±1.9
N=6,所有与NS比有P<0.01,23,24,25与Aspirin比均有P>0.05

Claims (9)

1.通式(I)化合物,
4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰
-Arg-Gly-Asp-X-Y                             (I)
其中
X为天然氨基酸片断,
Y为羟基,羟基上的氢被金属离子或铵离子取代后的基团,氨基,取代的氨基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,芳基低级烷氧基,被取代基取代的低级芳基低级烷氧基,芳基低级烯氧基,被取代基取代的芳基低级烯氧基,芳基低级炔氧基,被取代基取代的芳基低级炔氧基,所述取代基包括卤素,氰基,硝基,羧基,羟基,醛基,低级烷基,低级烯基,低级炔基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,低级烷基羰基,低级烯基羰基,低级炔基羰基,低级烷氧基羰基,低级烯氧基羰基,低级炔氧基羰基。
2.根据权利要求1的化合物,其中X选自Ser,Val,Phe。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中Y为羟基,低级烷氧基,芳基低级烷氧基,低级烯氧基,芳基低级烯氧基,低级炔氧基,芳基低级炔氧基,氨基,被取代基取代的氨基,所述取代基选自低级烷基,低级烯基,低级炔基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,低级烷基羰基,低级烯基羰基,低级炔基羰基,低级烷氧基羰基,低级烯氧基羰基,低级炔氧基羰基。
4.根据权利要求3的化合物,其中Y为羟基,氨基。
5.一种药物组合物,包括治疗有效量的通式(I)的化合物,4-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基-2-咪唑啉-2-基)苯氧乙酰-
Arg-Gly-Asp-X-Y                      (I)
其中,
X为天然氨基酸片断,
Y为羟基,羟基上的氢被金属离子或铵离子取代后的基团,氨基,取代的氨基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,芳基低级烷氧基,被取代基取代的低级芳基低级烷氧基,芳基低级烯氧基,被取代基取代的芳基低级烯氧基,芳基低级炔氧基,被取代基取代的芳基低级炔氧基,所述取代基包括卤素,氰基,硝基,羧基,羟基,醛基,低级烷基,低级烯基,低级炔基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,低级烷基羰基,低级烯基羰基,低级炔基羰基,低级烷氧基羰基,低级烯氧基羰基,低级炔氧基羰基,
和药物学上可接受的载体。
6.根据权利要求5的化合物,其中X选自Ser,Val,Phe。
7.  根据权利要求5或6的化合物,其中Y为羟基,低级烷氧基,芳基低级烷氧基,低级烯氧基,芳基低级烯氧基,低级炔氧基,芳基低级炔氧基,氨基,被取代基取代的氨基,所述取代基选自低级烷基,低级烯基,低级炔基,低级烷氧基,低级烯氧基,低级炔氧基,低级烷基羰基,低级烯基羰基,低级炔基羰基,低级烷氧基羰基,低级烯氧基羰基,低级炔氧基羰基。
8.根据权利要求7的化合物,其中Y为羟基,氨基。
9.权利要求1-4化合物在制备清除氧、羟基和氧化氮自由基和抗血栓药物中的用途。
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