CN1476842A - 灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸药物组合物及其应用 - Google Patents

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川 张
张川
张卫东
苏娟
周耘
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Abstract

本发明涉及一种从中药灯盏细幸中提取的有效部位灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸组合物及其在治疗急、慢性肝病中的新用途。灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸，以一定比例混合，加入适当辅料，可制成各种制剂。实验表明，该组合物具有抗肝损伤的作用，可减轻肝组织纤维化程度，可用于治疗和预防肝纤维化、肝硬化和脂肪肝等病症。

Description

灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸组合物在治疗急慢性肝病药剂中的应用。
背景技术
灯盏花素是从菊科植物短葶飞蓬的干燥全草中分离得到的一类有效成分，大量的研究表明灯盏花素具有良好的心血管活性，很多制剂如“灯盏花素片”、“灯盏花素注射液”临床上已经用于治疗脑缺血脑中风等疾病。但对灯盏花素其它方面的药理活性报道较少，在对肝脏的作用方面，有报道说灯盏花注射液能减轻四氯化碳对大鼠肝脏的炎症反应。(兰州医学院学报，1999，25(6)：28-30)
二咖啡酰奎宁酸普遍存在于保肝利胆中草药中，对巨噬细胞及四氯化碳引起的肝损伤具有保护作用和直接的抗肝纤维化作用。我们从菊科植物短葶飞蓬中亦分离得出了二咖啡酰奎宁酸，其在植物中的含量相对比较高。
灯盏花素和咖啡酰奎宁酸的药用组合物用于预防、治疗各种缺血性心脑血管疾病、老年痴呆、高血脂、病毒性肝炎已经有专利文献报道(中国专利CN01115358.X，2002年公开)，但对灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸组合物在急、慢性肝病防治中的作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸药物组合物及其在防治急、慢性肝病中的新用途。
本发明所提出的药物组合物，其中含有效成份灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸之一种，或其复合物。复组合物中二者的配比为：灯盏花素：二咖啡酰奎宁酸＝1～100。
本发明组合物可以通过如下技术方案来实现：
1.从菊科植物短葶飞蓬(灯盏花)中提取原料
灯盏花全草粗粉用高浓度乙醇提取，回收乙醇，水溶液用乙酸乙酯萃取得乙酸乙酯液A，剩下的水溶液为溶液B。取溶液B，在碱性条件下放置过夜，过滤后调pH至酸性，得沉淀物，重结晶后烘干即得灯盏花素；取乙酸乙酯液A，浓缩后上聚酰胺柱分离，稀醇洗脱，取Rf值0.5处斑点部分，浓缩即得二咖啡酰奎宁酸。然后进行配制。
2.也可以采用市售或植物来源的灯盏花素、二咖啡酰奎宁酸为原料进行配制。
上述药物组合物可与相应药用辅料混合制成的各种剂型，包括：注射剂、输液、粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片、滴丸、冲剂、微粒剂。
为考察灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸组合物在治疗急慢性肝病方面的疗效，本发明做了深入的药效学试验研究。
药效学研究选用了经典的急性二甲基亚硝胺诱发的大鼠肝损伤模型和慢性CCl4诱发的大鼠肝纤维化模型。
实验选择的组别为：灯盏花素组(10、50mg/kg)、IBE5组(10、50mg/kg)、灯盏花素+IBE5(10+5mg/kg、7.5+7.5、5±10mg/kg)、模型对照组、阴性对照组、阳性对照总丹酚酸组，共10组。
(一)灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸及其不同配比对急性二甲基亚硝胺(DMF)诱发的大鼠肝损伤的治疗作用
实验动物为100只雄性Wistar大鼠，动物随机区组，每组10只大鼠；按剂量先连续给药一周；除正常对照组外，其余各组动物以DMN 10mg/kg腹腔注射一次；按剂量再连续给药治疗一周；按试剂盒方法采血测定各指标。给药途径为腹腔注射给药，剂量0.5ml/100g。
实验数据以 x±s表示，用方差分析检验差异的显著性。试验结果如下：
1、肝功能检测结果见表1：模型对照组AST、ALT与正常对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)，阳性对照组和各给药组与模型对照组相比均有极显著性差异(P＜0.01)，说明阳性对照药、灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸均有保护肝脏的作用；从绝对值看，灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸合用组疗效超过两药单用，且以7.5+7.5mg/kg合用时疗效最佳。
TP、ALB各组间无显著性差异。
2、肝纤维化指标的检测结果见表2：模型对照组的PIIIP、HA、LN、CIV与正常对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)，阳性对照组和各给药组与模型对照组相比均有极显著性差异(P＜0.01)(小剂量灯盏花素组LN无显著性差异，CIV为有显著性差异P＜0.05)，说明阳性对照药、灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸均有保护肝脏的作用；从绝对值看，灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸合用组疗效超过两药单用，且以7.5+7.5mg/kg合用时疗效最佳。
试验结果表明：灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸对急性二甲基亚硝胺(DMF)诱发的大鼠肝损伤有治疗作用；灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸两药合用时对急性二甲基亚硝胺(DMF)诱发的大鼠肝损伤有协同作用，疗效显著增强。表1灯盏花素、IBE5及灯盏花素合用LBE5对DMN所致大鼠急性肝损伤后肝功能的影响(n＝10)
(二)灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸及其不同配比对慢性CCl4诱发的大鼠肝纤维化的治疗作用
实验动物为100只雄性Wistar大鼠，动物随机区组，每组10只大鼠；除正常对照组外，其余各组均每周皮下注射CCl4(1ml/kg)两次，每周调整一次剂量，共12周；从开始注射CCl4起，每天按药物剂量给药一次；每周调整一次剂量；共12周；实验结束时，①按试剂盒方法采血测定各指标；②取肝组织一块，匀浆，按试剂盒方法测定羟脯氨酸(hydroxyproline，HP)含量；③取肝组织一块，HE染色，作病理组织学检查，计算胶原容积积分(Collagen volume fraction，CVF)。给药途经：腹腔注射给药，0.5ml/100g。实验数据以 x±s表示，用方差分析检验差异的显著性。试验结果如下：
1、肝功能、生化检测结果见表3、4：模型对照组AST、ALT、TP、HP、PIIIP及CIV与正常对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)，阳性对照组和各给药组与模型对照组相比均有极显著性差异(P＜0.01)，说明阳性对照药、灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸均有保护肝脏的作用；从绝对值看，灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸合用组疗效超过两药单用，且以7.5+7.5mg/kg合用时疗效最佳。
ALB各组间无显著性差异。
2、病理学检测结果见表5：模型对照组的胶原容积积分与正常对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)，阳性对照组和各给药组与模型对照组相比均有极显著性差异(P＜0.01)，说明阳性对照药、灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸均有对抗肝纤维化的作用，保护肝脏；从绝对值看，灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸合用组疗效超过两药单用，且以7.5+7.5mg/kg合用时疗效最佳。
试验结果表明：灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸对慢性CCl4诱发的大鼠肝纤维化的有治疗作用；灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸两药合用时对慢性CCl4诱发的大鼠肝纤维化的治疗有协同作用，疗效显著增强。
本发明的组合物可单独使用或与其它药用许可的辅料配合后按照现有的技术制成各种剂型如注射剂、输液、粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片、滴丸、冲剂、微粒剂等，做成的制剂可以用于抗肝损伤、减轻肝组织纤维化程度、治疗和预防肝纤维化、肝硬化和脂肪肝等病症。
灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸在治疗急慢性肝病方面协同作用明显，较低的剂量就能达到较好的药效。当合用时，在远较两者单用剂量低的剂量下就可起效，而且从药效学指标看，合用效果比单独使用效果更好。这可能与灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸在治疗急慢性肝病方面的作用靶点不同，两者合用正可以发挥协同效应。因此灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸两者合用在临床治疗急慢性肝病方面有着广阔的前景。
本发明的实施例如下：
实施例1：从灯盏花中提取灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸
取灯盏花全草50kg，打成细粉后用95％的乙醇提取，提取液回收乙醇至干，加水混悬，乙酸乙酯萃取分成上下两层，上层为乙酸乙酯，下层为水层。水层液体用20％NaOH调节至pH为9放置过夜，过滤除去沉淀，滤液用HCl调节pH至6，得到沉淀物。该沉淀物用甲醇溶解后以氯仿重结晶，烘干即可得到灯盏花素，称重为32g。
乙酸乙酯层浓缩后过聚酰胺柱，以稀乙醇洗脱，TLC跟踪，收集Rf值为0.5处的部分，浓缩得到二咖啡酰奎宁酸部分，干燥称重为46g。实施例2：粉针剂的制备。称取灯盏花素10g、二咖啡酰奎宁酸10g，用适量注射用水溶解，加入1000ml～5000ml的注射用水，在30℃的条件下，加入30～40g的甘露醇，调节pH为8.5，溶液无菌过滤，过滤液分装于1000支5ml西林瓶中，冷冻干燥，轧盖，即得该组合物的粉针剂。
实施例3：片剂制备。称取灯盏花素20g、二咖啡酰奎宁酸2g，淀粉40g、糊精3g混合均匀，加入10％淀粉浆制软材，过14目尼龙筛，60～70℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁1.0g、羧甲基淀粉钠3g混匀，压制成1000片，包衣即得。
实施例4：滴丸的制备。将聚乙二醇6000 25.66g、泊洛沙姆188 5.50g置水浴上加热使熔融，加入0.5g灯盏花素、5g二咖啡酰奎宁酸，搅拌均匀，加入药用无水乙醇3.67ml，搅拌助溶，持续搅拌，挥发乙醇，95℃保温待用。调节滴丸机贮液室温度为95℃，调节滴丸机滴定量阀门，由上往下滴入10～12℃大豆油冷却剂中，滴速约为30滴/分。打开收集口阀门，收集滴丸，纱布滤除冷却剂，并吸除表面残余油渍，摊开，晾干，即得。
              表1灯盏花素、IBE5及灯盏花素合用LBE5对DMN所致大鼠急性肝损伤后肝功能的影响(n＝10)
组别    剂量        AST(U/L)           ALT(U/L)           TP(g/L)      ALB(g/L)正常对照组  1ml/kg      136.0±33.8***    65.0±25.1***      58.8±2.8    13.8±1.1模型对照组  0.5mg/kg    1532.0±325.7      716.6±252.0       53.7±7.9    12.3±1.8总丹酚酸    1mg/kg      589.9±137.4***   294.0±83.1***     56.2±7.9    13.6±2.1IBE5        10mg/kg     518.9±158.4***   361.8±121.4***    56.1±8.1    12.2±0.9IBE5        50mg/kg     430.0±96.1***    279.8±104.4***    55.5±6.6    13.5±1.7灯盏花素    10mg/kg     651.8±214.0***   458.0±114.7***    56.7±9.4    14.7±1.3灯盏花素    50mg/kg     394.2±98.4***    208.4±82.4***     52.4±6.0    15.1±1.4灯盏花素    10+5        294.9±148.6***   162.2±35.8***     52.9±7.9    13.6±1.6+IBE5       mg/kg灯盏花素    7.5+7.5     182.9±65.3***    154.1±59.0***     57.2±5.9    15.4±1.5+IBE5       mg/kg灯盏花素    5+10        322.1±118.2***   204.1±82.3***     52.2±6.5    15.0±1.1+IBE5       mg/kg
与模型对照组比较：**P＜0.05，***P＜0.01
             表2灯盏花素、IBE5及灯盏花素合用LBE5对DMN所致大鼠急性肝损伤后肝纤维化的影响(n＝10)
组别    剂量      LN(ng/mL)         HA(ng/mL)        PIIIP(ng/mL)      CIV(ng/mL)正常对照组  1ml/kg    116.1±3.8        45.0±8.8        1.68±0.31        24.8±1.2模型对照组  0.5mg/kg  239.0±25.7       226.5±53.1      9.03±2.05        60.8±4.3总丹酚酸    1mg/kg    188.9±47.3***   129.6±44.0***   3.11±1.02***    44.3±5.7***IBE5        10mg/kg   198.9±28.4***   161.0±42.9***   6.51±2.23***    42.3±10.8***IBE5        50mg/kg   150.0±45.4***   106.2±34.5***   3.45±1.26***    30.6±5.4***灯盏花素    10mg/kg   212.8±34.0       159.3±54.6***   6.27±3.00***    54.2±7.3**灯盏花素    50mg/kg   159.6±49.3***   84.6±32.7***    4.23±1.70***    35.6±11.8***灯盏花素    10+5      134.0±49.3***   96.1±33.0***    3.91±1.19***    31.7±8.9***+IBE5       mg/kg灯盏花素    7.5+7.5   98.7±45.6***    55.8±12.6***    1.89±0.75***    27.1±4.0***+IBE5       mg/kg灯盏花素    5+10      135.3±49.3***   67.3±23.5***    2.73±0.81***    34.6±13.3***+IBE5       mg/kg
与模型对照组比较：**P＜0.05，***P＜0.01
                  表3灯盏花素、IBE5及灯盏花素合用LBE5对CCl4所致大鼠慢性肝损伤后肝功能的影响(n＝10)
组别       剂量         AST(U/L)            ALT(U/L)           TP(g/L)             ALB(g/L)正常对照组     1ml/kg       152.7±36.0***     67.3±22.2***      64.8±10.3***      14.2±2.1模型对照组     0.5mg/kg     1844.1±451.9       823.1±234.2       33.7±7.9           2.8±3.5总丹酚酸       1mg/kg       643.9±271.3***    343.6±110.8***    55.4±10.7***      13.4±2.2IBE5           10mg/kg      514.9±208.8***    563.8±166.2***    58.5±12.0***      13.9±3.1IBE5           50mg/kg      369.1±123.6***    370.7±123.5***    64.5±15.8***      13.2±2.9灯盏花素       10mg/kg      651.8±254.7***    489.3±211.7***    52.1±9.6***       12.6±4.0灯盏花素       50mg/kg      384.0±96.3***     228.1±89.6***     59.9±13.3***      12.3±2.5灯盏花素       10+5         254.1±87.4***     254.0±99.9***     62.4±7.7***       15.4±3.6+IBE5          mg/kg灯盏花素       7.5+7.5      194.3±76.2***     166.1±45.6***     65.0±15.5***      13.4±1.5+IBE5          mg/kg灯盏花素       5+10         376.7±142.5***    313.7±87.4***     60.3±17.7***      14.1±1.0+IBE5          mg/kg
与模型对照组比较：**P＜0.05，***P＜0.01
                 表4灯盏花素、IBE5及灯盏花素合用LBE5对CCl4所致大鼠慢性肝损伤后肝纤维化的影响(n＝10)
组别                 剂量HP(ng/mg)       PIIIP(ng/mL)      CIV(ng/mL)正常对照组    1ml/kg     65.2±18.3***      1.89±0.43***     25.9±3.7***模型对照组    0.5mg/kg   461.5±173.0        15.31±4.52       85.5±21.8总丹酚酸      1mg/kg     228.6±101.0***    7.41±3.21***     65.2±18.1***IBE5          10mg/kg    304.8±89.6***     9.23±3.46***     57.5±14.2***IBE5          50mg/kg    156.5±38.7***     3.67±1.86***     41.3±12.0***灯盏花素      10mg/kg    314.3±140.5***    6.73±3.14***     64.5±16.3***灯盏花素      50mg/kg    240.2±72.3***     5.72±1.80***     36.8±12.3***灯盏花素      10+5       162.1±53.9***     4.72±1.88***     42.1±9.9***+IBE5         mg/kg灯盏花素      7.5+7.5    115.9±42.8***     2.73±1.29***     32.7±9.7***+IBE5         mg/kg灯盏花素      5+10       187.6±53.9***     4.64±1.76***     38.0±15.5***+IBE5         mg/kg与模型对照组比较：**P＜0.05，***P＜0.01
              表5灯盏花素、IBE5及灯盏花素合用LBE5对CCl4所致大鼠慢性肝损伤后胶原容积积分的影响(n＝10)
                组别         剂量        胶原容积积分(CVF，％)
            正常对照组       1ml/kg      3.1±1.7***
            模型对照组       0.5mg/kg    21.1±10.0
            总丹酚酸         1mg/kg      11.6±4.2***
            IBE5             10mg/kg     12.9±2.6***
            IBE5             50mg/kg     8.0±4.3***
            灯盏花素         10mg/kg     12.5±4.1***
            灯盏花素         50mg/kg     8.7±3.3***
            灯盏花素         10+5        6.4±2.8***
            +IBE5            mg/kg
            灯盏花素         7.5+7.5     4.5±2.6***
            +IBE5            mg/kg
            灯盏花素         5+10        5.9±4.1***
            +IBE5            mg/kg
与模型对照组比较：**P＜0.05，***P＜0.01

Claims (4)

1.一种治疗急、慢性肝病的药物及其组合物，其特征在于含有有效成分灯盏花素和二咖啡酰奎宁酸之一种或其复合物。
2.根据权利要求1所述的药物及其组合物，其特征在于复合物的配比为：灯盏花素∶二咖啡酰奎宁酸＝1～100。
3.根据权利要求1所述的药物及其组合物，其特征在于还含有相应药用辅料混合制成的各种剂型，包括：注射剂、输液、粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片、滴丸、冲剂、微粒剂。
4.一种如根据权利要求1所述药物的用途，其特征在于包括抗肝损伤、减轻肝组织纤维化程度、治疗和预防肝纤维化、肝硬化和脂肪肝等病症。
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