CN1460477A - H2受体拮抗剂复合盐的制备方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种H₂受体拮抗剂复合盐制备方法及其用途。H₂受体拮抗剂优选为法莫替丁(Famotidine)；形成复合盐的金属离子优选为铋和铵。该复合盐适用于医治胃肠机能紊乱，特别是胃十二指肠症状。该复合盐显示对乙醇造成的大鼠急性胃粘膜损伤较对照组(法莫替丁组，柠檬酸铋钾组)具有较强的保护作用，对幽门结扎引起的胃分泌具有提高胃液酸度和减少胃酸分泌，有可能发展成一种新型药物。

Description

H2受体拮抗剂复合盐的制备方法及其用途

                           技术领域

本发明涉及一种H₂受体拮抗剂复合盐的制备方法及其用途。具体讲是涉及由H₂受体拮抗剂与羟基柠檬酸盐所形成的复合盐方法及其用途。

                           背景技术

消化系统疾病是常见病、多发病，特别是胃及十二指溃疡的发病率最高，发病率占总人口的10-20％。因此使抗溃疡药多年来一直居于世界销量领先地位。

治疗消化性溃疡经典的药物有止酸药、抗胆碱能药和胃粘膜保护剂，近年发展了抗HP药和质子泵抑制剂。

自上世纪60年代壁细胞上皮组胺H₂受体的发现及1976年组织胺H₂受体拮抗剂的问世，使消化性溃疡的治疗学发生了质的飞跃。其作用机理是与组织胺竞争与H₂受体结合，消除组胺的作用，抑制壁细胞泌酸。H₂受体拮抗剂是发展最快、用量极大的一类新药，从第一代的西咪替丁、第二代的雷尼替丁发展到现在的第三代法莫替丁，抑酸力明显增强，作用更强而持久，而且有了更多的优点。如西咪替丁治疗胃溃疡可诱发溃疡穿孔甚至胃癌，该药不能抑制胃蛋白酶分泌，复发率高达90％以上，其它不良反应也较多。雷尼替丁的抑酸作用较西咪替丁强5倍左右，不良反应和复发率明显降低。法莫替丁强大的制酸作用较西咪替丁强20～160倍，比雷尼替丁强3～10倍，且还有抑制胃蛋白酶分泌和保护胃粘膜作用，不良反应和复发率显著降低。由于新的H₂受体拮抗剂的出现，明显地降低了消化性溃疡病发症的发生率及外科手术应用率。但H₂受体拮抗剂不能十分有效地抑制白天饮食引起的胃酸分泌，且对24h胃酸分泌的抑制率还不很高，必须延长H₂受体拮抗剂的疗程才能提高溃疡愈合率，西咪替丁和雷尼替丁在抑酸过程中还同时降低了胃粘膜血流GMBF，有些患者H₂受体拮抗剂可有耐药性，H₂受体拮抗剂对溃疡的治愈率仅70％～80％左右，在有效治疗剂量与疗程下，仍有一部分患者溃疡愈合缓慢甚至不愈合。

自1982年从胃炎患者窦粘膜中分离出幽门螺旋菌(HP)后，发现70％～100％的十二指肠溃疡和60％～80％胃溃疡患者胃窦粘膜活检HP阳性，现已公认HP感染是溃疡病的主要病因，并证明HP与溃疡复发密切有关，根除HP是防止溃疡复发的主要措施，HP根除后十二指肠溃疡复发率为23％，而HP残留者复发率高达73％。

铋盐制剂是经典的抗酸药，传统用于胃肠道溃疡，近年来还证明次枸橼酸铋是众多胃药中唯一能杀灭HP的药物，其与抗生素合用可提高根除率。

为了兼得组织胺H₂受体拮抗剂和铋剂两者的优点，1988年Glaxo公司合成了雷尼替丁柠檬酸铋，该品显著特点是同时具有制酸和抗HP作用，并有保护粘膜、抑制胃蛋白酶活性作用，且有很好的水溶性。

研究证明，雷尼替丁柠檬酸铋在低浓度时就可抑制所有幽门螺旋菌菌株的生长，且未发现有耐药菌株。雷尼替丁柠檬酸铋对幽门螺旋杆菌有显著杀菌作用，而柠檬酸铋等多数药物对幽门螺旋菌仅有抑菌的作用。雷尼替丁柠檬酸铋(8μg Bi/ml)的体外抗幽门螺旋菌作用明显强于盐酸雷尼替丁(16μg Bi/ml)、柠檬酸铋(8μg Bi/ml)单用或盐酸雷尼替丁(16μg Bi/ml)和柠檬酸铋(8μg Bi/ml)合用。雷尼替丁柠檬酸铋加克拉霉素还对耐克拉霉素的幽门螺旋菌菌株有杀菌作用。临床研究表明，雷尼替丁柠檬酸铋400mg，1天2次，对十二指肠溃疡的愈合率(85％)与盐酸雷尼替丁150mg的愈合率(81％)相似，但雷尼替丁柠檬酸铋对胃溃疡的愈合率(86％)则显著高于盐酸雷尼替丁的愈合率(76％)。上述实验与临床研究显示雷尼替叮柠檬酸铋较之盐酸雷尼替丁或柠檬酸铋有更多的优点。

第三代组胺H₂受体拮抗剂法莫替丁与西咪替丁和雷尼替丁相比，具有抑酸作用强而持久、治愈率高、复发率低、剂量小、不良反应少、安全性大的优点。根据雷尼替丁柠檬酸铋较之盐酸雷尼替丁或柠檬酸铋更多特点的报道，本研究进行组胺H₂受体拮抗剂羟基柠檬酸铋的研制。优选法莫替丁羟基柠檬酸铋的研制。

国内外有关该品研究现状或生产、使用情况

抗溃疡药有巨大的市场。消化/代谢类药物的年增长率为5％。法莫替丁是美国Merck公司4个领先药品之一。除查得一篇含法莫替丁柠檬酸铋合成的简单报道的专利外，未见有关本品的研究资料。

参考文献

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2)李益农，消化性溃疡治疗的进展，中华消化杂志1991，11(2)：63

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6)Bailey RJ，Marlicz K，Roesch W，et al.GRI22311 X(ranitidine bismuthcitrate)，a new drug for the treatment of gastric ulcer.Gastroenterology1995；108：A51

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9)GB8904686.6(1989)

10).CN1039419(1990)

                         发明内容

本发明的目的是提供一种H₂受体拮抗剂复合盐制备方法及其用途。

它的步骤如下：

1)反应瓶中加水100～200ml，  搅拌下加入羟基柠檬酸62.4克(0.3mol)，加热升温至40～100℃，加次硝酸铋45.92克(0.28mol)，加完后，升温至100℃，反应30～60分钟。冷却后，加入100～200ml氨水(25％)，室温搅拌15～30分钟。过滤，滤液浓缩至80～100ml，加入乙醇析出沉淀，过滤收集，干燥，即得羟基柠檬酸铋铵。

2)取羟基柠檬酸铋铵8.6克(0.02mol)，加水30～60ml溶解；取H₂受体拮抗剂0.02mol，用二甲基甲酰胺30～60ml溶解，上述二液合并，充分摇匀，在20～100℃进行反应，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状，抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥即可

H₂受体拮抗剂络合物用于治疗胃肠机能紊乱，特别是消化性溃疡症和其它胃十二指肠症状，如胃炎及非溃疡性消化不良。

本发明的优选的H₂受体拮抗剂羟基柠檬酸盐复合盐---法莫替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐YM-1对乙醇引起的大鼠急性胃粘膜损伤具有保护作用；对幽门结扎引起的胃酸分泌具有提高胃液酸度和减少胃酸分泌作用，明显优于对照组(法莫替丁组，柠檬酸铋钾组)。参见表一，二。

表一.YM-1对无水乙醇引起大鼠急性胃粘膜损伤的预防作用

组别    剂量mg/kg 动物数(只) 溃疡指数X+-SD P值正常对照组 相应溶剂      4             0乙醇损伤组               4         147.6+-47.2法莫替丁     2.7         4         46.5+-35.9＜0.01柠檬酸铋钾   40          4         14.3+-13.3＜0.01YM-1         40          4         13.8+-25.8＜0.01

P＜0.01与乙醇损伤组比较。

表二.YM-1对幽门结扎大鼠胃分泌的影响

组别  剂量mg/kg 途径  动物数(只)  胃液分析   P值PH     体积    mEQ/L正常对照组   相应溶剂   pox1  3   1.33  6.36+-4.5572.17+-81.9法莫替丁     2.7     pox1     3   1.83  3.23+-1.4819.86+-16.18柠檬酸铋钾   40      pox1     3   1.33  4.40+-1.4429.76+-14.0YM-1     40 pox1   4  5.3   0.53+-0.85  1.54+-2.81＜0.01

本发明的H₂受体拮抗剂羟基柠檬酸盐复合盐主要供口服用药，可以用一种或多种适于药用的载体或赋形剂配成。片剂是优选的组合物剂型；赋形剂包括预凝胶片玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素；填充剂包括乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙；润滑剂例如硬脂酸镁，滑石粉，二氧化硅；蹦解剂包括马铃薯淀粉，乙醇酸淀粉；润滑剂如月桂基硫酸钠，片剂可以加糖衣。

本发明的建议剂量对于人类内服为每单位剂量含有活性物50毫克。每天可用1-2次，准确剂量取决于所属病症的特点和严重程度，最好按患者年龄和体重来做剂量调整。

本发明的H₂受体拮抗剂复合盐，具有治疗以下病症的有利综合效果：胃肠机能紊乱，特别是消化性溃疡症和其他胃十二指肠症状，如胃炎及非溃疡性消化不良。

                          具体实施方式

本发明的优选H₂受体拮抗剂羟基柠檬酸盐复合盐---法莫替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐(简称复合盐)与法莫替丁同羟基柠檬酸铋铵的简单混合物(简称混合物)是两种不同的物质。有关证据如下：

1.二者所得的红外光谱是不同的。例如混合物的红外光谱在υ_max1590，1430，1130，940cm^-1位置有较强的吸收峰，而复合盐的吸收峰为υ_max1550，1400，1300，1150，910cm^-1；

2.二者的紫外吸收光谱不同，前者为u.v.163nm，后者为180nm；

3.二者的溶解度不同。复合盐在室温条件下的水溶解度为8％；而混合物的水溶解度则小于1％。

按本发明由H₂受体拮抗剂与羟基柠檬酸铋铵反应而成复合盐的方法是在20-100℃范围进行。反应完毕后，将溶液冷却并过滤，蒸发滤液，剩余物用有机溶剂处理得到产品。

羟基柠檬酸铋铵可以用次硝酸铋和羟基柠檬酸在水中加热至沸。冷却后用氨水处理而得。

由以下实例阐明本发明，除另有指明者，其中温度为℃。薄层色谱(TLC)是用硅胶，洗脱剂体系A是乙酸乙酯∶异丙醇＝1∶2，洗脱剂体系B是甲醇∶石油醚＝1∶3，使用紫外线(u.v.)，碘硅胶粉进行检测。制备1

1，2-二羟基-1，2，3-丙烷三羧酸铋铵盐(1∶1)

反应瓶中加水160ml，搅拌下加入羟基柠檬酸62.4克(0.3mol)，加热升温至80℃，加次硝酸铋45.92克(0.28mol)，加完后，升温至100℃，反应30分钟。冷却后，加入160ml氨水(25％)，室温搅拌15分钟。过滤，滤液浓缩至80ml，加入乙醇析出沉淀，过滤收集，干燥，得产物。

元素分析：C₆H₈BiNO₈  (431)

实测值：  C16.60        H1.23   N3.01计算值：  C16.71        H1.86   N3.25制备2

法莫替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐(1∶1)∶(YM-1)

取羟基柠檬酸铋铵8.6克(0.02mol)，加水30ml溶解；取法莫替丁6.7克(0.02mol)，用二甲基甲酰胺30ml溶解。上述二液合并，充分摇匀，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状。抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥，得13g成品，收率87％。NMR：δ(DMSO-d6)2.49(2H，t，SCH₂CH₂)，2.72(2H，t，SCH₂CH₂)，3.67(2H，s，SCH₂ring)，6.53(2H，s，SO₂NH₂)，6.62(1H，s，ring＝CH)，7.1(4H，brs，C(NH₂)₂)ppm。IR：3300(NH)，1610，1500，1400，1300，1145，910，615cm^-1UV(H2O，Max)：163nm。T.L.C.(体系A)：R_f＝0.49(法莫替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)TLC(体系B)：R_f＝0.32(法莫替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)元素分析：C₈H₁₅N₇O₂S₃·C6H8NBiO₈(768.43)实测值：  C22.33       H3.23    N14.04计算值：  C21.86       H2.99    N14.58制备3

法莫替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐(1∶2)∶(YM-2)

取羟基柠檬酸铋铵17.24克(0.04mol)，加水60ml溶解；取法莫替丁6.74克(0.02mol)，用二甲基甲酰胺30ml溶解。上述二液合并，充分摇匀，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状。抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥，得21g成品，收率90％。NMR：δ(D6-DMSO)2.49(2H，t，SCH₂CH₂)，2.72(2H，t，SCH₂CH₂)，3.67(2H，s，SCH₂ring)，6.53(2H，s，SO₂NH₂)，6.62(1H，s，ring＝CH)，7.1(4H，brs，C(NH₂)₂)ppm。IR：3300(NH)，1610，1500，1400，1300，1145，910，615cm^-1UV(H2O，Max)：164nm。T.L.C.(体系A)：R_f＝0.49(法莫替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)TLC(体系B)：R_f＝0.32(法莫替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)元素分析：C₈H₁₅N₇O₂S₃·2C₆H₈NbiO₈(1199.43)实测值：  C20.33       H2.23     N9.34计算值：  C20.01       H2.58     N9.00制备4

法莫替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐(1∶3)∶(YM-3)

取羟基柠檬酸铋铵25.9克(0.06mol)，加水90ml溶解；取法莫替丁6.74克(0.02mol)，用二甲基甲酰胺30ml溶解。上述二液合并，充分摇匀，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状。抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥，得30g成品，收率94％。NMR：δ(D6-DMSO)2.49(2H，t，SCH₂CH₂)，2.72(2H，t，SCH₂CH₂)，3.67(2H，s，SCH₂ring)，6.53(2H，s，SO₂NH₂)，6.62(1H，s，ring＝CH)，7.1(4H，brs，C(NH₂)₂)ppm。IR：3300(NH)，1610，1500，1400，1300，1145，910，615cm^-1UV(H2O，Max)：165nm。T.L.C.(体系A)：R_f＝0.49(法莫替丁)，R_f＝0(柠檬酸铋铵)TLC(体系B)：R_f＝0.32(法莫替丁)，R_f＝0(柠檬酸铋铵)元素分析：C₈H₁₅N₇O₂S₃·3C6H8NbiO₈(1630.43)实测值：  C19.33       H2.23     N8.84计算值：  C19.14       H2.39     N8.59制备5

西咪替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐(1∶1)∶(YM-4)

取羟基柠檬酸铋铵8.6克(0.02mol)，加水30ml溶解；取西米替丁5.05克(0.02mol)，用二甲基甲酰胺30ml溶解。上述二液合并，充分摇匀，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状。抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥，得12.7g成品，收率92％。T.L.C.(体系A)：R_f＝0.69(西米替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)TLC(体系B)：R_f＝0.52(西米替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)制备6

雷尼替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐(1∶1)∶(YM-5)

取羟基柠檬酸铋铵8.6克(0.02mol)，加水30ml溶解；取雷尼替丁6.3克(0.02mol)，用二甲基甲酰胺30ml溶解。上述二液合并，充分摇匀，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状。抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥，得13.4g成品，收率90％。T.L.C.(体系A)：R_f＝0.72(雷尼替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)TLC(体系B)：R_f＝0.59(雷尼替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)制备7

尼扎替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐(1∶1)∶(YM-6)

取羟基柠檬酸铋铵8.6克(0.02mol)，加水30ml溶解；取尼扎替丁6.6克(0.02mol)，用二甲基甲酰胺30ml溶解。上述二液合并，充分摇匀，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状。抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥，得13g成品，收率87％。T.L.C.(体系A)：R_f＝0.69(尼扎替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)T.L.C (体系B)：R_f＝0.51(尼扎替丁)，R_f＝0(羟基柠檬酸铋铵)

以下实例A-D是按本发明的药物组合物，活性成分为H2受体拮抗剂羟基柠檬酸铋铵复合盐。实例A    片剂：

组分	毫克/片
		活性成分	50
乳糖	145
		微晶纤维素	140
交联聚乙烯基吡咯烷酮	28
		硬脂酸镁	7
压成片重量	370

活性成分，微品纤维素，乳糖，交联聚乙烯基吡咯烷酮经500微米筛过筛，并用适当混合器混合。硬脂酸镁用250微米筛过筛，然后与活性混合物混合，用适当压力机将混合物压成片剂。实例B    咀嚼片剂

组分	毫克/片
		活性成分	50
聚乙烯基吡咯烷酮	5
		乳糖	80
醋酸纤维素	9
		微晶纤维素	30
L-天门冬酰苯丙胺酸甲酯	3
		硬脂酸镁	7
留兰香油	2
		姜黄色素	1
甘露糖醇	214
		压成重量	400

将前四种料混合并用聚乙烯基吡咯烷酮溶液包粒，加入其余试剂(事先用250微米筛过筛)混合均匀。将所得药粉压制成片剂。实例C    胶囊剂

组成	毫克
		活性成分	50
预凝胶淀粉	195
		硬脂酸镁	5
填充重量	250

将前二种料经500微米筛过筛，混合，加入硬脂酸镁润滑剂(事先经250微米筛过筛)。将混合料填入适当大小的硬明胶胶囊。实例D.速溶片

组分	毫克/片
		活性成分	50
甘露糖醇	145
		山梨醇	97
甘氨酸	73
		明胶G8-275	16
明胶水解物	16
		柠檬酸	6
压成重量	330

以下动物实验证实了法莫替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐(YM-1)对无水乙醇引起的大鼠急性胃粘膜损伤具有保护作用；对幽门结扎引起的胃酸分泌具有提高胃液酸度和减少胃酸分泌作用。参见表一，二。

样品名称：法莫替丁，柠檬酸铋钾，YM-1

动物：大鼠，SD，上海BK公司GY供应，合格证：沪医动D-65，体重180-200g，雌性，每组4只。

剂量：法莫替丁2.7mg/kg，柠檬酸铋钾和YM-1均为40mg/kg

用量：1ml/200g大鼠。

给药途径：口服灌胃。

溶剂：0.5％CMC。一.YM-1对无水乙醇引起大鼠急性胃粘膜损伤的预防作用

1.实验目的：观察YM-1对无水乙醇引起大鼠急性胃粘膜损伤的预防作用

2.试验方法：SD大鼠禁食24小时，禁水24小时，随机分组：第一组空白对照组，将禁食24小时，禁水24小时的大鼠口服灌胃生理盐水1ml，2小时后再重复灌胃1ml。第二组无水乙醇损伤组，禁食禁水24小时后SD大鼠，先口服灌胃1ml生理盐水，2小时后以无水乙醇1ml灌胃。第三至五组动物为给药组(法莫替丁，柠蒙酸铋钾，YM-1)。禁食禁水24小时的动物分别口服灌胃各剂量组药物，体积为1ml，2小时后以无水乙醇1ml灌胃。

给药结束后4小时，各组动物以3％戊巴比妥麻醉取胃，1％福尔马林固定，剖开，测量损伤程度，条索状，损伤的长度大于1mm者测量其长度，每1mm计1分，若其宽度大于1mm者计分加倍，计分总数为该动物的溃疡指数。进行组间比较。

3.结果：结果见表一。

空白对照组胃粘膜表面光滑，未见任何损伤现象。无水乙醇损伤组胃粘膜表面呈广泛糜烂出血，并有与胃纵轴平行的出血条带。法莫替丁，柠檬酸铋钾组均有不等出血条带，YM-1组4只大鼠中2只胃粘膜无损伤现象，1只有很少细痕，只有一只大鼠的胃粘膜有较多的出血点。二.YM-1对幽门结扎大鼠胃液分泌的影响：

1.SD大鼠，随机分为4组，即空白对照组，法莫替丁，柠檬酸铋钾，YM-1.

各组动物均禁食48小时禁水4小时，实验时取禁食后的大鼠口服药物一次，剂量为40mg/kg，体积为1ml/200g大鼠，随即在乙醚麻醉下按″shay″方法进行幽门结扎手术，手术后6小时收集胃液，离心，取上清液测PH值，测量胃液体积，并以0.1NNaOH测定酸度，以mEQ/L表示总酸量。空白对照组以相应溶剂代替药物组，比较空白对照组与给药组的总酸量。

2.结果：

幽门结扎后6小时搜集的胃液在离心后上清液的酸度，空白对照组，法莫替丁组，柠檬酸铋钾组PH均在1-3之间，分泌的体积见表二。而YM-1组的胃液PH却上升到5.3，胃液分泌量显著减少，其中仅有一只大鼠的胃有少量分泌液，其余大鼠的胃仅含少量粘液。三.结论：

以上实验结果暗示YM-1对乙醇造成的急性胃粘膜损伤较对照组具有较强的保护作用，对幽门结扎引起的胃分泌具有提高胃液酸度和减少胃酸分泌作用，有可能发展成一种新型药物。

Claims (4)

1.一种H₂受体拮抗剂复合盐制备方法，其特征在于制备步骤如下：

1)反应瓶中加水100～200ml，搅拌下加入羟基柠檬酸62.4克(0.3mol)，加热升温至40～100℃，加次硝酸铋45.9克(0.28mol)，加完后，升温至100℃，反应30～60分钟。冷却后，加入100～200ml氨水(25％)，室温搅拌15～30分钟。过滤，滤液浓缩至80～100ml，加入适量乙醇析出沉淀，过滤收集，干燥，即得羟基柠檬酸铋铵。

2)取羟基柠檬酸铋铵8.6克(0.02mol)，加水30～60ml溶解；取H₂受体拮抗剂0.02mol，用二甲基甲酰胺30ml溶解，上述二液合并，充分摇匀，在20～100℃进行反应，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状，抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥即可。

2.根据权利要求1所述的一种H₂受体拮抗剂络合物制备方法，其特征在于所说的H₂受体拮抗剂为西米替丁(Cimetidine)，雷尼替丁(Ranitidine)，法莫替丁(Famotidine)，尼扎替丁(Nizatidine)。

3.根据权利要求1所述的一种H2受体拮抗剂复合盐的制备方法，其特征在于所说的H₂受体拮抗剂优选为法莫替丁(Famotidine)。

4.一种H₂受体拮抗剂复合盐的用途，其特征在于它用于治疗胃肠机能紊乱，特别是消化性溃疡症和其它胃十二指肠症状，如胃炎及非溃疡性消化不良。