CN1453286A - 8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮、其分离方法、药物组合物和用于糖尿病治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的化合物8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮,是从印度吉纳树中分离出来,可用于治疗糖尿病,本发明还涉及一种用于制备所述化合物的方法及其用途。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的化合物,8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。本发明还涉及一种用于从印度吉纳树中分离所述新化合物8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的方法。本发明还涉及一种含有8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的药物组合物,以及采用所述化合物治疗糖尿病的方法。
背景技术
印度吉纳树Roxb(豆科植物类)也称作印度吉纳树(IndianKino tree)或Bi jasar,在中部和半岛状印度的多山地区是常见的[Jain,S.K.,Medicinal Plants,National Book Trust,NewDelhi,1968,p.116]。这种树的树叶、花和树胶在医学上已经用于治疗腹泻、牙痛、发热、尿道和皮肤感染[Chopra,R.N.,Chopra,I.C.,Handa,K.L.and Kapur,L.D.,Indigenous Drugs ofIndia,2ndEd.,Dhar,U.N.And Sons Private Limited,Calcutta,1958,p.522]。所述树皮的萃取物,长久以来被认为对于治疗糖尿病是有用的[Kirtikar,K.R.and Basu,B.D.,IndianMedicinal Plants,2ndEd.,edited by Blatter,E.,Cailes,J.F.And Mhaskar,K.S.,Singh and Singh,Delhi,India,1975,p.2135]。据Chakravarthy等人报导[Chakravarthy,B.K.,Gupta,S.And Gode,K.D.,Lancet,1982,272(及其所引证的资料),所述树皮的活性低血糖本质是(-)-表儿茶酸,而且,其效果归因于胰腺的β细胞的再生。但是,这种主张受到Kolb等人的质疑[Kolb,H.,Kiesel,U.,Grenlich,B.And Bosch,J.V.D.,Lancet,1982,1303]和Sheehan等人[Sheehan,E.W.,Zemaitis,M.A.,Slatkin,D.J.And Schiff,Jr.,P.L.,Journal of Natural Products,1983,46,232]。现在人们认为,在(-)-表儿茶酸被认为是一种可行的抗糖尿病试剂用于人体临床研究之前,对其作进一步研究是必要的。
印度医药体系的研究人员认为,印度吉纳树的心材较其树皮,对于糖尿病人的治疗是更为有用的,而且,所述植物越古老,则其心材越有效。它还声称,仅有其颜色是明显红色而且它能赋予水带有蓝绿荧光的红色的心材(在水中它是保持浸湿的),才适合用作抗糖尿病的药物。
心材的水合或醇合萃取物的低血糖作用,已经被实验[Shah,D.S.,Indian Journal of Medical Research,1967,55,166 andreferences cited therein;Gupta,S.S.,Indian Journal ofMedical Research,1963,51,716]和临床研究[Sepha,G.C.andBose.S.N.,J.Ind.Med Assoc.,1956,27,383,Kedar,P.and Chkrabarti,C.H.,Maharastra Med.J.,1981,28,165]所证实。
印度吉纳树心材富含酚类。对印度吉纳树心材的化学研究,可以追溯到1946年,但是,对于这种药物的最近研究工作[Bhargava,P.N.,Proc.Ind.Acad.Sci.,1946,24A,496]实质上则是断断续续的。
以前报导的有关这种植物的研究,包括下述化学成分:
1、印度吉纳树心材的乙醚萃取物提供了:异类黄酮乙二醇4,4’-二羟基-α-甲基二苯基乙二醇,命名为Marsupol[Rao,A.V.S.,Mathew,J.,Phytochemistry,1982,21,1837],一种苯并呋喃酮生物,2,4’,6-三羟基-4-甲氧基苯并(b)呋喃-3(2H)-酮,命名为carpusin[Mathew,J.and Rao,A.V.S.,Phytochemistry,1983,22,794],2-丙醇衍生物,1,3-二(4-羟基苯基)丙烷-2-醇,命名为propterol[Rao,A.V.S.,Mathew,J.and Shankaran,A.V.B.,Phytochemistry,1984,23,897],1-(2,4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烷-2-醇,命名为propterol B[Mathew,J.,rao,A.V.S.and Rambhav,S.Current Science,1984,53,576],6-羟基-7-O-甲基-3-(3-羟基-4-O-甲基苯甲基)苯并二氢呋喃-4-酮[Jain.S.C.,Sharma,S.K.,Kumar,R.,Rajwansh,V.K.and Babu,V.R.,Phytochemistry,1997,44,765]。
2、心材的醇合萃取物的醋酸乙酯可溶馏分提供了:pterosupin β,2’,4,4’-四羟基-3’(c-β-D-吡喃葡糖苷)二氢查耳酮[Adinarayana,D.,Syamsundar,K.V.,Seligmann,O.,& Wagner,H.,(Z.Naturforsch.,1982,37c,145)],Marsupinol[Trivedi,J.J.,Indian J.Phys.Pharmacol,1997,15,51],5,4’-二甲氧基-8-甲基异黄酮-7-O-α-L-鼠李糖吡喃糖苷,凹猪屎豆碱-O-β-D吡喃葡糖苷和irisolidine-7-O-α-L-鼠李糖吡喃糖苷[Mitra,J.And Joshi.T.,Phytochemistry,1982,21,2429]和5,7’-二羟基-6-甲氧基-7-O-α-L-鼠李糖吡喃糖苷[Mitra,J.And Joshi.T.,Phytochemistry,1983,22,2326],它们从心材的醇合萃取物的醋酸乙酯可溶馏分中得到的。
3、苯并呋喃酮衍生物,2-6-二羟基-2-(p-羟基苯基)-4-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮,命名为marsupin[Maurya,R.,Ray,A.B.,Duah,F.K.,Slatkin,D.J.& Schiff,P.L.Jr.,Heterocycles,1982,19,2103]&蝶芪(pterostilbin),(2S)-羟基黄酮,异甘草素,甘草素,7,4’-二羟基黄酮,5-莰非醇,&3,7,4’-三羟基黄酮[Maurya,R.,Ray,A.B.Duah,F.K.,Slatkin,D.J.&Schiff,P.L.Jr.,J.Nat.Prod.1984,47,179],两种C-糖苷,8-C-β-D-葡糖吡喃基-3,7,4’-三羟基&3,7,3’,4’-四羟基黄酮&3’-C-β-D-葡糖吡喃基-α-羟基-二氢查耳酮[Bezuidenhoudt,B.C.B.,Brandt,E.V.,and Ferreira,E.V.Phytochemistry,1987,26,531],它们是从脱脂的心材醋酸乙酯萃取物中得到的。
4、印度吉纳树根的石油萃取物提供了:蛇床烷基-4(15)-烯-1β,11-二醇,β-桉醇,高根二醇-3-单乙酸酯和蝶芪[Adinarayana,D.,and Syamasundar,K.V.,Phytochemistry,1982,22,1083]。印度吉纳树花的乙醇萃取物提供了:4,6,4’-三羟基(2-次苯甲基苯(并)呋喃酮)6-O-鼠李糖吡喃糖苷和4,6,4’-三羟基-7-甲基(2-次苯甲基苯(并)呋喃酮)4-O-鼠李糖吡喃糖苷[Mohan,P.,and Joshi,T.,Phytochemistry,1989,28,1287],而印度吉纳树皮的乙醇萃取物则提供了:(-)-表儿茶酸[Chakravarthy,B.K.,and Gode,K.D.,Planta Medica,1985,56]。
尽管如此,但是,现有技术没有提供任何与这类化学成分有关的生物活性的详细信息。而且,现有技术仅公开了乙醚萃取物、醋酸乙酯萃取物和醇合萃取物的醋酸乙酯可溶馏分的制备方法,但是没有公开制备印度吉纳树心材的水萃取物的方法,也没有公开企图从其中分离出任意化学成分的方法。
发明目的
本发明的主要目的是相应地制备所述印度吉纳树心材的水萃取物,并从中得到化学成分。
本发明的另一个目的是研究所述印度吉纳树心材的水萃取物,从而得到可用于治疗糖尿病的生物活性馏分。
发明概述
本发明的上述和其它目的,可通过制备所述印度吉纳树心材水萃取物研究一种正丁醇可溶的水萃取物,并从中分离出一种新的生物活性馏分。因此,本发明提供了一种新的化合物8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。
本发明还提供了一种用来分离8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的方法,它包括:
(a)使所述植物印度吉纳树的心材粉末化,
(b)采用一种质子溶剂对所制备的粉状植物材料进行萃取,
(c)浓缩所述萃取物至最小体积,采用不同具有提高极性的有机溶液进行分配,以除去非极性成分,采用极性溶剂对所述含水层进行萃取,除去所述溶剂,得到残余物,
(d)从所述残余物中分离出所述8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。
在本发明的一种实施方式中,所述用于制备步骤(b)中的质子溶剂,是选自由水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其任意混合物所组成的组。
在本发明的又一种实施方式中,所述用来萃取所述含水层的极性溶剂是选自醋酸乙酯、丙醇和丁醇。
在本发明的又一种实施方式中,用于步骤(c)除去非极性成分的有机溶剂,是选自己烷、石油醚和氯仿。
在本发明的又一种实施方式中,所述用于分离8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的层析方法,是选自MPLC、HPLC和闪蒸层析法。
本发明还涉及一种在一种药物可接受载体上含有药物有效量的8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的药物组合物。
在本发明的一种实施方式中,所述8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮在所述组合物中的含量,相对于病人体重来说,其范围为0.5-10mg/kg。
本发明还涉及一种用来治疗糖尿病的方法,包括向病人给一定药物有效量的8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。
在本发明的一种实施方式中,所述8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮在所述组合物中的含量,相对于病人体重来说,其范围为0.5-10mg/kg。
本发明还涉及一种8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。
发明的详细说明
本发明提供了一种用来分离8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的方法,它包括:
(a)使所述植物印度吉纳树的心材粉末化,
(b)采用一种质子溶剂对所制备的粉状植物材料进行萃取,
(c)浓缩所述萃取物至最小体积,采用不同具有提高极性的有机溶液进行分配,以除去非极性成分,采用极性溶剂对所述含水层进行萃取,除去所述溶剂,得到残余物,
(d)从所述残余物中分离出所述8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。
所述用于制备萃取物的溶剂,可为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等或它们的任意混合物。所述用于步骤(c)除去非极性成分的有机溶剂,是选自己烷、石油醚和氯仿。所述用来萃取所述含水层的极性溶剂是选自醋酸乙酯、丙醇和丁醇。所述用于分离8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的层析方法,可为MPLC、闪蒸层析法等。
在所述MPLC方法中,所需要的洗脱溶剂是经由分离柱泵出的,而在所述闪蒸层析中,溶剂是由大气压推动的。所述化合物确定其分子式为C21H20O10[FAB-MS,m/z 433[M+1]+]。该结论得到了13CNMR和DEPT光谱的支持。
所述化合物8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮是从所述印度吉纳树心材的水煎剂的正丁醇可溶馏分分离得到的,它对于人体和动物都具有抗糖尿病活性。在这种化合物的现有技术中没有公开这些内容,这是因为现有技术的研究工作是针对乙醚萃取物、醋酸乙酯萃取物和醇合萃取物的醋酸乙酯可溶馏分进行的。
所述从印度吉纳树中分离活性要素的方法,包括采用不同的分子中含有1-6个碳原子的有机溶剂,对所述粉状心材的水合萃取物进行分配。通过采用现代层析方法如中压液体层析方法(MPLC)、高压液体层析方法(HPLC)和使用硅胶(230-400目)的闪蒸层析方法,可从质子馏分中分离出8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮,它具有低血糖活性。
所述化合物8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮,已经通过18小时禁食的Wistar鼠对其低血糖活性进行了测试。以10mg/kg p.o.的剂量,记录下所有处理老鼠的低血糖作用。记录到的平均下降数值为24mg/100ml血液,从初始平均的92下降到平均的68mg/100ml血液。与此相比,临床使用的低血糖试剂,在研究中采用来作为正控制,给出的平均下降数值为23mg/100ml血液。
所述化合物,从其阳性的磷钼酸测试(蓝色)、氯化铁测试(绿色),证明其为一种酚类。它被认为是一种黄酮,是由于它对Shinoda测试有反应。羟基、羰基、和苯环的存在,可由在3228cm-1,1615cm-1,1554cm-1,1448cm-1,1422cm-1处的IR吸收得到说明。所述化合物的UV光谱给出了吸收最大值在λmax MeOH219,238,260,320,358nm处,它们在NaOAc存在下发生红移至219,238,267,320,367nm处。这种观察结果表明在C-7处存在有一个自由的羟基。
1H NMR光谱(200MHZ,in DMSO-d6)显示,在芳族区域具有增宽的信号,估计可能是由于所述葡糖基和B-环的空间拥挤导致的。对所述光谱进行的检查表明,在δ6.98(1H)处的单峰信号表示在黄酮C-3处的质子。在δ8.28(1H,d,J=2.1Hz)处的双质子信号(它由于相邻C=O的作用迁移的低区),与在δ6.95(1H,d,J=8.3Hz)处的双峰信号发生正交偶合。这种正交偶合是归属于在C-5和C-6处的质子,表明仅有这两个质子属于A环,而C-8是由一个葡糖基占据的。位于δ7.84(1H,br d,J=2.1Hz),7.97(1H,br dd,J=2.1,8.7Hz)和6.99(1H,d,J=8.7Hz)的质子信号,是归属于在B-环上的质子。而且,1H和13C NMR光谱给出了归属于一种葡萄糖部分的信号。例如,所述C-C偶合可由δ5.16处芳族质子与在C1-取代的葡糖苷特征区的δ79.3处一个碳双峰的1H和13C异核关联而得到说明。而且,源自所述葡糖吡喃糖苷的芳族质子的信号的偶合常数(J=9.5Hz),表明所述葡糖苷连接具有β-构型。这样,上述分析就得到了8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的结构。
本发明将通过下述给出的实例得到详细的说明,但是,它们不应该理解为是对本发明范围的限制。
实施例1
采用80%水合乙醇(3×3升),对所述印度吉纳树的粉状心材,进行渗滤处理48小时。将得到的浓缩物,依次采用己烷、氯仿、丙醇和丁醇进行分配。所述极性萃取物进行采用硅胶(100-200目)的MPLC处理,得到依次用己烷、氯仿、甲醇、乙醇的总馏分。所述活性化合物通过使用CHCl3-MeOH(19∶1)作为溶剂在硅胶(230-400目)上重复MPLC和闪蒸层析,进行纯化,得到8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮,收率为0.046%,mp.202-204℃,[α]D 19+25.6°(MeOH,c,0.5)。
实施例2
采用热水,对所述印度吉纳树的心材,进行萃取处理4×4小时。将得到的浓缩物,依次在己烷、氯仿、丙醇和丁醇之间进行分配。所得到的极性萃取物进行闪蒸层析,是使用己烷、氯仿、醋酸乙酯和甲醇作为溶剂体系,采用硅胶(100-200目)进行的,得到富含8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的馏分,它继续在使用EtOAc-MeOH(19.5∶0.5)作为溶剂于硅胶(230-400目)上重复层析,得到结构式1的8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮,收率为0.049%,mp.202-204℃,[α]D 19+25.6°(MeOH,c,0.5)。
实施例3
所述印度吉纳树的心材,采用水进行煮沸(16次),直到余下1/4体积的水。过滤,浓缩并依次在己烷、氯仿、丙醇和n-丁醇之间进行分配。所得到的极性萃取物进行柱层析,是使用己烷、氯仿、醋酸乙酯和甲醇作为溶剂体系,采用硅胶(60-120目)进行的,得到富含8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的馏分。所述富含8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的馏分,继续在使用醋酸乙酯-丙酮(8∶2)的混合物于硅胶(100-200目)上重复柱层析,得到8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮,收率为0.051%,mp.202-204℃,[α]D 19+25.6°(MeOH,c,0.5)。
优点:
1.所得到的化合物8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮是一种具有抗糖尿病活性的新分子。
2.所述分离8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的方法是相对简便的。
Claims (13)
1、8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。
2、从印度吉纳树中分离的权利要求1所述8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。
3、用于分离8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的方法,包括:
(a)使所述植物印度吉纳树的心材粉末化,
(b)采用一种质子溶剂对所制备的粉状植物材料进行萃取,
(c)浓缩所述萃取物至最小体积,采用不同具有提高极性的有机溶液进行分配,以除去非极性成分,采用极性溶剂对所述含水层进行萃取,除去所述溶剂,得到残余物,
(d)从所述残余物中分离出所述8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。
4、权利要求3所述方法,其中,所述用于制备步骤(b)中的质子溶剂,是选自水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其任意混合物。
5、权利要求3所述方法,其中,所述用于步骤(c)除去非极性成分的有机溶剂,是选自己烷、石油醚和氯仿。
6、权利要求3所述方法,其中,所述用来萃取所述含水层的极性溶剂是选自醋酸乙酯、丙醇和丁醇。
7、权利要求3所述方法,其中,所述用于分离8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮的层析方法,是选自MPLC、HPLC和闪蒸层析法。
8、含有药物有效量的8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮存在于一种药物可接受载体之上的药物组合物。
9、权利要求8所述组合物,其中,8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮在所述组合物中的含量,相对于病人体重来说,其范围为0.5-10mg/kg。
10、用于治疗糖尿病的方法,包括向病人给一定药物有效量的8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮。
11、权利要求10所述方法,其中,所述8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮在所述组合物中的含量,相对于病人体重来说,其范围为0.5-10mg/kg。
12、8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。
13、权利要求12所述用途,其中,所述8-(C-β-D-葡糖吡喃基)-7,3’,4’-三羟基黄酮在所述组合物中的含量,相对于病人体重来说,其范围为0.5-10mg/kg。
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