KR100392735B1 - 헤미스텝신을 함유하는 혈당 강하용 제약조성물 - Google Patents

헤미스텝신을 함유하는 혈당 강하용 제약조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구아노리드 형태의 헤미스텝신, 보다 구체적으로 하기 화학식 1의 α,β-불포화 세스퀴테페노이드 락톤, 특히 지칭개 (Hemisteptia lyrata Bunge)에서 분리된 α,β-불포화 세스퀴테페노이드 락톤을 포함하는 혈당 강하용 제약 조성물에 관한 것이다. 구아노리드 형태의 헤미스텝신을 포함하는 본 발명의 혈당 강하용 제약 조성물은 종래의 당뇨병 치료제보다 활성이 우수하고 부작용 등의 문제가 적어 당뇨병 치료에 매우 효과적이다.
상기 식에서, Ha 및 Hb는1H-NMR 상에서 각각 상이한 시그날을 나타내는 양성자이다.

Description

헤미스텝신을 함유하는 혈당 강하용 제약 조성물 {Pharmaceutical Composition Containing Hemistepsin for Lowering Level of Blood Sugar}
본 발명은 구아노리드 형태의 헤미스텝신을 포함하는 혈당 강하용 제약 조성물을 제공하는 것이다.
현재 사용되고 있는 합성 혈당 강하제로서는 환자의 증상에 따라 췌장의 β-세포에서 이미 만들어진 인슐린의 분비를 촉진시키는 설포닐우레아 (Sulfonylurea) 계열 약물, 포도당과 같은 단당류의 흡수를 억제하며 포도당의 이용을 증가시키고 간에서 포도당의 생성을 억제시키는 비구아나이드(Biguanide) 계열 약물, 인슐린의 내성을 감소시키고 인슐린 작용을 증가시키는 시글리타존 (Ciglitazone) 계열 약물, 인슐린의 활성을 증가시키는 트리글리타존 (Triglitazone) 계열 약물 그리고 글루카곤 길항제 등이 사용되고 있다. 그러나 알려진 이들 약제는 일반적으로 약한 활성을 나타내거나, 빈번한 부작용을 일으킨다는 결점을 가지고 있다.
예를 들면, 비구아나이드 계열 약물은 락틱 액시도시스(lactic acidosis)에 기인한 심각한 부작용을 가지고 있으며, 설포닐우레아 계열 약물은 단순히 췌장에서 이미 만들어진 인슐린의 분비만 촉진시키므로 인슐린의 활성과 수용체에 문제가 있는 비인슐린 의존성 당료병 환자의 치료에는 한계가 있는 것으로 알려져 있다.
상술한 바와 같이, 기존의 당뇨병 치료제는 이들의 부작용과 약리 효과의 한계 때문에 투여 방법을 고려하여 한정적으로 사용하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 당뇨병 치료제보다 향상된 혈당 강하 활성을 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 혈당 강하 물질 헤미스텝신의 UV 스펙트럼.
도 2는 혈당 강하 물질 헤미스텝신의 IR 스펙트럼.
도 3은 혈당 강하 물질 헤미스텝신의1H-NMR 스펙트럼.
도 4는 혈당 강하 물질 헤미스텝신의13C-NMR 스펙트럼.
도 5는 혈당 강하 물질 헤미스텝신의 DEPT 90 스펙트럼.
도 6은 혈당 강하 물질 헤미스텝신의 DEPT 135 스펙트럼.
도 7은 혈당 강하 물질 헤미스텝신의1H-1H COSY 스펙트럼.
도 8은 혈당 강하 물질 헤미스텝신의1H-13C COSY 스펙트럼.
도 9는 혈당 강하 물질 헤미스텝신의 NOESY 스펙트럼.
도 10은 혈당 강하 물질 헤미스텝신의 질량 스펙트럼.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하고자 연구를 거듭한 결과, 구아노리드 형태의 헤미스텝신이 종래의 당뇨병 치료제보다 활성이 우수하고 부작용 등의 문제가 적다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 구아노리드 형태의 헤미스텝신을 포함하는, 혈당 강하 효과가 보다 향상된 제약 조성물을 제공하는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 α,β-불포화 세스퀴테페노이드 락톤, 특히 지칭개(Hemisteptia lyrata Bunge)에서 분리된 α,β-불포화 세스퀴테페노이드 락톤을 포함하는 혈당 강하용 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서, Ha 및 Hb는1H-NMR 상에서 각각 상이한 시그날을 나타내는 양성자이다.
본 발명의 제약 조성물에 포함되는 α,β-불포화 세스퀴테페노이드 락톤은 5원 고리, 7원 고리 및 5원 고리로 이루어진 구아노라이드 세스퀴터펜 락톤 구조를가지고 있으며, 본원에서는 이를 헤미스텝신(Hemistepsin)으로 칭한다. 상기 헤미스텝신은 본 발명자들에 의해 출원되어 특허가 부여된 한국 특허 제10-193355호에 상세하게 개시되어 있다. 또한, 상기 화합물은 최초로 지칭개에서 분리된 것으로 본 발명자들에 의해 문헌에 보고되었으며[Park, K.H. 등, Planta Medica. 64, 289-290, 1998; Planta Medica. 65, 765-766, 1999], 아직까지 다른 식물에서는 분리된 예가 없다.
헤미스텝신을 함유하는 지칭개는 국화과의 2년초 식물로서, 밭둑에서 자라며 높이는 60∼90 cm에 이르며 줄기 속은 비어 있다. 지칭개의 잎은 길이 10∼20 cm의 피침형으로 깊게 갈라져 있고, 뒷면에는 솜털이 밀생하고 있다. 꽃은 홍자색으로 5∼9월에 피고, 줄기나 가지 끝에 한 개씩 위를 향해 핀다. 지칭개(Hemisteptia) 속은 세계적으로 지칭개(Hemisteptia lyrata Bunge) 1종만 있다.
헤미스텝신은 지칭개로부터 다음과 같이 분리될 수 있다. 즉, 건조 분쇄된 지칭개를 클로로포름 혹은 에틸아세테이트 극성 수준을 갖는 용매로 장시간(2∼3일) 동안 실온에서 추출한다. 여과된 추출액은 감압농축시켜 조추출물을 얻는다. 이 농축물을 유기·생리활성 물질의 통상적인 정제 방법, 예를 들어 유기 용매의 농도 구배를 사용한 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 혈당 강하 물질인 헤미스텝신을 얻는다. 필요에 따라 조건을 상이하게 하여 칼럼 크로마토그래피 등으로 이를 더욱 정제할 수 있다.
이와 같이 하여 분리한 헤미스텝신은 그의 UV, IR,1H-NMR,13C-NMR, DEPT 90, DEPT 135,1H-13C COSY,1H-1H COSY, NOESY 스펙트럼 데이터 및 기타 이화학적 데이터를 분석·종합한 결과, 5원 고리, 7원 고리 및 5원 고리가 순서대로 융합되어 이루어져 있는 하기 화학식 1의 α,β-불포화세스퀴터페노이드 락톤 구조를 갖는 것으로 밝혀졌다. 하기 화학식 1에서 화합물 번호 체계는 제이. 윌리암스 (J. williams)의 J.A.C.S., 제 106호, 4895-4902 페이지 (1984년)에 기재되어 있는 방식을 따른 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서, Ha 및 Hb는1H-NMR 상에서 각각 상이한 시그날을 나타내는 양성자이다.
본 발명의 제약 조성물의 활성 성분인 헤미스텝신은 다음과 같은 이화학적 특성을 나타내다.
A) 고유 광회전도
[ α]D25= +134.6° (EtOH, c=1.15)
B) 자외선 스펙트럼의 흡수 최대치 (nm) (스펙트럼은 도 1 참조)
λmax
a) CHCl3241
b) MeOH 207
C) 적외선 스펙트럼의 흡수 최대치 (cm-1) (스펙트럼은 도 2 참조)
3408; 3100; 2942; 1759; 1717; 1641; 1404; 1270
D)1H-NMR 스펙트럼 시그날 군 (ppm); CDCl3(클로로포름-D) 중에서 내부 표준 (0.00 ppm)으로서 TMS를 사용; 500 MHz (스펙트럼은 도 3 참조)
(δ= ppm, 다중도, 짝지음 상수, 속성)
1.74(m, C3-Hb); 2.23(m, C3-Ha); 2.40(dd, J1=3.8Hz, J2=3.8Hz, C7-Hb); 2.72(dd, J1=3.8Hz, J2=5.2Hz, C7-Ha); 2.84(m, C5-H); 2.97(m, C4-H); 3.19(m, 1H, C9-H); 4.27(m, C10-H); 4.38(S, C19-CH2); 4.55(m, 1H, C2-H); 4.94(d, J=1.4Hz, C15-Hb); 5.14(m, C15-Ha및 C8-H); 5.36(m, J=1.7Hz, C14-Hb); 5.48(m, C14-Ha); 5.62(d, J=3.2Hz, C13-Hb); 5.96(d, J=1.2Hz); 6.20(d, J=3.8Hz, C13-Ha); 6.32(d, J=0.9Hz, C18-Ha)
d=이중선; dd=이중 이중선; J=짝지음 상수; m=다중선; s=단일선
E)13C-NMR 스펙트럼 시그날 군 (ppm); CDCl3(클로로포름-D) 중에서 내부 표준 (77.0ppm)으로서 CDCl3를 사용; 125 MHz (스펙트럼은 도 4 참조)
(δ=ppm) 37.1; 38.8; 45.7; 51.4; 62.1; 73.7; 78.6; 113.5; 118.2; 122.7; 126.7; 137.3; 139.4; 141.8; 152.2; 165.4; 169.1
F) DEPT 90 스펙트럼 시그날 군 (ppm); CDCl3(클로로포름-D) 중에서 내부 표준 (77.0 ppm)으로서 CDCl3를 사용; 125 MHz (스펙트럼은 도 5 참조)
(δ=ppm) 45.7; 47.5; 51.4; 73.7; 74.3; 78.6
G) DEPT 135 스펙트럼 시그날 군 (ppm); CDCl3(클로로포름-D) 중에서 내부 표준 (77.0 ppm)으로서 CDCl3를 사용; 125 MHz (스펙트럼은 도 6 참조)
(δ=ppm)
위 방향 : 45.7, 47.5; 51.4; 73.7; 74.3; 78.6
아래 방향 : 37.1; 38.8; 62.1; 113.5; 118.2; 122.7; 126.7
H)1H-1H COSY 스펙트럼 시그날 군 (ppm); CDCl3(클로로포름-D) 중에서 내부 표준 (0.00 ppm)으로서 TMS를 사용; 500 MHz (스펙트럼은 도 7 참조)
이 스펙트럼은 본 발명의 제약 조성물의 활성 성분인 헤미스텝신의 기본 골격에 대한 정보를 제공해 준다.
1H-1H COSY 스펙트럼 상의 주요 핵의 크로스 피크(cross peak)를 하기 표 1에나타내었다.
1H-1H COSY 스펙트럼상의 주요 핵의 상관관계
기준핵 (ppm) 크로스 피크 (ppm)
1.74(C3-Hb) 2.23(C3-Ha), 2.97(C4-H), 4.55(C2-H)
2.23(C3-Ha) 1.74(C3-Hb), 2.29(C4-H), 4.55(C2-H)
2.40(C7-Hb) 2.72(C7-Ha), .14(C8-H), 5.14(C15-Ha)
2.72(C7-Ha) 2.40(C7-Ha), 5.14(C8-H)
2.84(C5-H) 2.97(C4-H), 4.27(C10-H), 5.36(C14-Hb), 5.48(C14-Ha)
2.97(C4-H) 1.74(C3-Hb), 2.23(C3-Ha), 2.84(C13-Hb), 6.20(C13-Ha)
3.19(C9-H) 4.27(C10-H), 5.14(C8-H), 5.62(C13-Hb), 6.20(C13-Ha)
4.27(C10-H) 2.84(C5-H), 3.19(C9-H)
4.38(C19-2H)
4.55(C2-H) 1.74(C3-Hb), 2.23(C3-Ha), 5.36(C14-Hb), 5.48(C14-Ha)
5.14(C8-H) 2.40(C7-Hb), 2.72(C7-Ha), 3.19(C9-H)
상기한 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물에 활성 성분으로서 포함되는, 구아노리드 형태의 헤미스텝신은 혈당 강하 활성이 우수하고 내분비계에 미치는 부작용 등의 문제가 적다는 것이 입증되었다.
헤미스텝신의 혈당 강하 작용은 혈당상승제를 실험 동물에 투여하여 혈당치가 일정치 이상인 고혈당군과 정상 혈당의 대조군에 헤미스텝신을 각 농도별로 투여하고, 일정 시간 경과 후에 실험 동물의 혈당을 측정하여 분석할 수 있다.
이와 같이 분석한 결과, 헤미스텝신 투여군에서는 시간 경과에 따라 혈당이 현저히 감소하고, 헤미스텝신을 투여한 정상 실험쥐(대조군)에서는 혈당의 변화가 없는 것으로 나타남으로써, 헤미스텝신이 혈당 저하 효과를 가짐과 동시에 저혈당으로 이르게 하는 위험이 없는 것으로 확인되었다.
또한, 헤미스텝신이 내분비계에 미치는 영향을 알기 위하여 일정량의 헤미스텝신을 투여한 실험용 쥐의 혈압, 트리글리세라이드 및 유리 지방산의 양을 측정한결과, 헤미스텝신이 실험용 쥐의 내분비계에 대해 특별한 부작용을 야기하지 않는 것으로 확인되었다.
혈당 강하 활성을 갖는 헤미스텝신을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 선행 기술 분야에서 흔히 사용되고 있는, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있는 여러 형태로 제형화할 수 있다. 그 구체적인 제형화 방법은 예를 들어 다음과 같다.
제제 1: 정제
헤미스텝신 15mg, 락토스 77mg, 결정성 셀룰로스 15mg, 옥수수 전분 7mg을 완전히 혼합한 다음, 혼합물은 회전식 타정기로 타정하여 직경이 7mm이고 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
제제 2: 시럽제
헤미스텝신 150 mg, 정제당 30 g, 70w/v% D-소르비톨 25 g, 에틸 p-하이드록시벤조에이트 0.03 g을 온수 60 ml에 용해시킨다. 용액을 냉각시킨 후 글리세롤 0.15 g 및 96% 에탄올 0.5 g 중의 향미레 0.2 g 용액을 가한다. 전체 혼합물을 물로 희석하여 100 ml로 만든다.
제제 3: 주사용 액제
헤미스텝신 15 mg을 8% 프로필렌글리콜에 용해시켜 1 ml로 만든다.
헤미스텝신의 투여량은 투여 방식 및 경로, 복용자의 연령, 체중 및 건강, 증상의 상태 및 정도와 같은 요소에 따라 상이할 수 있다. 혈당 강하에 이용하기 위하여 본 발명의 화합물은 예를 들어 체중 1 kg 당 약 0.5 mg의 활성 성분 투여량으로 1일 경구 투여할 수 있다. 통상적으로 1일 1 내지 2회 분할 투여 또는 서방성 제제로 약 1.5 mg/kg/일의 투여량이 원하는 약리학적 효과를 달성하는 데 효과적이다.
<실시예 1: 혈당 강하 물질의 분리>
그늘에서 잘 말리고, 잘게 부순 지칭개 1 kg을 실온에서 클로로포름 4 ℓ로 2일씩 3회 반복 추출하였다. 여과한 추출액을 감압농축시켜 추출물을 얻었다. 클로로포름 추출물을 실리카-겔(Merck 70-230 mesh) 300 g을 충전시킨 지름 7 cm의 칼럼에서 클로로포름/메탄올 비를 순차적으로 높여가며(20:1 → 1:1) 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 목적 항균 물질이 포함된 혼합물 5.2 g을 얻었다.
이 혼합물 5.2 g을 실리카-겔 (Merck 70-230 mesh) 50 g을 충전시킨 지름 2 cm의 칼럼에서 헥산/에틸아세테이트 비를 순차적으로 높여가며(2:1 → 1:1) 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 점성 오일상의 헤미스텝신 1.12 g을 얻었다.
추출 용매는 클로로포름으로 제한하고자 하는 것이 아니라 클로로포름 수준의 극성을 갖는 에틸아세테이트와 같은 용매로도 추출할 수 있다.
<실시예 2: 헤미스텝신의 혈당 강하 작용>
헤미스텝신의 혈당 강하 작용은 Wister Immamichi 15∼17 개월 (320 ±20 g)의 암컷에 40 mg/kg의 스트렙토조도신(STZ)을 투여하고, 1주일 후 혈당치가 450 mg/㎗ 이상인 개체만 선발하여 혈당 강하 실험에 이용하였으며, 대조군으로서 스트렙토 조도신을 처리하지 않은 Wister Immamichi 15∼17개월 (320 ±20 g) 암컷을 사용하였다. 혈당 강하 실험에는 고혈당군 (480 ±20 mg/㎗)과 대조군 (115 ±10 mg/㎗)을 각 항목별로 7마리씩 선발하여 사용하였다.
헤미스텝신을 각 농도별 (100 ㎍, 250 ㎍, 500 ㎍)로 투여하고, 60분 후, 120분 후 및 180분 후에 헤미스텝신의 혈당 저하 효과를 각각 측정하였으며, 혈당 측정은 측정 직전 6시간 동안 절식시킨 후 실시하였다. 결과 분석은 평균 ±표준편차로 나타내고, 각 군간의 유의성 검정은 student-t tert 분석으로 실시하고, p<0.05인 경우에 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 시간의 경과에 따라 혈당의 현저한 감소를 관찰할 수 있었다. 또한 헤미스텝신을 투여한 정상 실험쥐(대조군)에서는 혈당의 변화가 없는 것으로 나타나, 이 약물은 저혈당으로 이르게 하는 위험이 없는 것으로 확인되었다. 1주 후 이들의 혈당을 다시 측정해 본 결과 원래 상태로 회복되었다.
고혈당 실험쥐에서 헤미스텝신의 효과
시험군* 시간
0 60분 120분 180분
A 497 ±20 288 ±32 246 ±26 226 ±25
B 490 ±25 263 ±28 209 ±12 188 ±10
C 495 ±20 220 ±25 207 ±18 156 ±23
D 123 ±7 120 ±7 121 ±6 122 ±6
E 121 ±5 - - 123 ±5
* A: 헤미스텝신 100㎍을 DMSO 0.2㎖에 용해시켜 투여,
B: 헤미스텝신 250㎍을 DMSO 0.2㎖에 용해시켜 투여,
C: 헤미스텝신 500㎍을 DMSO 0.2㎖에 용해시켜 투여,
D: 정상쥐에 헤미스텝신 500㎍을 DMSO 0.2㎖에 용해시켜 투여,
E: 대조군으로 0.2㎖의 DMSO만 투여
혈액 분석을 통한 효소학적 간기능 검사 결과 GOT, GTP 그리고 알칼린 포스파타제(ALP)의 수치가 표 2의 시간 경과에서 정상적인 범위를 유지하였으므로 간을 통한 대사과정이 원할히 이루어지는 것으로 나타났다.
<실시예 3: 헤미스텝신의 내분비 실험>
헤미스텝신이 내분비계에 미치는 영향을 알기 위하여 500 ㎍/kg의 헤미스텝신을 투여한 실험용 쥐의 혈압, 트리글리세라이드 및 유리 지방산의 양을 측정하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 헤미스텝신은 내분비계에 대해 특별한 부작용을 야기하지 않는 것으로 관찰되었다.
헤미스텝신이 내분비계에 미치는 영향
실험군* 항목
혈압(mmHg) 트리글리세라이드(mg/㎗) 유리 지방산(mEg/ℓ)
A 116±8 136±10 0.224±0.015
B 114±6 128±8 0.195±0.012
C 126±8 150±12 0.310±0.017
* A: STZ를 투여한 고혈당쥐,
B: 500㎍/kg의 헤미스텝신을 0.2㎖ DMSO에 용해시켜 투여한 고혈당쥐,
C: 0.2㎖의 DMSO만을 투여한 정상쥐
상기 설명한 바와 같이, 구아노리드 형태의 헤미스텝신을 포함하는 본 발명의 혈당 강하용 제약 조성물은 종래의 당뇨병 치료제보다 활성이 우수하고 부작용 등의 문제가 적어 당뇨병 치료에 매우 효과적이다.

Claims (2)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 1의 α,β-불포화 세스퀴테페노이드 락톤을 포함하는 혈당 강하용 제약 조성물.
    <화학식 1>
    상기 식에서, Ha 및 Hb는1H-NMR 상에서 각각 상이한 시그날을 나타내는 양성자이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 α,β-불포화 세스퀴테페노이드 락톤이 지칭개에서 분리된 것인 제약 조성물.
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