CN1450883A - 乌头属生物碱经皮给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于改善疼痛和炎症的经皮肤给药乌头碱生物碱的组合物。一方面，传递足够量的乌头碱生物碱以达到并维持乌头碱生物碱的血药浓度在大约0.5到400ng/ml。乌头碱生物碱可以单独传递，或与其它镇痛药、其它药物、促进健康的药物组合传递。本发明公开了多种经皮传递乌头碱生物碱的制剂，其可以含有选择性的渗透促进剂。

Description

乌头属生物碱经皮给药系统
技术领域
本发明主要涉及能够改善疼痛和炎症的组合物及其方法。更具体地，本发明涉及含有从乌头属类植物中提取的生物碱化合物的能改善疼痛和炎症的组合物。
发明背景
每个人一生中都体验过这种或那种疼痛。大多数疾病和身体损伤都伴随有疼痛和炎症。疼痛可以是锐痛、钝痛、间歇性痛或慢性疼痛。因为疼痛是人们都不愿遭遇的，所以人们总在不停地探索各种治疗方法。直到现在仍在继续研究及寻找具有最大药效而副作用(如药物依赖性)最小的镇痛剂和抗炎剂。
在各种类型的疼痛中，由恶性疾病和炎症疾病引起的慢性疼痛由于其持续性而令人难以忍受。很多疾病如癌症、关节炎都可能引起慢性疼痛和炎症，使患者因此而逐渐衰弱。因此在药学和医学领域的研究中仍在不断寻找长效和高效的镇痛和抗炎药物。药效的持续时间对于尽可能减少慢性疼痛治疗时的给药频率至关重要。通过减少给药频率可以减弱在前次药效消失和再次给药前出现的间歇痛。
很多镇痛药如可待因、曲马多和右旋丙氧芬已被用于控制轻度至中度疼痛。此外，一些阿片类物质如吗啡、美沙酮、羟氢可待酮、丁丙诺啡、氢吗啡酮、芬太尼和海洛因也用于重度疼痛。但是阿片类物质和其它麻醉药的大量使用常会导致药物依赖性和成瘾性。
药物依赖性常常是非常难以克服的。通常的治疗是以逐渐减量的方式长期给药阿片类物质和阿片类镇痛剂。例如美沙酮就是通过逐渐减量来治疗海洛因引起的成瘾。虽然这种治疗方法确实减轻了患者许多与解毒相关的脱瘾症状，但需要数月的时间，因此在帮助成瘾者永远摆脱药物依赖性上的成功率并不高。
发明概述
现已公认具有长效、非频繁给药的镇痛药是有利的。此外，还公认具有抗炎效果并且副作用如药物依赖性小的镇痛药剂是有利的。
各种属的乌头属植物的提取物因其具有多种确实的药效而应用于整个医学领域。例如，传统的中医很早以前就应用乌头属植物的提取物来镇痛、抗风湿、抗麻醉和退热。目前认为上述性质主要归功于在各种乌头属植物中发现的二萜类生物碱。
在乌头属植物衍生的生物碱中，已知乌头碱、3-乙酰乌头碱、高乌甲素、N-去乙酰高乌甲素、松萜宁(songtiening)、草乌甲素(bulleyaconitine A)具有强大的镇痛作用。而且，3-乙酰乌头碱和高乌甲素被证明是具有中枢活性的镇痛药，并且对阿片受体没有亲和性。
因为乌头属根提取物对阿片受体没有亲和性，所以它们可以用于减轻药物成瘾性。事实上，表明高乌甲素和草乌甲素能在3～4天内减轻药物依赖性和消除退瘾症状。在如此短的时间内取得如此显著效果，从而使原来应用低效的阿片类物质治疗的方法得到了很大的改进。
因此，本发明提供了一种用于改善疼痛和炎症经皮给药制剂。一方面，该经皮给药制剂包括一定量的乌头碱生物碱，其足以达到大约0.5-400ng/ml的乌头碱生物碱血药浓度水平(blood plasma level)，惰性载体，和选自下列的渗透促进剂：脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸脂肪酸酯、羟基乙酸脂肪酸酯、酰胺、胺、吡咯烷酮、甘油三酯、萜烯、表面活性剂、复合物、生物制品，及其盐，以及上述物质的混合物。从另一方面来说，所要达到的乌头碱生物碱血药浓度是在大约5到大约200ng/ml之间。再从另一方面来说，在给药后大约0.25到18小时内，经皮给药制剂所达到的血药浓度是在大约0.5-400ng/ml范围。再一方面，可以在给药后大约0.5至12小时内达到所述血药浓度。
这种经皮给药制剂可以提供乌头碱生物碱的缓释或持续释放。一方面，单剂量经皮给药制剂足以获得并维持乌头碱生物碱血药浓度大约在0.5-400ng/ml至少24-96小时。
各种类型的乌头碱生物碱都可以有效改善疼痛和炎症。一方面，该乌头碱生物碱可以选自：高乌甲素(lappaconitine)、N-去乙酰高乌甲素、松萜宁(songtiening)、草乌甲素(bulleyaconitine A)、3-乙酰乌头碱、异高乌甲素(isolappaconitine)、去氧高乌甲素、新乌头碱(neofinaconitine)、毛莨花乌头碱(ranaconitine)、N-去乙酰毛莨花乌头碱(N-deacetylranaconitine)、赣乌头碱(finaconitine)、N-去乙酰赣乌头碱、中乌头碱(mesaconitine)、结乌头碱(jesaconitine)，它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是高乌甲素。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是松萜宁。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是草乌甲素。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是毛莨花乌头碱。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是赣乌头碱。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是中乌头碱。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是结乌头碱。
除了乌头碱生物碱，本发明的经皮给药系统还可以另外含有能缓解疼痛和炎症的镇痛药。一方面，镇痛药可以是麻醉药。另一方面，镇痛药可以是非麻醉药。
在本发明的一个方面，麻醉药可以选自阿芬太尼、苄吗啡(benzylmorphine)、可待因、二氢去氧吗啡、脑啡肽、乙基吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、去甲吗啡、去甲美沙酮、鸦片、羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、对芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼、胺苯环己乙酯，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。另一方面，麻醉药可以选自丁丙诺啡、环丁羟吗喃、地佐辛、依他佐辛、纳布啡、喷他佐辛，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
在本发明的另一个方面，镇痛药可以是非麻醉药。一方面，非麻醉药可以选自对乙酰氨基酚、阿斯匹林、可乐定、二氟苯水杨酸、甲氧异丁嗪、水杨酸盐、水杨酸、曲马多，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
在本发明的另一个方面，非麻醉药可以是非甾体类抗炎药(NSAID)。一方面，非甾体类抗炎药可以选自布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、双氯酚酸钠、二氟苯水杨酸(diflunisal)、依托度酸、氟比洛芬、非诺洛芬钙(fennoprofen calcium)、氟胺盐酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、甲灭酸、萘普生、那布米酮、噁丙嗪、苯基保泰松、吡罗昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是褪黑激素。另一个方面，该非麻醉药可以是四氢巴马汀。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是阿魏酸。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是青藤碱(sinomenine)。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是樟柳碱。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是荷包牡丹碱。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是山莨菪碱。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是辣椒素。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是葡糖胺。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是钩藤植物(rhynochophylla)衍生的生物碱。
经皮给药乌头碱生物碱制剂可以进一步包括一种或多种治疗药物，或治疗特殊疾病或症状的药物。一方面，该治疗药物可以是抗胆碱能药物。一方面，该抗胆碱能药物可以选自阿地芬宁、辛托品(anisotropine)、阿托品、苄哌苯哌酮、奎环二苯酯、达拍托品、双环胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羟嗪、邻甲苯海拉明、羟丁宁、丙胺太林、东莨菪碱，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
另一方面，该治疗药物可以包括抗偏头痛药。一方面，该偏头痛药可以是血清素5-羟色胺受体激动剂。一方面，该血清素5-羟色胺受体激动剂可以选自那拉曲坦(naratriptan)，利扎曲坦(rizatriptan)，舒马曲坦，佐米曲坦(zolmitriptan)，以及它们的盐、类似物、衍生物、前药，及上述药物的混合物。另一方面，该抗偏头痛药可以包括羟丙基甲基麦角酰胺(methylsergide)马来酸盐，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。另一方面，该偏头痛药可以包括麦角胺衍生物。一方面，该麦角胺衍生物可以选自二氢麦角胺甲磺酸盐、麦角胺酒石酸盐，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。
在本发明的一个方面，该治疗药物可以是抗呕吐/抗眩晕药。在本发明的另一个方面，该抗呕吐/抗眩晕药可以选自氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素(cannabinoid)、皮质甾类、盐酸羟嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。
本发明的经皮给药制剂还可以包括各种健康促进药物。在本发明的一个方面，这些健康促进药物可以选自维生素、矿物质、氨基酸、草药及植物性药材提取物，抗氧化剂，以及上述物质的混合物。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种维生素。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种矿物质。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种氨基酸。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种草药提取物。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种植物提取物。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种抗氧化剂。
多种经皮给药制剂可以作为本发明的一部分以经皮传递乌头碱生物碱。在本发明的一个方面，所述透皮制剂可以是局部给药制剂。在本发明的另一个方面，所述透皮制剂可以是粘附性骨架型贴片。在本发明的另一个方面，所述透皮制剂可以是液体储库系统或贴片。
尽管本发明的经皮给药制剂可以包括各种促进剂，但在许多情况下不需加入促进剂也可以获得所需的血药浓度。因此，一方面本发明的经皮给药制剂可以不含有促进剂。
除了乌头碱生物碱经皮给药制剂，本发明还包括了一种改善疼痛和炎症的方法。一方面，该方法包括经皮给药一定量的乌头碱生物碱，其足以达到大约0.5-400ng/ml的乌头碱生物碱血药浓度水平。另一方面，经皮给药乌头碱生物碱足以达到大约5到大约200ng/ml的乌头碱生物碱血药浓度水平。在另一方面，在开始给药乌头碱生物碱后大约0.25到18小时内达到乌头碱生物碱血药浓度。在另一方面，在开始给药乌头碱生物碱后大约0.5至12小时内达到乌头碱生物碱血药浓度。在另一方面，在单剂量经皮给药后至少大约24-96小时内能维持大约0.5-400ng/ml的乌头碱生物碱血药浓度水平。
本发明的方法包括乌头碱生物碱与缓解疼痛和炎症的其它药物(如本文中提到的麻醉药和非麻醉药)的共同传递。另外，本发明中的健康促进药物也可以与本发明的乌头碱生物碱共同传递。
以上归纳出本发明较宽的范围，通过后面的详细描述，可以更好地理解本发明的重要技术特征，更好地理解本发明对现有技术的贡献。参照本发明的详细描述以及附图和权利要求，或通过实施本发明，可以更清楚地理解本发明的其它特征。
发明内容
在具体的如何达到特定的乌头碱生物碱血药浓度的本发明的制剂和方法公开之前，可以理解本发明不限于本文公开的的方法步骤和材料，而是扩大到本领域普通技术人员可以理解的等同物。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定的实施方案，并不是为了限制本发明。A.定义
在本发明的说明书和权利要求中，使用了下列术语。
单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”等均包括相关的复数名词，除非在上下文中以别的方式另外强调提出。因此，例如，有关“一种乌头碱生物碱”包括一个或多个这种生物碱，有关“一个粘附性物质”包括一个或多个粘附性物质，有关“一种矿物质”，包括两种或多种赋型剂的混合物。
本文中使用的术语“乌头碱生物碱”、“乌头碱衍生的生物碱”、“乌头碱”可以相互替换使用，都指的是在一种或多种乌头属植物中发现或衍生来的生物碱，包括它们的类似物、衍生物、盐类、前体药物，及它们的混合物。此外这些生物碱可以通过合成获得，可以是从一种或多种乌头属植物中天然产物的萃取物，或者是部分提取物通过进一步合成获得。
本文中使用的术语“镇痛药”是指给药后具有改善疼痛和炎症效果的化合物或药剂。
本文中使用的术语“麻醉药”、“麻醉剂”、“阿片类麻醉药”、“阿片类麻醉剂”可以互相替换使用，是指通过与阿片类受体结合而改善疼痛的镇痛药。
本文中使用的术语“非麻醉药”是指的一种镇痛机理不是与阿片类受体结合的镇痛药。
本文中使用的“治疗药物”及“药物”可以互相使用，指除石杉碱及其它胆碱酯酶抑制剂以外的生理活性药物，这些药物能用来治疗或改善身体状况。治疗药物的例子包括但不限于：激素、抗胆碱能药、抗偏头痛药、止吐药，以及它们的混合物。
本文中使用的“改善健康药物、健康促进药物”及类似的表达指自然界来源的、合成的或提取的药物，这些药物对健康有益。通常健康促进药物的例子包括但不限于：维生素、矿物质、抗氧化剂、氨基酸、草药及植物提取物。
本文中使用的“乌头碱传递制剂”、“乌头碱生物碱传递制剂”、“经皮传递制剂”或“经皮给药制剂”指任何含有乌头碱的装置、体系、产品、化学组合物或其他可应用的形式，以及经皮能够影响乌头碱生物碱传递的所有方式。
本文中使用的“皮肤”指能涂抹化学药物的人体所有的膜性部分，包括身体外表皮，以及鼻腔、口腔、阴道及直肠腔的粘膜。
本文中使用的“经皮”或“经过皮肤”传递是指物质及药物进入并穿透皮肤的传递方式。因此，“经皮”、“经过粘膜”除非特别注明，均可互相替换使用。另外，“皮”、“真皮”、“表皮”、“皮粘膜”等术语除非特别注明，均可互相替换使用。
本文中使用的“促进”、“渗透促进”或“透过促进”是指能够增加皮肤透过率，加快传递药物，以增加药物透过皮肤的传递速率。渗透促进剂”、“促进剂”或“透过促进剂”或其他类似术语是指能够达到或加速渗透作用的一种或多种物质。促进剂的“有效量”是指在一定程度上加快乌头碱生物碱渗透皮肤的有效剂量。渗透促进剂方面由David W.Osbome和Jill J.Henks公开，其在因特网公开题目为“技术文献中提到的皮肤透过促进剂”，其可在世界范围内在如下网址中找到：pharmtech.Com/technical/osborne/osborne.htm，其在本文中引用作为参考。通过使用这些促进剂可以观察到对促进渗透的影响。例如，通过扩散槽装置，可以测定传递物质透过动物或人体皮肤的速率。该扩散槽可以参见：Merritt等，Diffusion Apparatus forSkin Penetration，J.of Controlled Released 61(1984)，其在本文中引用作为参考。
本文中使用的“有效剂量”指达到希望疗效的药物的最小剂量。因此，本文中使用的乌头碱生物碱的有效量指能够达到希望的乌头碱生物碱血药浓度的乌头碱生物碱的量。通过确定每种特定制剂的参数，可以在不同的时间段内达到并维持这样的血药浓度。诸如乌头碱生物碱的类型和用量、惰性载体的类型和用量、经皮给药制剂的大小、是否存在特定的渗透促进剂及其用量都可以进行调节，以获得一种在特定的时间段内达到理想的血药浓度的制剂。经皮给药领域普通技术人员能够很容易地确定组合物中每种成分的用量和类型，以在特定的时间范围内达到预定的血药浓度。
本文中使用的术语“骨架(matrix)”、“骨架系统”或“骨架贴片”指将一定量的乌头碱生物碱溶解或混悬于高分子载体里或相中，另外，压力敏感性粘合剂也可以含有其它成分，或将渗透促进剂或其他健康有益物质溶解或混悬于压力敏感性粘合剂中。该定义是指包括以下实施方案：这类高分子相层压到压力敏感性粘合剂上，或者使用粘合剂制成具有贮库的粘合性骨架型贴片。这类骨架型贴片通常包含粘附层，该层的外面为不渗透的支持背膜，内面为释放衬里，使用前要将其撕掉。支持背膜为保护骨架贴片的高分子相，防止药物和/或促进剂传递到外界环境。该释放衬里膜作用类似于支持背膜，但在将粘附性骨架型贴片贴在皮肤之前要如上所述将其撕掉。经皮传递的现有技术中已知这些骨架贴片，其通常含有支持背膜和释放衬里膜，应该认为按照本发明的骨架贴片含有支持背膜和释放衬里膜，或其功能类似物。因此，一个骨架系统是一个剂量单位或制剂的剂型，其包含在高分子载体中的一定量的乌头碱生物碱与其它任选的成分，如其它镇痛药、健康促进剂，以及可选择性的含有促进剂。作为例子而不是限制，粘合性骨架经皮给药贴片的详述可参照美国专利US5,122,383及US5,460,820，其在本文全文引用作为参考。
本文中提到的“液体贮库系统”，其缩写为“LRS”，或者叫做“液体贮库贴片”，是指经皮传递药物的系统或贴片，其中乌头碱生物碱与其它任选的成分如渗透剂与载体混合。这类载体包括适度粘性的液体，如凝胶、软膏等，其可以密封在贮库内，该贮库外层为非渗透性背膜，内层为与皮肤接触的渗透性膜，粘液性物质包含在中间，这层膜在贮库与皮肤之间起到扩散接触作用。在使用前要撕掉衬里膜，将贴片贴在皮肤表面。LRS贴片是透皮药物传递领域公知技术。LRS透皮贴片的非限定性例子可以参见美国专利US4,849,224和US4,983,395，其在本文全文引用作为参考。
本文中提到的“惰性载体”，指能与乌头碱生物碱混合制成经皮给药制剂的高分子载体或其它载体。惰性载体必须是可药用的，并且适合于皮肤给药，而不会引起明显的副作用。另外，惰性载体不能与活性物质反应而将药物分解掉，或者生成杂质渗透进皮肤。
本文中提到“局部给药制剂”是指将含有乌头碱生物碱的制剂，其可以直接涂覆到皮肤上，它不包括支持结构如背膜，这类制剂的例子包括但不限于：凝胶、气溶胶、乳剂、乳液及软膏等。
本文中使用的术语“曲线下面积”、“血药浓度-时间曲线下面积”或类似的术语在制药领域是众所周知的。这些数据是通过将给定药物或其代谢物的血药浓度数据与时间作图而得到，其中通常以X轴表示时间，Y轴表示血药浓度。通过将各数据点连接成的曲线下面积进行积分，就得到上述曲线下面积的数值。浓度、剂量、溶解度及其它参数均是一个范围。应理解这范围仅仅是使用时方便、易于理解，并应有灵活的注释。对一个数值的注释不仅包括这个数值，而且也包括这个数值的上下范围及小数点后的范围。
例如，浓度范围0.5到400ng/ml应理解为不仅是0.5和400ng/ml这二个浓度，而且包括在这范围内的每一个浓度值，例如，0.5ng/ml，0.7ng/ml，1.0ng/ml，5.2ng/ml，8.4ng/ml，11.6ng/ml，14.2ng/ml，100ng/ml，200ng/ml，300ng/ml，及在此范围内的小浓度范围，如0.5-2.5ng/ml，4.8-7.2ng/ml，6-14.9ng/ml，55-85ng/ml，100-200ng/ml，117-175ng/ml，200-300ng/ml，225-350ng/ml，300-400ng/ml等等，此一注释适用于本发明内的各种情况。B.本发明
本发明包括为改善疼痛和/或炎症的经皮给药乌头碱生物碱的制剂。一方面，给予足够量的乌头碱生物碱，其足以达到并维持大约0.5到400ng/ml的血药浓度。另一方面，血液浓度可以是在大约5到200ng/ml之间。
达到所需血药浓度的时间范围由一些参数决定，如乌头碱生物碱制剂的剂型和用药面积、制剂中乌头碱生物碱的用量以及制剂的渗透速率。并且，渗透速率某种程度上受各种渗透促进剂及其用量的影响。
其它诸如贴片的大小、乌头碱生物碱的含量和浓度、促进剂的剂量以及促进剂的类型等因素相协调，在所需时间内达到所希望的血药浓度。其它生理因素如个体的皮肤类型及皮肤渗透性的差异等都可能会影响乌头碱生物碱的血药浓度和达到该血药浓度的时间。
特定乌头碱生物碱制剂的乌头碱血药浓度由下面的单室皮肤渗透率的一级清除和零级输入(imput)方程确定。 Cp = k 0 V d K el { 1 - e - K el t } 输入时(t≥T) Cp = k 0 V d K el { 1 - e - K el t } e - K el ( 1 - T ) 输入后(t＜T)
Cp：血药浓度(ng/ml或μg/ml)
K0：零级输入率(μg/h，间隔皮肤渗透率)
Cl：清除率＝Vd*Kel(L/hr/kg)
Vd：分布体积(L或L/kg)
Kel：一级清除常数
T：零级摄入时间
t：血药浓度t时间点
因此，协调上述各种乌头碱生物碱经皮给药制剂中的参数，以达到并维持所需血药浓度，这是本领域普通技术人员可以容易做到的。
一方面，乌头碱生物碱透过人体皮肤的透过率是在大约0.1μg/cm2/hr至大约50μg/cm2/hr。另一方面，在最初给药后大约0.25至大约18小时内可以达到治疗血药浓度。另一方面，在最初给药后大约0.5至大约12小时内可以达到治疗血药浓度。再一方面，在24小时内在一定皮肤面积上乌头碱生物碱透过量可以在大约0.1至20mg之间。再一方面，在24小时内在一定皮肤面积上乌头碱生物碱透过量可以在大约1至10mg之间。再一方面，在24小时内高乌甲素的剂量可以在大约4至10mg之间。再一方面，在24小时内3-乙酰高乌甲素的剂量可以在大约0.2至1mg之间。再一方面，在24小时内草乌甲素的剂量可以在大约0.2至2mg之间。再一方面，经皮给药制剂的面积大约在1-200cm2。再一方面，经皮给药制剂的面积大约在5-100cm2。
但是，这些通常的参数不是限制达到所需血药浓度的方式。通过使用能产生不同参数的制剂，不同的渗透性、时间、药物剂量可以用于影响期望的血药浓度。
通过调整一些参数如经皮给药制剂的面积和类型，可以改变乌头碱生物碱的传递速率和持续时间。在本发明的一个方面，乌头碱生物碱经皮制剂的单剂量给药可以达到并维持乌头碱生物碱血药浓度在大约0.5到大约400ng/ml至少大约24小时到96小时。
具体的乌头碱生物碱传递制剂的类型包括但不限于：1)局部给药，如油膏、洗液、凝胶、软膏、泡沫气雾剂、气溶胶和皮肤乳剂；2)经皮贴片，如粘附性骨架贴片、液体贮库系统；3)经粘膜吸收片剂，如口腔粘膜、舌下及口含片；4)栓剂。简言之，任何一种经皮传递方式均是可以接受的。
一方面，为加速乌头碱生物碱渗透过皮肤的速率，本发明的乌头碱生物碱传递制剂还可以包括渗透促进剂或渗透促进剂的混合物。已发现很多已知的渗透促进剂都可以提高乌头碱生物碱的传递速率，这些渗透促进剂包括但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或羟基乙酸的脂肪酸酯及其盐、酰胺、胺、吡咯烷酮、甘油三酯、萜烯、表面活性剂、有机酸、复合物、生物制品，以及上述物质的混合物。
作为渗透促进剂氮酮是一例外。氮酮尽管可以促进多种物质的渗透率，但会出现不能忍受的副作用。具体地，认为氮酮不能使用是因为其会导致严重的皮肤刺激性。氮酮不仅会刺激所有的表皮层，还会刺激所有的真皮层。而且，由氮酮引起的皮肤刺激是不可逆的，会导致组织改变或瘢痕形成。
可接受的脂肪酸的具体例子包括但不限于：油酸、链烷酸、癸酸、己酸、乳酸、月桂酸、亚油酸，以及上述脂肪酸的混合物。
可接受的脂肪酸酯的具体例子包括但不限于：月桂酸甲酯、甘油单油酸酯(GMO)、脱水山梨醇单油酸酯(SMO)、甘油单月桂酸酯(GML)、甘油单亚油酸酯(GMLO)、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、单甘油酯、丙烯乙二醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯，以及上述脂肪酸酯的混合物。
可接受的脂肪醇的具体例子包括但不限于：月桂醇、辛醇、十四醇、十六醇、脂肪族醇、亚麻醇(linolenyl alcohol)、橙花叔醇、油醇，以及上述脂肪醇的混合物。
可接受的乳酸及羟基乙酸脂肪酸酯或其盐的具体例子包括但不限于：月桂酰羟基乙酸酯、月桂酰羟基乙酸钠、己酰羟基乙酸酯(capyoyl glycolate)，己酰羟基乙酸钠(sodium caproyl glycolate)、椰油基羟基乙酸酯(cocylglycolate)，椰油基羟基乙酸钠(sodium cocyl glycolate)、tromethamine月桂酰羟基乙酸酯、月桂酰乳酸酯(lactylate)、月桂酰乳酸钠、己酰乳酸酯、己酰乳酸钠、椰油基乳酸酯(cocoyl lactylate)、椰油基乳酸钠(sodium cocyllactylate)、异硬脂酰乳酸酯、tromethamine月桂酰乳酸酯，及其混合物。
可接受的酰胺的具体例子包括但不限于：月桂酰胺二乙醇酰胺、链烷醇酰胺类，乙氧基化链烷醇酰胺类，乙烯二酰胺、脲，及其混合物。
可接受的吡咯烷酮的具体例子包括但不限于：N-甲基-吡咯烷酮、N-烷基-吡咯烷酮、吡咯烷酮羧酸、吡咯烷酮羧酸酯，以及上述吡咯烷酮的混合物。
可接受的甘油三酯的具体例子包括但不限于：甘油三醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油一醋酸酯、甘油三丁酸酯、甘油三己酸酯、甘油三辛酸酯、trymyristin、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯，及其混合物。
可接受的萜烯的具体例子包括但不限于：联苯、methone、pipertone、1-8桉油精、松油醇、松油-4-醇(terpinen-4-ol)、长叶薄荷酮、香芹酮、香芹醇，及其混合物。
可接受的胺类的具体例子包括但不限于：月桂胺(十二烷胺)、不饱和的环脲、脲，及其混合物。
可接受的常规的表面活性剂的具体例子包括但不限于：Brij表面活性剂(如Brij 30，Brij 36T，Brij 35，Brij 52等)，Pluronic表面活性剂(如PluronicF68和Pluronic L62)，司盘(Span)表面活性剂(如Span 20和Span 85)，吐温(Tween)表面活性剂(如Tween 20、Tween 40和Tween 80)，泊洛沙姆表面活性剂，myrj表面活性剂、胆盐、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠，以及上述表面活性剂的混合物。
可接受的复合物的具体例子包括但不限于：环糊精复合物及衍生物、脂质体、微囊、微球，以及上述复合物的混合物。
可接受的有机酸的具体例子包括但不限于：水杨酸、柠檬酸、水杨酸盐，以及上述有机酸的混合物。
可接受的生物制品的具体例子包括但不限于：L-α-氨基酸、卵磷脂、磷脂，以及上述生物制品的混合物。
除上述列举的促进剂外，许多天然物质也能作为渗透性促进剂使用。这些天然物质包括但不限于：槟榔碱、小檗胺、小檗碱、龙脑、辣椒素(capsaicin)、capsaicine、辣椒酸、桉油、桉油醇、阿魏酸、薄荷醇、oleummenthae、芍药醇、薄荷油、丹参酮，以及上述促进剂的混合物。
用于本发明制剂中的乌头碱生物碱可以在许多种乌头属植物中发现。各种乌头属植物的例子包括：Aconitum sinomontanum Nakai，A.finetianumHand-Mazz.，A.episcopale Le’vl，A.bulleyanum Diels，A.coreanum(Levl.)Raipaics，A.tatsinenense，A.pendulum，A.japonicum Thunberg，A.sinense Siebold，A.zuccarini Nakai，A.Subcuneatum Nakai，A.aizuense Nakai，A.sanyoense Nakai，A.napellus Linne，A.carmichaeli Debeaux，A.volubile Pallas，A.chinense Paxton，A.Fischeri Reichenbach，A.yesonense Nakai，A.Sachalinense Fr.ScHM，A.KoreanumR.Raymond，A.ferox Wall，A.deinorrhizum Stapf，A.teterophyllum Wall，A.palmatum Raymond，A.lozyanum R.Raymond，A.pterocaule Koidz，A.gigas LEV.el VAN，A.senanense Nakai，A.matsumurae Nakai，A. metajapanicum Nakai，A.nakusanense Nakai，A.yuparense Takeda，A.kusnezoffic Reichenbach，A.manshuricum Nakai，A.vilmorinianum Kom.，A.paniculigerum Nakai，A.artemisaefolium Bar.et Skv.，A.taipeicum Hand-Mazz.，A.stylosum Staph，A.karakolicum Rap.，A.soongarium Stapf，A.hemsleyanum Pritz.，A.delavayiFranch.，A.sungpanense Hand.-Mazz.，A.ballfourii Stapf，A.richardsonianumLauener，和A.transsectum Diels。
无论是合成的、提取的还是这两种方法的组合，多种乌头碱生物碱可以用于本发明的经皮给药制剂。一般生物碱类型可以是乌头原碱、乌头碱、aconitanes、以及它们的混合物。乌头碱生物碱类的具体例子包括但不限于：高乌甲素、N-去乙酰高乌甲素、松萜宁(songtiening)、草乌甲素(bulleyaconitineA)、3-乙酰乌头碱、异高乌甲素(isolappaconitine)、去氧高乌甲素、新乌头碱(neofinaconitine)、毛莨花乌头碱(ranaconitine)、N-去乙酰毛莨花乌头碱(N-deacetylranaconitine)、赣乌头碱、N-去乙酰赣乌头碱、中乌头碱(mesaconitine)、结乌头碱，它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。其它的乌头碱生物碱也在本发明的范围内，其在在美国专利号5,290,784，5,547,956，5,514,684和5,770,604中公开，其在本文中引用作为参考。
除了乌头碱生物碱，本发明的经皮给药系统可以包括能改善疼痛和炎症的其它镇痛药。这些镇痛药可以是麻醉药，也可以是非麻醉药。
可接受的麻醉药的具体例子包括但不限于：阿芬太尼、苄吗啡(benzylmorphine)、可待因、二氢去氧吗啡、脑啡肽、乙基吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、去甲吗啡、去甲美沙酮、鸦片、羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、对芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼、胺苯环己乙酯、丁丙诺啡、环丁羟吗喃、地佐辛、依他佐辛、纳布啡、喷他佐辛，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
包括在本发明经皮给药制剂中的其它镇痛药可以包括非麻醉药。可接受的非麻醉药的例子包括但不限于：对乙酰氨基酚、阿斯匹林、可乐定、二氟苯水杨酸、甲氧异丁嗪、水杨酸盐、水杨酸、曲马多，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。可接受的非麻醉药的进一步的例子包括但不限于：NSAID类药物，如布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、双氯酚酸钠、二氟苯水杨酸(diflunisal)、依托度酸、氟比洛芬、非诺洛芬钙(fennoprofen calcium)、氟胺盐酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、甲灭酸、萘普生、那布米酮、噁丙嗪、苯基保泰松、吡罗昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
适合用于本发明经皮给药制剂的非麻醉药的具体例子包括但不限于：褪黑激素、四氢巴马汀、阿魏酸、青藤碱(sinomenine)、樟柳碱、荷包牡丹碱、山莨菪碱、辣椒素、葡糖胺、钩藤植物(rhynochophylla)衍生的生物碱。
本发明的乌头碱生物碱制剂可以进一步包括一种或多种治疗与疼痛有关的疾病或症状的治疗药物。这些治疗药物的例子包括但不限于：抗胆碱能药物，如阿地芬宁、辛托品(anisotropine)、阿托品、苄哌苯哌酮、奎环二苯酯、达拍托品、双环胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羟嗪、邻甲苯海拉明、羟丁宁、丙胺太林、东莨菪碱，以及它们的盐、类似物、衍生物，前体药物及上述药物的混合物。
其它的治疗药物可以包括抗偏头痛药，如血清素5-羟色胺受体激动剂，包括但不限于选自下组的药物：那拉曲坦(naratriptan)，利扎曲坦(rizatriptan)，舒马曲坦，佐米曲坦(zolmitriptan)，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。其它的抗偏头痛药包括羟丙基甲基麦角酰胺(methylsergide)马来酸盐和麦角胺衍生物，如二氢麦角胺甲磺酸盐、麦角胺酒石酸盐，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。
可以包括在本发明乌头碱生物碱组合物中的其它治疗药物可以有抗呕吐/抗眩晕药。具体可接受的抗呕吐/抗眩晕药的例子包括但不限于：氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、异丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素(cannabinoid)、皮质甾类、盐酸羟嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。
本发明的经皮给药制剂还可以含有多种健康促进剂，以及它们的盐、类似物、衍生物，以及它们的混合物。
其它没有具体提到的镇痛药也可以用于本发明。这些镇痛药包括麻醉药和非麻醉药。可以包括在本发明乌头碱生物碱制剂中的这些镇痛药、以及其它药物和治疗药物可以参见美国专利5,446,070和5,719,197，其在本文中全文引用作为参考。可以包括在本发明乌头碱生物碱制剂中的其它镇痛药、以及其它药物和治疗药物可以参见出版物“Drug Facts andComparisons”(2000年1月)，其在本文引用作为参考。
乌头碱生物碱制剂可以含有其它健康促进剂或治疗药物，其可在乌头碱生物碱加入该经皮给药制剂之前、之中或之后加入。这类健康促进剂包括但不限于：维生素、氨基酸、矿物质、中草药及植物性药材提取物、抗氧化剂、及其它对身体必需的物质，以及上述药物的混合物。
可接受的维生素的具体例子包括水溶性和脂溶性的两种，水溶性维生素包括但不限于：维生素B1、B2、B3、B4、B5、B6、B12、B15、B17、生物素、胆碱、叶酸、肌醇、对氨基苯甲酸(PABA)、维生素C、维生素P、及上述维生素的混合物。此外，脂溶性维生素有维生素A、维生素D、维生素E、维生素K及其混合物。
可接受的氨基酸的具体例子包括但不限于：丙氨酸、精氨酸、肉碱、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、氨基乙磺酸、酪氨酸、缬氨酸，以及上述氨基酸的混合物。
可接受的矿物质的具体例子包括但不限于：钙、钾、铁、铬、磷、镁、锌、铜以及上述矿物质的混合物，以及任何对人体必需的其它矿物质。
可接受的草药及植物性药材提取物的具体例子包括但不限于：绿茶、黄皮(ausena lansium)、番红花、丹参、当归、杜仲、月见草、天麻、德国黄春菊、人参、银杏、蛇麻草、箭叶淫羊霍、Kava(卡法根产的一种灌木)、柠檬油、黄连(coptis sinesis)，晨星草(钩藤)、西番莲、毒扁豆碱、叶底珠、黄芩、西伯利亚软木树(黄檗)、美黄苓、圣约翰草、美缬草，以及上述草药及植物性药材提取物的混合物。
可接受的抗氧化剂的具体例子包括但不限于：多酚如儿茶素、β-胡萝卜素，辅酶Q10，葡萄籽(grapnol)，以及上述抗氧化剂的混合物。
本发明中的乌头碱生物碱、健康促进剂及其它治疗药物可以是人工合成的或取自植物和自然界，然后加以提取和浓缩而成。简要地，它可以是人工合成的、天然的或半合成的。
一方面，本发明经皮给药制剂可以是局部给药制剂。如上所述，局部给药制剂可以由多种剂型如凝胶、油膏、软膏、水溶剂、乳剂、乳液以及其他疏水性或亲水性溶媒。本领域普通技术人员可以理解的局部给药制剂并不仅限于上述制剂，还包括其他类型的局部给药制剂。
可适用的疏水性或亲水性载体的具体例子包括但不限于：碳氢化合物，(如液体石蜡、矿物油、石蜡油、白石蜡、角鲨烷)，硅酮类(如液体聚甲基硅氧烷、二甲硅油)，醇类(如乙醇、异丙醇、月桂醇)，多元醇及聚乙二醇类(如丙二醇、甘油、甘油三醋酸酯、聚乙二醇)，固醇类(如羊毛脂、胆固醇)，羧酸类(如月桂酸、油酸)，酯及聚酯类(如乙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单酯、甘油三酯、橄榄油、大豆油、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯)。
可适用的乳化剂的具体例子包括但不限于：固醇及固醇酯类(如胆固醇)，羧酸盐(如乙醇胺钠、乳酸及油酸的钠盐等)，酯及聚脂类(如乙二醇单酯、丙二醇单酯、甘油单酯、脱水山梨糖醇单酯、山梨糖醇单酯、聚氧化乙烯酯、脱水山梨糖醇二酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇聚酯-吐温)，醚及聚醚类(如聚乙二醇单十六烷基醚、聚乙烯聚丙烯二醇类-普罗朗尼克)，其他(如十二烷基硫酸钠，硼砂，乙醇胺)。
可适用的增稠剂的具体例子包括但不限于：丙烯酸酯共聚物、藻酸钠、二十二醇(behenyl alcohol)、18-36酸三甘油酯、羧甲基纤维素钙、PVP/MA共聚物、卡波姆(910，934，934p，940，941，1342)、羧甲基纤维素钠、纤维素、十六醇、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、PEG类、泊洛沙姆(304，504，701，904，1102，1304，1502等)、聚卡波非(polycarbophil)、聚乙烯、丙二醇藻酸盐、PVP、PVP/VA共聚物、二氧化硅、聚硅酮、蜂蜡。
本发明经皮给制剂可采用封闭式体系如透皮贴片提供乌头碱生物碱制剂。这类透皮贴片可以是粘附性骨架贴片，或者是液体贮库式贴片，或者是口腔粘膜片，口含片及其它类似制剂。
对于粘附性骨架贴片，是将能够产生理想的治疗剂量血药浓度的乌头碱生物碱溶解或混悬在高分子载体里。同时也可以加入一种或多种所选择的渗透促进剂，或者同时加入上述的促进健康的药物。可以调整粘附性骨架贴片的面积以释放不同量的药物，贴片的面积在1-200cm2之间变化。另一方面，粘附性骨架贴片的面积大约在5-100cm2。
凡经皮给药领域的普通技术人员都知晓可适用于经皮贴片的粘合剂。在本发明的一个方面，可接受的粘合剂可以包括聚丙烯酸酯聚合物，基于橡胶的粘合剂，聚硅氧烷粘合剂。
在本发明的一个方面，聚丙烯酸酯聚合物可以是单聚物，多聚物，三聚物，以及各种丙烯酸类似物。在本发明的另一个方面，聚丙烯酸酯聚合物一种或多种丙烯酸单体与其它可共聚单体的组合。
丙烯酸酯聚合物还可以包括烷基丙烯酸酯，和/或甲基丙烯酸酯，和/或可聚合的次级单体或有功能团的单体。适于本发明的丙烯酸酯单体的具体例子包括但不限于：甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯，及其混合物。
可与上述烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚的功能单体的具体例子包括但不限于：丙烯酸，甲基丙烯酸、顺丁烯二酸、顺丁烯二酸酐、羟乙基丙烯酸酯、羟丙基丙烯酸酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧乙基酯、甲基丙烯酸甲氧乙基酯，以及上述化合物的混合物。
适用于本发明的丙烯酸类粘合剂可参见由Satas主编的书“TheHandbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology”，2nded，P396-456(1989)，其在本文引用作为参考。
市场中现有的可使用的丙烯酸酯类粘合剂可包括由National Starch andChemical Corporation(Bridgewater，NJ，USA)提供的商品名为“Durotak”的聚丙烯酸酯类粘合剂及由Monsanto(St.Louis，MO.USA)公司提供的商品名为“Gelva-multipolymer solution”的聚丙烯酸酯类粘合剂。其它可适用于本发明的粘合剂可参见美国专利US5,656,286中公开的那些，其在本文引用作为参考。
一方面，应用二种或多种丙烯酸聚合物的混合物可以达到持续释放乌头碱生物碱的效果。使用不同的丙烯酸的组合可以提高乌头碱生物碱的持缓作用时间，这样一些组合的例子可参见美国专利US6,024,976，其在本文引用作为参考。本领域普通技术人员可以很容易地理解这些丙烯酸组合的其它例子。
可适用的基于橡胶的压力敏感性粘合剂的具体例子包括但不限于：烃聚合物，如天然的或人工合成的聚异戊二烯、聚丁烯、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烃聚合物如丁橡胶、含卤素的聚合物如聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氯二烯、聚硅氧烷，以及其他的共聚物。
可适用的聚硅氧烷的具体例子包括但不限于：硅氧烷压力敏感性粘合剂，其基于两种主要的成分，聚合体或树胶和经增粘的树脂。聚硅氧烷粘合剂可通过交联树胶而制备，尤其是高分子量的聚二有机硅氧化物在适当的有机溶剂中同树脂发生缩合反应生成三维结构的硅酸盐。关于各种聚硅氧烷粘合剂的介绍可参见Sobieski主编的Silicone Pressure Sensitive Adhesives一书P 508-517，其在本文引用作为参考。
市场上现有的可使用的硅氧烷压力敏感性粘合剂包括由Dow CorningCorporation Medland，MI，USA)提供的商品名为BIO-PSA的粘合剂。
骨架贴片包括外层的支持背膜及内层的释放衬里，中间是高分子层。支持背膜在骨架贴片的外层(即在皮肤的上面)，释放衬里膜是粘在贴片的内侧。使用前要将衬里撕掉。支持背膜的作用是保护高分子层的药物及任选的促进剂，使其不能渗透到外界环境中。因此，支持背膜材料的选择要与高分子层、药物及促进剂相容，使外界中任何成分都几乎不能渗透进支持背膜。
另外，支持背膜可以优选是不透明的，这样可以保护骨架贴片内的成分不至于被外界的紫外线所分解。支持背膜也应当能够结合并且支持高分子层，同时，它也应当是有柔性的，能够适应人体的自由活动。
适合做支持背膜的物质包括但不限于：金属箔类、金属化聚箔、复合箔，含有聚酯薄膜，如聚对苯二甲酸酯，聚酯、或铝化聚酯、聚四氟乙烯、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚乙烯甲基丙烯甲酯嵌段共聚物、聚氨酯、聚氯偏乙烯、尼龙、硅氧烷弹性体、基于橡胶的聚异丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯，和聚丙烯。厚度通常优选大约0.0005-0.01英寸。可以用与支持薄膜相同的材料作释放衬里膜，或其它适合的膜经喷涂适当的释放材料在其表面。
骨架贴片除了高分子层、药物、渗透促进剂作为粘合性骨架贴片基本成分外，还含有其它多种添加剂。这些添加剂是经皮给药领域公知可药用的成分。但是，这些添加剂不能改变骨架贴剂的基本的或新的性质。例如，使用的稀释剂可以包括矿物油、低分子量聚合物、增塑剂等。很多经皮传递物质在长期使用后皮肤易受到刺激，无疑能减轻这种刺激的物质是可以考虑使用的。
液体贮库式(LRS)贴片包括一支持背膜，混合或溶解有乌头碱生物碱的载体就包含在贮库内。这样的载体与前文叙述的局部用药的载体是相同的。为了控制乌头碱生物碱扩散到皮肤的速度，使用一种微孔膜经密封放置在药物储存部分的开口上。此外粘附层通常涂覆到贮库周围的背膜层，以将LRS贴片粘合到皮肤上。在应用前除去的释放衬里置于粘合剂上，以防止帖片在使用前粘附。
在使用前要除去释放衬里，将贴片粘贴在一定的身体部位上。当贮库内的药物释放完后将其撕去。C.实施例和实验部分
为清楚地说明本发明的可能组合，提供了下列含有不同乌头碱生物碱组合的粘合性骨架贴片的实施例，但绝不是为了限制本发明。
应用修改的Franz非包被扩散槽(Franz non-iacketed permeation cells)进行体外人体皮肤流量试验。通过把扩散槽放置在搅拌的循环水浴里，使皮肤表面的温度维持在32℃。用于实验的皮肤表皮层是通过Kligman和Christopher(Arch.Dermatol.88：702(1963))的热分离方法从人体皮肤中分离而来，其涉及将全厚度的皮肤暴露于60℃下60秒，其后从真皮上轻轻剥下角质层和表皮层。
在进行骨架贴片皮肤流量试验时，将受热分离的表皮层切成矩形条块状。骨架贴片切成0.71cm2圆盘状。撕去释放衬里，将其贴在表皮的角质层上，皮肤与贴片重叠在一起装置到扩散槽上。然后将皮肤贴片置于扩散槽的供体槽(donor)和收集槽(receiver compartment)之间，使表皮层面面对收集槽。收集槽内充满0.02％叠氮化钠水溶液。药物在此溶液中的溶解度要足够大，以确保实验中药物可渗透皮肤进入收集槽。然后，将扩散槽置于循环水浴中，使皮肤表面的温度维持于32±1℃。在预定的取样时间，收集所有收集槽内的液体以测定药物含量，再灌满新鲜的接受溶液，注意要除去皮肤表面与溶液之间的气泡。
在凝胶皮肤流量试验中，将切下的表皮层放在扩散槽的中间，使角质层朝向供体槽，使皮肤放置在32℃水浴中过夜，收集槽内充满0.02％的叠氮化钠水溶液。第二天早上，将75μl的凝胶放置于皮肤表面上的样品池中，样品池是由聚四氟乙烯垫片放在角质层表面做成，夹住聚四氟乙烯垫片和凝胶上的衬里而成闭塞槽。将0.02％的叠氮化钠水溶液置于收集槽内，与皮肤面相接触，确保药物渗透皮肤进入收集槽。在预定取样时间，收集所有收集槽内的液体以测定药物含量，再灌满新鲜的接受溶液，注意要除去皮肤表面溶液之间的气泡。
每单位面积不同时间渗透累积的药物的量(Qt，ug/cm2)按以下公式推导出： Q t = Σ n = 0 t ( C n * V ) / A
Cn指相应时间内收集槽中药物的浓度(μg/ml)；
V指收集槽中液体的量(大约6.3cm3)；
A指槽的扩散面积(0.64cm2)。
用Qt-t作图，直线的斜率指稳态流量(Jss，μg/cm2/hr)，时间轴的截距表示迟滞时间(tL，h)。
实施例1-3包括按照本发明含有乌头碱生物碱的经皮骨架贴片的多个
实施方案的渗透率。
实施例1
制剂 组成(％，w/w)  渗透率(t＝24h)(μg/cm2/t)*
粘合剂/LAP     97.5/2.5     3.7±2.6
粘合剂/LAP/SMO     87.5/2.5/10     8.2±4.6
粘合剂/LAP/L-DEA     87.5/2.5/10     47.9±18.0
粘合剂/LAP/GMO/LA     87.5/2.5/10     7.9±4.1
粘合剂/LAP/油酸     87.5/2.5/10     14.9±7.4
粘合剂：压敏性丙烯酸共聚物；LAP：高乌甲素
SMO：脱水山梨糖醇单油酸酯；
L-DEA：月桂酰胺二乙醇胺(Lauramide DEA)
GMO/LA：甘油单油酸酯/月桂醇
*(mean±SD)，n＝3个皮肤供体，12个扩散槽
上述结果清楚表明：与作为对照的高乌甲素/粘合剂基质相比，应用渗透促进剂可显著地增加高乌甲素的皮肤透过率。
实施例2
其它含有乌头碱、或乌头碱衍生的生物碱、以及其衍生物或类似物的经皮骨架系统的例子如下所示。
制剂二(1) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
制剂二(2) 组成(％，w/w)
聚异丁烯类(PIB)粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
制剂二(3) 组成(％，w/w)
硅氧烷类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
制剂二(4) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂1 1-99.5
丙烯酸类粘合剂2 1-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
制剂二(5) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 1-99.5
聚异丁烯类(PIB)粘合剂 1-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
制剂二(6) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 1-99.5
硅氧烷类粘合剂 1-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
制剂二(7) 组成(％，w/w)
硅氧烷类粘合剂 1-99.5
聚异丁烯类(PIB)粘合剂 1-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
制剂二(8) 组成(％，w/w)
Eudragit类粘合剂* 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
增塑剂/增粘剂 0.01-20
*单一的Eudragit和不同级别的Eudragit的混合物。Eudragit可选自：NE30D，L100，L12/5，S100，S12/5，L30D-55，E100，E12/5，RL100，RL12/5，R100，RLPO，PLPM，RL30D，RS100，RS12/5，RSPM，RSPO，RS30D等。实施例3
按照上述方法，对含有10mg/ml高乌甲素，3％羟丙基甲基纤维素，及渗透促进剂的凝胶也进行评价。
制剂 组成(％，w/w)    渗透率(t＝24h)(μg/cm2/t)*
乙醇/水/Gly  65/10/35     12.0±9.0
乙醇/水/Gly/GMO/LA  65/10/19/3/3     71.6±40.8
乙醇/水/Gly/L-DEA  65/10/19/6     104.5±64.0
乙醇/水/Gly/油酸  65/10/19/6     23.2±11.8
Gly：甘油；GMO：甘油单油酸酯；LA：月桂醇
L-DEA：月桂酰胺二乙醇胺(Lauromide DEA)
*(mean±SD)，n＝3皮肤供体，12个扩散槽
上述实施例清楚表明渗透促进剂可以增加高乌甲素从凝胶制剂中透过皮肤的速率。
实施例4
根据本发明，一种混合透皮体系也可用于乌头碱和乌头碱衍生生物碱的传送。这样的混合体系含有多层骨架，或者是在粘合剂层上有其它类型的贮库层。生物活性物质可以同时存在于贮库层及粘合剂层中，可以作为贮库层的物质很多，包括但不限于，高分子(包括粘合剂)，溶液，凝胶，乳化凝胶，乳液及软膏。其它多种形式的混合透皮体系，以及本领域普通技术人员所知晓的粘合剂层和贮库的其它特定物质也属于本发明范围内。按照本发明的这些混合透皮体系的例子如下所示。
制剂四(1) 组成(％，w/w)
骨架部分
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0-30
促进剂类 0-20
贮库部分
乙醇 0.1-99.5％
丙二醇 0-50％
甘油 0-50％
水 0.1-99.5％
促进剂类 0.01-20％
乌头碱 0.01-30％
凝胶剂类 0-6％
制剂四(2) 组成(％，w/w)
骨架部分
聚异丁烯类(PIB)粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
贮库部分
乙醇 0.1-99.5％
丙二醇 0-50％
甘油 0-50％
水 0.1-99.5％
促进剂类 0.01-20％
乌头碱 0.01-30％
凝胶剂类 0-6％
制剂四(3) 组成(％，w/w)
骨架部分
硅氧烷类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
贮库部分
乙醇 0.1-99.5％
丙二醇 0-50％
甘油 0-50％
水 0.1-99.5％
促进剂类 0.01-20％
乌头碱 0.01-30％
凝胶剂类 0-6％
实施例5
乌头碱生物碱类可以与其它活性成分同时使用制成制剂：如镇痛药、抗炎药、疼痛调节剂、保持良好状态药物、对健康有益药物或物质(如中药提取物或其它相关的促进健康药物)。下列是含有本发明多种成分的乌头碱经皮给药系统的多个例子。
制剂五(1) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
褪黑激素 0.01-20
制剂五(2) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
四氢巴马汀(Corydalis B) 0.01-20
制剂五(3) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
阿魏酸 0.01-20
制剂五(4) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
青藤碱(sinomenine) 0.01-20
制剂五(5) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
钩藤生物碱类(rhynochophylla alkaloids) 0.01-20
制剂五(6) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
3-乙酰乌头碱 0.01-20
制剂五(7) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
樟柳碱 0.01-20
制剂五(8) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
荷包牡丹碱 0.01-20
制剂五(9) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
山莨菪碱 0.01-20
制剂五(10) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
辣椒素 0.01-20
制剂五(11) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
葡糖胺 0.01-20
制剂五(12) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
维生素E* 0.01-20
*一种或多种维生素可选自水溶性维生素(如：维生素B1，B2，B3，B4，B5，B6，B12，B13，B15，B17，生物素，胆碱，叶酸，肌醇，对氨基苯甲酸(PABA)，维生素C和维生素P)，或脂溶性维生素(如维生素A、D、E和K)。
制剂五(13) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
氨基酸类* 0.01-20
*可使用的氨基酸包括但不限于丙氨酸、精氨酸、肉碱、DLPA、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、氨基乙磺酸、酪氨酸、和缬氨酸。
制剂五(14) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
矿物质类* 0.01-20
*一种或一种以上对人体有用的矿物质均可选用，包括但不限于铜、锰、铁、锌、钙、镁、铬、galenium、钴。
制剂五(15) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
草药/植物提取物* 0.01-30
*可使用的对改善疼痛及脱瘾有益的草药/植物提取物选自但不限于：细辛、冰片(sieboldi Mig.)、龙脑、丁香(Ros syzygii Aromatici)、延胡索(Corydalisambigua)、丹参(salvia miltiorrhize)、当归(Radix angelicae sinensis)、连翘(Forsythia suspensa(thunb.)Vahl.)、人参、银杏、凤仙花(Biloba.Impatientsbalsamina L Ib.)、川芎(Ligusticum wallichii)、没药、乳香、珍珠、远志、地构叶(Speranskia tuberculata Bail.St.)、圣约翰草、美缬草等。
制剂五(16) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
抗氧化剂E* 0.01-20
*可使用的抗氧化剂包括但不限于：儿茶素，β-胡萝卜素，辅酶Q10，及葡萄籽(grapnol)，维生素C、维生素E等。
制剂五(17) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
NSAID 0.01-20
NSAID(非甾体抗炎药)选自但不限于：布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、双氯酚酸钠、二氟苯水杨酸(diflunisal)、依托度酸、氟比洛芬、非诺洛芬钙(fennoprofen calcium)、氟胺盐酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、甲灭酸、萘普生、那布米酮、噁丙嗪、苯基保泰松、吡罗昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸。
制剂五(18) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
麻醉激动剂镇痛药* 0.01-20
麻醉激动剂镇痛药可以选自但不限于：阿芬太尼、苄吗啡(benzylmorphine)、可待因、二氢去氧吗啡、脑啡肽、乙基吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、去甲吗啡、去甲美沙酮、鸦片、羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、对芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼、胺苯环己乙酯等。
制剂五(19) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
麻醉激动剂-拮抗剂镇痛药* 0.01-20
麻醉激动剂-拮抗剂镇痛药可以选自但不限于：丁丙诺啡、环丁羟吗喃、地佐辛、依他佐辛、纳布啡、喷他佐辛
制剂五(20) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
抗偏头痛药* 0.01-20
抗偏头痛药可以选自但不限于：血清素5-羟色胺受体激动剂，包括但不限于选自下组的药物：那拉曲坦(naratriptan)，利扎曲坦(rizatriptan)，舒马曲坦，佐米曲坦(zolmitriptan)，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。其它的抗偏头痛药包括羟丙基甲基麦角酰胺(methylsergide)马来酸盐和麦角胺衍生物，如二氢麦角胺甲磺酸盐、麦角胺酒石酸盐等。
制剂五(21) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
抗呕吐/抗眩晕药* 0.01-20
抗呕吐/抗眩晕药包括但不限于：氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、异丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素(cannabinoid)、皮质甾类、盐酸羟嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物等。
制剂五(22) 组成(％，w/w)
丙烯酸类粘合剂 50-99.5
乌头碱 0.01-30
促进剂类 0.01-20
抗胆碱能药物* 0.01-20
抗胆碱能药物选自但不限于：阿地芬宁、辛托品(anisotropine)、阿托品、苄哌苯哌酮、奎环二苯酯、达拍托品、双环胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羟嗪、邻甲苯海拉明、羟丁宁、丙胺太林、东莨菪碱等。
实施例6
下列实施例列举了按照本发明的乌头碱和乌头碱衍生的生物碱的局部给药制剂，例如凝胶，软膏，乳液，油膏，泡沫气雾剂，及气溶胶等，这些制剂可直接用于皮肤，也可制成LRS贴片。
1.凝胶
制剂六(1) 组成(％，w/w)
乌头碱 0.01-40％
乙醇 0-70％
丙二醇 0-50％
水 0-95％
甘油 0-50％
促进剂类 0-20％
凝胶剂/增稠剂 0.1-6％
2.水包油乳剂
制剂六(2) 组成(％，w/w)
乌头碱 0.01-40％
十八烷醇 0.1-30％
蜂蜡 0.1-20％
脱水山梨醇单油酸酯 0.1-10％
聚山梨醇酯80(Polysorbate 80) 0.1-10％
对羟基苯甲酸甲酯 0.01-2％
对羟基苯甲酸丙酯 0.01-2％
水 40-95％
3.油包水乳剂
制剂六(3) 组成(％，w/w)
乌头碱 0.01-40％
十八烷醇 1-30％
白蜡 1-30％
杏仁油 10-80％
硼酸钠 0.1-5％
水 1-50％
4.乳剂
制剂六(4) 组成(％，w/w)
乌头碱 0.01-40％
硬脂酸 0.1-30％
十八烷醇 0.1-10％
甘油 1-30％
对羟基苯甲酸甲酯 0.01-2％
对羟基苯甲酸丙酯 0.01-2％
氢氧化钾 0.01-3％
水 40-95％
5.乳液
制剂六(5) 组成(％，w/w)
乌头碱 0.01-40％
白凡士林 0.1-10％
矿物油 0.1-10％
丙二醇硬脂酸酯 0.1-10％
十八烷醇 0.1-10％
苯甲醇 0.01-5％
丙二醇 0.1-20％
乙醇 0.1-50％
水 40-95％
6.油膏
制剂六(6) 组成(％，w/w)
乌头碱 0.01-40％
白凡士林 50-95％
白蜡 0.1-10％
十八烷醇 0.1-10％
胆固醇 0.1-10％
7.水洗性油膏
制剂六(7) 组成(％，w/w)
乌头碱 0.01-40％
白凡士林 1-50％
十八烷醇 1-50％
丙二醇 1-30％
十二烷基硫酸钠 0.01-5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.01-2％
对羟基苯甲酸丙酯 0.01-2％
水 1-40％
当然，可以理解的是：上述内容仅是举例说明本发明的应用原则。本领域的普通技术人员可做出很多改变和修饰，而不偏离本发明的精神和范围，后面的权利要求即包括了这些改变和修饰。因此，尽管本发明参照本发明之优选实施方案进行描述，但本领域的普通技术人员可以显而易见地做出很多改变，包括但不限于面积大小、材料、形状、操作方式及方法、使用等，但都不偏离本发明的原则和范围。

Claims (28)

1.一种能改善疼痛和炎症的经皮给药制剂，其含有：
1)足以使乌头碱生物碱的血药浓度达到大约0.5到大约400ng/ml的量的乌头碱生物碱；
2)惰性载体；
3)选自下列的渗透促进剂：脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸脂肪酸酯、羟基乙酸脂肪酸酯、酰胺、胺、吡咯烷酮、甘油三酯、萜烯、表面活性剂、醇、亚砜、复合物、生物制品，及其盐，以及上述物质的混合物。
2.根据权利要求1所述的经皮给药制剂，其中要达到的血药浓度为大约5到大约200ng/ml。
3.根据权利要求1所述的经皮给药制剂，其中血药浓度在所述制剂给药后的大约0.25到18小时内达到大约0.5到大约400ng/ml。
4.根据权利要求1所述的经皮给药制剂，其中血药浓度在所述制剂给药后的大约0.5到12小时内达到大约0.5到大约400ng/ml。
5.根据权利要求1所述的经皮给药制剂，其中单剂量足以维持乌头碱生物碱的血药浓度在大约0.5到400ng/ml至少大约24-96小时。
6.根据权利要求1所述的经皮给药制剂，其中所述乌头碱生物碱选自高乌甲素、N-去乙酰高乌甲素、松萜宁、草乌甲素、3-乙酰乌头碱、异高乌甲素、去氧高乌甲素、新乌头碱、毛莨花乌头碱、N-去乙酰毛莨花乌头碱、赣乌头碱、N-去乙酰赣乌头碱、中乌头碱、结乌头碱，它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，以及它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的经皮给药制剂，其中进一步含有另外的镇痛药。
8.根据权利要求7所述的经皮给药制剂，其中所述另外的镇痛药为麻醉药。
9.根据权利要求8所述的经皮给药制剂，其中所述麻醉药选自阿芬太尼、苄吗啡、丁丙诺啡、环丁羟吗喃、可待因、二氢去氧吗啡、地佐辛、依他佐辛、乙基吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、去甲吗啡、去甲美沙酮、鸦片、羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、喷他佐辛、对芬太尼、舒芬太尼、胺苯环己乙酯，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
10.根据权利要求7所述的经皮给药制剂，其中所述另外的镇痛药为非麻醉药。
11.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述镇痛药选自乙酰氨基酚、阿斯匹林、可乐定、甲氧异丁嗪、非甾体抗炎药(NSAID’s)、水杨酸盐、水杨酸、曲马多，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
12.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为选自下组的NSAID：布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、双氯酚酸钠、二氟苯水杨酸、依托度酸、氟比洛芬、非诺洛芬钙、氟胺盐酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、甲灭酸、萘普生、那布米酮、噁丙嗪、苯基保泰松、吡罗昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
13.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为褪黑激素。
14.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为四氢巴马汀。
15.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为阿魏酸。
16.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为青藤碱。
17.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为樟柳碱。
18.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为荷包牡丹碱。
19.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为山莨菪碱。
20.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为辣椒素。
21.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为葡糖胺。
22.根据权利要求10所述的经皮给药制剂，其中所述非麻醉药为钩藤植物衍生的生物碱。
23.根据权利要求1所述的经皮给药制剂，其中进一步含有选自下组的治疗药物：抗胆碱能药物、抗偏头痛药物、抗呕吐/抗眩晕药，以及它们的混合物。
24.根据权利要求23所述的经皮给药制剂，其中所述抗胆碱能药物选自阿地芬宁、辛托品、阿托品、苄哌苯哌酮、奎环二苯酯、达拍托品、双环胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羟嗪、邻甲苯海拉明、羟丁宁、丙胺太林、东莨菪碱，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
25.根据权利要求23所述的经皮给药制剂，其中所述抗偏头痛药物选自那拉曲坦，利扎曲坦，舒马曲坦，佐米曲坦，羟丙基甲基麦角酰胺马来酸盐，二氢麦角胺甲磺酸盐，麦角胺酒石酸盐，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。
26.根据权利要求23所述的经皮给药制剂，其中所述抗呕吐/抗眩晕药选自氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、异丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素、皮质甾类、盐酸羟嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它们的盐、类似物、衍生物、前药，及上述药物的混合物。
27.根据权利要求1所述的经皮给药制剂，其进一步包括选自下组的促进健康药物：维生素、矿物质、氨基酸、中草药及植物提取物、抗氧化剂，以及上述物质的混合物。
28.一种能改善疼痛和炎症的方法，其包括给药上述任何一个权利要求所述的乌头碱生物碱经皮给药制剂。
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