CN1054976A - 草乌甲素及其类似生物碱制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从乌头属植物中提取分离化学结构
式II表示的生物碱,经化学转化,制备化学结构式II
表示的草乌甲素及其类似物的方法。
化合物II在多种乌头属植物中均有分布,资源丰
富,其转化为化合物I的收率在70%以上。化合物
I具有较强的镇痛消炎作用,而其毒性又比乌头碱
低。
本发明提供了4种从化合物II制备化合物I的
方法。
Description
本发明涉及从乌头属植物中提取、分离化学式Ⅱ表示的生物碱,尤其是从化学式Ⅱ制备化合物Ⅰ表示的草乌甲素类生物碱的方法。
毛莨科乌头属植物,在我国有着悠久的药用历史。乌头属植物具有祛风湿、散寒、止痛等功效。草乌甲素为从云南产乌头属植物粗茎乌头(A.Crassicaule)。龙头乌头(A.Longtouense T.L.Ming)中提取分离的新生物碱,具有较强镇痛、消炎作用,主要用于颈肩痛,肩周炎,肩臂痛、落枕、腰腿痛、腰背痛,坐骨神经痛,风湿性关节炎,炎风湿性关节炎,骨关节炎,四肢闭合性骨折,肌纤维炎,肋软骨炎,挫伤,其它无菌性炎症性疼痛,癌症晚期镇痛等症。草乌甲素的镇痛作用比乌头碱强而毒性又比乌头碱低,治疗剂量对心、肝、肾等功能无损害,无明显毒副作用,目前已用于临床。
目前草乌甲素的生产方法为从粗茎乌头及龙头乌头中提取分离而得。由于其它乌头中不含草乌甲素,目前面临资源日益贫乏的问题,而化学式为Ⅱ的乌头类生物碱在多种乌头属植物中均有分布,从该类生物碱合成化学式为Ⅰ的草乌甲素类生物碱即是本发明的主要目的。
本发明的目的提供了从丰富的乌头属植物中提取分离出化学式为Ⅱ的生物碱,并进一步制备草乌甲素及其类似生物碱的生产方法。
本发明要点为从乌头属植物中经一般植化方法,提取分离出化
其中:
a步骤所使用的氧化剂为吡啶铬酸盐(PDC),吡啶三氧化铬盐酸盐(PCC),氧化制得化学式Ⅲ的化合物;
b步所用试剂为锌粉加盐酸,还原获得化学式Ⅰ的生物碱;
c步所用试剂为乙二硫醇,丙二硫醇制得化学式Ⅳ的化合物,
d步用Raney Ni催化剂还原获得化学式Ⅰ的生物碱;
e步用对甲苯磺酰氯,甲磺酰氯磺酰化制得化学式V;f步以NaCl;NaBr,NaI加丙酮,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),苯,甲苯卤化反应制备化学式Ⅵ;
g步用NaBH4,LiAlH4,B 3,SnH,亚铬盐,Raney镍;LiBH4锌粉还原获得化学式Ⅰ的生物碱;h步用PCl5,SOCl2,Ph3P,CCl4卤化制备化学式Ⅵ。
本发明原料易得,提取分离简便,反应收率高,操作简便,试剂易得,为理想的制备草乌甲素及其类似物的工艺。
实施例:
1、取乌头块根W千克,粉碎磨粉后,加5%NaHCO2饱和溶液润湿,以氯仿,乙醇,苯为溶剂冷浸提取,提取有机相用5-10%盐酸萃取数次,加碱调PH至9-12,以氯仿、苯萃取,有机相干燥后蒸发溶剂,重结晶,柱层析法得化学式为Ⅱ的生物碱。其含量为生药的千分之一至百分之一。
2、取W克Ⅱ,加入2W克吡啶铬酸盐PDC,以二氯甲烷为溶剂,反应24-48小时,处理后柱层析分离得化合物Ⅲ。
3、取W克Ⅲ,加入与W克Ⅲ等摩尔量的乙二硫醇或丙二硫醇, 学式为Ⅱ的生物碱,再经四种方法制备化学式Ⅰ表示的草乌甲素及其类似生物碱,其转化为化学式Ⅰ的收率在70%以上。
以下提供了4种用化学式Ⅱ合成化学式Ⅰ的方法。
加入30W-50W克二氯甲烷为溶剂,加催化量三氟化硼乙醚溶液,室温反应12-15小时,处理后柱层析(碱性氧化铝)得产物Ⅳ。
4、取W克Ⅳ,溶于50W克苯或是乙醇中,加入7W克R3-Ni,回流反应处理得化学式为Ⅰ的生物碱(总收率为30%)。
5、5克化合物Ⅵ溶于150克毫升无水乙醇中,加入R-Ni催化剂,搅拌下吸氢氢化,抽滤后,蒸去溶剂,以三氧化铝(碱性)柱层析,乙醇洗脱得化合物Ⅰ(收率87%)。
6、1克化合物Ⅵ溶于50毫升甲苯(无水)中,加入氢化三正丁基锡,催化量偶氮双异丁腈,于60℃下反应3小时,加水处理,以乙醚一乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥后柱层析得产物Ⅰ(收率97%)。
7、0.5克化合物Ⅵ溶于25毫升醋醚中,加入活化锌粉0.5克,回流2小时,倾入饱和碳酸氢钠水溶液250毫升中,中和至PH=9-12时,以乙酸乙酯提取,无水硫酸钠干燥后,柱层析得产物Ⅰ(收率54%)。
3、0.2克化合物Ⅲ,于100毫升三颈园底烧瓶,加入处理后乙酸酐20毫升。加入活化锌粉0.2克,油洛加热温度25-80℃,通入干燥氯化气体。反应0.5-2小时后,倾倒入250毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。0℃下调PH=9-11,乙酸乙酯提取,无水硫酸钠干燥后柱层析得产物Ⅰ(收率65%)。
9、化合物Ⅰ(草乌甲素)于乌津LC-6A高效液相色谱CLC-ODS(15cm×6mm)柱色谱分析。洗脱剂甲醇- 10-4M(NH4)2CO3水溶液,梯度洗脱,保留时间32.3分。紫外检测258nm波长。
草乌甲素的光谱数据:
熔点mp:166-168℃,〔α〕20 D+20(C 0.6,MeOH),
λmax:208(4.19),258(4.28)nm.
νmax:3500,2900,1710,1600,1500,1445,1360,1250,1080,1010,838,760CM-1.
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm):8.06,7.96,6.96,6.87,(4H,对位取代苯质子)
4.87(1H,d,J=4.5Hz),3.98(1H,d,J=6Hz),
3.60(1H,d,J=8Hz),3.86,3.56,3.28,3.25,3.15(各3H,S,5×OCH3),
1.33(3H,S,Aco),1.08(3H,t,J=7H2,N-(H2CH3)
Claims (4)
2、根据权利要求1所述的方法,其特征在于从化学式Ⅱ的生物碱经结构改造法制备化学式为Ⅱ的生物碱,其改造方法为(1),(2),(3),(4)。其中优选方法(2),其次是(3),然后是(1),最后是(4)。
3、根据权利要求1和2所述的方法,其特征在于所用氧化剂为吡啶铬酸盐(PDC)。
4、根据权利要求1和2所述的方法,其特征在于所用还原剂为锌粉加盐酸,锌粉加醋酸,有机锡氢化合物,Raney-Ni催化剂。
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---|---|---|---|
CN 91101882 CN1054976A (zh) | 1991-03-21 | 1991-03-21 | 草乌甲素及其类似生物碱制备 |
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CN1054976A true CN1054976A (zh) | 1991-10-02 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1991
- 1991-03-21 CN CN 91101882 patent/CN1054976A/zh active Pending
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