CN1433759A - 盐酸恩丹西酮缓释组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，涉及盐酸恩丹西酮的缓释制剂，本缓释制剂由盐酸恩丹西酮、缓释材料和药物制剂添加剂组成，经生物利用度试验证明，本发明缓释制剂给药后血药浓度上升缓慢，浓度变化平稳，因此可减少毒副作用，又保持在有效浓度范围之内以维持疗效。本发明制剂用于治疗因化疗或放疗诱发的呕吐。
Description
技术领域 本发明涉及药物制剂领域，具体说是盐酸恩丹西酮的缓释组合物。
背景技术 盐酸恩丹西酮的化学结构式为：
中文名：1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4-氧代咔唑盐酸盐
英文名：1，2，3，9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-one-hydrochloride
它为高选择性5-羟色胺受体阻断药(阻断5-HT3受体)，可拮抗外周和中枢神经5-HT3受体，主要作用为阻断迷走神经传入通路上的5-HT3受体而有强效止吐作用。对其他神经介质(多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等)的受体无阻断作用，并增强胃排空。临床主要用于化疗或放疗诱发的呕吐，特别对抗癌药顺铂引起的呕吐效果显著。(见《现代药物学》人民文学出版社，主编芮耀诚，1999年6月第一版：776)
现临床上应用的口服剂型为盐酸恩丹西酮普通片，主要是供巩固及门诊病人使用，且每8小时口服盐酸恩丹西酮片8mg，连用5天为一疗程，因该类病人在服片剂时有异物感引发恶心和呕吐使服药困难，且它有头痛和便秘的副作用。
发明内容 本发明提供了一种盐酸恩丹西酮的口服缓释组合物，它由作为活性物质的盐酸恩丹西酮、缓释材料、药物制剂添加剂组成。本发明的口服缓释制剂比目前临床上使用的普通制剂释药速度徐缓平稳，减少了血浓的波动，克服了普通制剂多剂量给药后出现的血浓“峰谷”现象，提高了药物的安全性、有效性和顺应性。
下文是对本发明的详细描述：
本发明所用的盐酸恩丹西酮原料是带两个结晶水的晶体，如式(I)，按照一般习惯，在制成制剂成品后所指的含量为盐酸恩丹西酮干燥品的重量，即换算成不带两个结晶水的重量。
本发明的盐酸恩丹西酮口服缓释组合物，由盐酸恩丹西酮、缓释材料和药物制剂添加剂组成，其中盐酸恩丹西酮的重量比为2-30％，缓释材料的重量比为10-50％，药物制剂添加剂的重量比为40-80％。
优选的缓释材料选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素的一种或一种以上的混合物，更优选的是羟丙基甲基纤维素。
按照本发明，其中羟丙基甲基纤维素选自羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素E50的一种或其混合物。羟丙基甲基纤维素K4M和羟丙基甲基纤维素E50混合物的重量比优选为1∶0.2-0.5。
当与水接触时，这些缓释材料膨胀因此产生多孔样基质，通过这些孔，药物逐渐释放出来，聚合物本身也漫漫溶解在水性介质中。接着，制剂表面也不断溶解并因此使得水性介质到达聚合物的更里层，反过来，聚合物开始溶胀并释放活性组分，因此，提供连续释放的活性组分使它遵循零级-一级动力学。
本发明组合物中除含有药物和缓释材料外，还含有药物制剂添加剂，这些添加剂包括粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种，其中优选的粘合剂选自乙醇、水、糊精、淀粉浆中的一种或几种；优选的填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉中的一种或几种；优选的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅中的一种或几种；优选的助流剂选自微粉硅胶和/或滑石粉。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型，优选的剂型为片剂和胶囊。片剂还可进一步包衣。
每一缓释片含以下优选的组分及重量比：
盐酸恩丹西酮 2-30％
羟丙基甲基纤维素K4M 8-35％
羟丙基甲基纤维素E50 2-15％
乳糖 40-75％
硬脂酸镁 0.2-7％。
更优选的重量比：
盐酸恩丹西酮 6-10％
羟丙基甲基纤维素K4M 20-25％
羟丙基甲基纤维素E50 6-10％
乳糖 52-65％
硬脂酸镁 0.5-5％。
本发明的缓释制剂如果是固体口服制剂，则可用以下方法制备：将盐酸恩丹西酮与辅料过筛、混合均匀，加入粘合剂适量制软材，过筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，整粒，加入润滑剂混合均匀后备用。如制成片剂，则将所得颗粒压制成片剂；如制成胶囊，则将所得颗粒装入空胶囊中。
上述制备过程中所用的粘合剂如果是水或乙醇，则在制备过程中经加热后大部分挥发，在成品片剂中几乎不含或含量极微。
本发明的缓释片剂稳定性好，对其进行了强光(4500±500Lx)、高温60℃、高湿(相对湿度90±5％)考察，结果证实外观、硬度、主药含量及释放度等均未见明显的变化。
以下是本发明盐酸恩丹西酮缓释片在Beagle犬体内相对生物利用度及药代动力学的试验方法和数据，用以证明本发明的缓释片剂具有良好的缓释作用和效果：
需要说明的是，以下给犬服用的盐酸恩丹西酮的含量均为干燥品的量。
给药剂量：盐酸恩丹西酮缓释片12mg/片/犬
盐酸恩丹西酮普通片16mg/2片/犬
8条健康成年Beagl犬，按体重区组随机分为两组，随机一组给予缓释片剂(含量12mg)，另一组给予普通片剂(二片，共计含量16mg)；一周后交叉给药。给药后经食道给50ml水。于服药前取空白血，于服药后0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0h于前肢静脉抽血3ml置肝素处理的试管中，离心分取血浆。置-20℃冰箱保存至分析。用HPLC法测定血浆中药物浓度。
犬口服给药12mg盐酸恩丹西酮缓释片和16mg盐酸恩丹西酮普通片后血药浓度-时间数据分别见表1、表2。
表1.犬口服给药12mg盐酸恩丹西酮缓释片后血药浓度-时间数据(ng/ml)
时间 动物编号
(小时) A B C D E F G H Mean±SD
0.25 3.48 7.27 5.45 4.31 2.37 3.62 4.16 3.22 4.24±1.52
0.5 5.61 15.3 7.47 9.05 11.6 5.27 6.77 5.98 8.38±3.49
1.0 8.06 19.8 15.8 13.4 22.3 7.60 8.12 12.3 13.2±5.57
1.5 14.2 30.6 18.4 14.9 41.2 19.6 11.9 15.5 20.8±10.0
2.0 23.4 24.7 14.0 26.1 20.9 17.9 18.0 17.3 20.3±4.19
3.0 16.0 19.1 11.9 19.7 15.6 13.9 15.7 14.4 15.8±2.59
4.0 13.6 12.4 10.9 15.4 13.4 10.2 13.1 11.1 12.5±1.73
6.0 6.34 5.41 4.51 6.08 6.21 4.98 4.62 4.48 5.33±0.79
8.0 2.83 2.64 2.09 2.72 2.59 2.09 2.02 2.02 2.38±0.35
表2.犬口服给药16mg盐酸恩丹西酮普通片后血药浓度-时间数据(ng/ml)
时间 动物编号
(小时) A B C D E F G H Mean±SD
0.25 7.23 23.7 6.55 9.33 8.16 7.56 8.39 8.25 9.90±5.64
0.5 20.7 53.9 11.6 68.9 23.3 25.9 16.5 36.9 32.2±19.9
1.0 58.6 80.9 43.8 72.3 93.5 32.4 32.7 28.5 55.3±24.8
1.5 37.3 44.7 27.1 38.7 61.0 21.5 40.9 23.8 36.9±12.9
2.0 25.1 28.2 19.1 25.2 25.1 17.3 25.8 20.8 23.3±3.78
3.0 15.9 18.3 12.3 16.1 15.0 14.7 21.7 14.8 16.1±2.82
4.0 12.1 11.4 10.8 11.8 13.5 12.4 13.9 11.9 12.2±1.03
6.0 5.97 4.25 4.29 5.64 5.89 4.89 5.51 5.18 5.20±0.67
8.0 2.28 2.09 2.12 2.05 2.25 2.03 2.34 2.20 2.17±0.11
由测定结果可见，盐酸恩丹西酮缓释片给药后血药浓度上升缓慢，浓度变化平稳，而盐酸恩丹西酮普通片的血药浓度变化较大。普通片的达峰时间和达峰浓度分别为1.0±0.3h和57.4±22.6 ng/ml；盐酸恩丹西酮缓释片的达峰时间和达峰浓度分别为1.75±0.3h和24.3±8.2ng/ml。普通片的血药峰浓度比缓释片高约1.5倍，而服药8小时后，缓释片的血药浓度比普通片还略高。所得参数tmax和Cmax进行t检验，AUC0-8和AUC0-∞经对数转换后进行双单侧t检验。主要药动学参数见表3、表4、表5。
表3.犬口服给药12mg盐酸恩丹西酮缓释片后的药动学参数
动物 Cmax tmax t1/2 AUC0-8 AUC0-∞ F
编号 ng/ml h h h·ng/ml h·ng/ml ％
A 23.4 2.0 1.76 83.6 90.4 89.5
B 30.6 1.5 1.79 102.4 110.0 87.1
C 18.4 1.5 1.68 70.9 76.0 99.5
D 26.1 2.0 1.60 95.9 102.1 85.4
E 41.2 1.5 1.69 103.1 108.9 88.1
F 19.6 1.5 1.75 71.2 75.8 98.3
G 18.0 2.0 1.48 73.7 78.3 81.7
H 17.3 2.0 1.63 71.9 76.7 93.2
Mean 24.3 1.75 1.67 84.1 89.8 90.3
SD 8.2 0.3 0.1 14.3 15.2 6.2
表4.犬口服给药16mg盐酸恩丹西酮普通片后的药动学参数
动物 Cmax tmax t1/2 AUC0-8 AUC0-∞
编号 ng/ml h h h·ng/ml h·ng/ml
A 58.6 1.0 1.66 124.6 130.4
B 80.9 1.0 1.99 156.8 162.2
C 43.8 1.0 1.70 95.0 100.1
D 72.3 1.0 1.58 149.8 154.5
E 93.5 1.0 1.55 156.1 161.6
F 32.4 1.0 1.53 96.6 101.7
G 40.9 1.5 1.56 120.3 125.3
H 36.9 0.5 1.64 102.9 108.1
Mean 57.4 1.0 1.65 125.3 130.5
SD 22.6 0.3 0.1 26.2 26.3
表5.Ln(AUC0-24)，Ln(AUC0-∞)双单侧t检验结果
参数 t1 t2 T0.05(6) 结论
Ln(AUC0-8) 4.61 12.63 1.94 生物等效
Ln(AUC0-∞) 5.92 12.62 1.94 生物等效
8条Beagle随机交叉口服单剂量(12mg)盐酸恩丹西酮缓释片和单剂量(16mg)盐酸恩丹西酮普通片后用HPLC法测定血浆中药物浓度。以盐酸恩丹西酮普通片为参比对照，用面积法估算的盐酸恩丹西酮缓释片的相对生物利用度为90.3±6.2％。盐酸恩丹西酮普通片的达峰时间和达峰浓度分别为1.0±0.3h和57.4±22.6ng/ml；盐酸恩丹西酮缓释片的达峰时间和达峰浓度分别为1.75±0.3h和24.3±8.2ng/ml。盐酸恩丹西酮缓释片及盐酸恩丹西酮普通片剂的AUC0-8，AUC0-∞经对数转换后，经双单侧t检验结果表明两制剂吸收程度等效；两制剂的Cmax和tmax具有显著性差异(p＜0.05)。
实验结果表明：犬单口服剂量(1×12mg/片)盐酸恩丹西酮缓释片和参比制剂盐酸恩丹西酮普通片剂(2×8mg/片)，两制剂的吸收程度一致，经统计分析受试缓释片与参比普通片的吸收程度具有生物等效。受试缓释制剂达峰时间明显滞后于参比普通制剂(p＜0.05)，受试制剂具有一定的缓释效果。
以下，通过具体的实施例说明本发明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。具体实施方式 盐酸恩丹西酮缓释片的制备
1000片盐酸恩丹西酮(二水物) 15g(相当于盐酸恩丹西酮干燥品12g)羟丙基甲基纤维素K4M 40g羟丙基甲基纤维素E50 15g乳糖 100g95％乙醇 适量硬脂酸镁 2g
将盐酸恩丹西酮与辅料过筛、混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后备用。将所得颗粒用8mm浅弧冲制成片剂。
Claims (10)
1、一种盐酸恩丹西酮缓释组合物，其组分及含量为：
盐酸恩丹西酮 2-30％
缓释材料 10-50％
药物制剂添加剂 40-80％
所有百分数均为重量百分数。
2、权利要求1的组合物，其中的缓释材料选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素的一种或一种以上的混合物。
3、权利要求2的组合物，其中的缓释材料为羟丙基甲基纤维素。
4、权利要求3的组合物，其中羟丙基甲基纤维素选自羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素E50的一种或其混合物。
5、权利要求1的组合物，其中的药物制剂添加剂包括粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种。
6、权利要求5的组合物，其中的粘合剂选自乙醇、水、糊精、淀粉浆中的一种或几种；填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅中的一种或几种；助流剂选自微粉硅胶和/或滑石粉。
7、权利要求1至6中任一项的组合物，其剂型为胶囊。
8、权利要求1至6中的任一项组合物，其剂型为片剂。
9、权利要求8的组合物，每一缓释片含以下组分及重量比：
盐酸恩丹西酮 2-30％
羟丙基甲基纤维素K4M 8-35％
羟丙基甲基纤维素E50 2-15％
乳糖 40-75％
硬脂酸镁 0.2-7％。
10、权利要求9的组合物，每一缓释片含以下组分及重量比：
盐酸恩丹西酮 6-10％
羟丙基甲基纤维素K4M 20-25％
羟丙基甲基纤维素E50 6-10％
乳糖 52-65％
硬脂酸镁 0.5-5％。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03112898 CN1433759A (zh) | 2003-03-03 | 2003-03-03 | 盐酸恩丹西酮缓释组合物 |
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| CN 03112898 CN1433759A (zh) | 2003-03-03 | 2003-03-03 | 盐酸恩丹西酮缓释组合物 |
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| CN1433759A true CN1433759A (zh) | 2003-08-06 |
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|---|---|
| CN (1) | CN1433759A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102058529A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-05-18 | 东莞广州中医药大学中医药数理工程研究院 | 含恩丹西酮的口服液体缓释制剂及其制备方法 |
| CN107714669A (zh) * | 2016-08-11 | 2018-02-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 齐拉西酮缓释剂及其制备方法 |
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2003
- 2003-03-03 CN CN 03112898 patent/CN1433759A/zh active Pending
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