CN1431964A - 最终灭菌的局部贴剂制剂的生产方法 - Google Patents

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Abstract

提供最终灭菌的局部贴剂制剂的生产方法。在本发明方法中，让一种局部贴剂制剂在电子束辐射、优选低水平电子束辐射中暴露一段足以使该局部贴剂制剂最终灭菌的时间。也提供的是用本发明方法生产的最终灭菌局部贴剂制剂和该制剂的使用方法。

Description

最终灭菌的局部贴剂制剂的生产方法
                     引言
发明领域
本发明的领域是经皮药物递送，特别是经皮药物递送用局部贴剂制剂的生产方法。
发明背景
经皮递送设备例如局部贴剂、伤口敷料等用来给予各种各样的治疗剂，例如药物活性剂。这些设备一般施用到皮肤表面，让其中所含的治疗活性剂经由通过皮肤的吸收而递送到全身循环系统中。与经口或非经肠给药相比，治疗剂经皮递送的优点包括提高生物有效性(避免首先通过肝代谢)、和更加受控(例如持久、连续)的递送、经皮递送用局部制剂，例如局部贴剂制剂，典型地含有一种溶解或分散于涂布或铺展到纤维材料上的水基粘性凝胶组合物中的活性剂。
经皮递送用无菌局部贴剂制剂目前在商业上是用洁净室制作法从灭菌的部件生产的。该工艺要求专门设计的设施、专用设备、特种材料(例如Tyvek_)制成的洁净室人员防护服、以及空气质量、压力、温度和湿度等的严格环境控制与维护。因此，洁净室制作法是昂贵的。
因此，经皮递送用最终灭菌局部贴剂制剂生产方法的开发在药物递送方面会有很大效益。
相关文献
有意义的专利包括下列：6,030,554；6,028,242；5,782,914；5,730,933；5,496,302；5,011,660和4,652,763。也参阅美国专利No.5,827,529；5,480,649；5,242,951；5,116,621和5,082,663。
                        发明概要
提供最终灭菌局部贴剂制剂的生产方法。在本发明方法中，让一种局部贴剂制剂在电子束辐射、优选低水平电子束辐射中暴露一段足以使该局部贴剂制剂最终灭菌的时间。也提供的是用本发明方法生产的最终灭菌局部贴剂制剂，以及该制剂的使用方法。
                     具体实施方案说明
提供最终灭菌局部贴剂制剂的生产方法。在本发明方法中，让一种局部贴剂制剂在电子束辐射、优选低水平电子束辐射中暴露一段足以使该局部贴剂制剂最终灭菌的时间。也提供的是用本发明方法生产的最终灭菌局部贴剂制剂，以及该制剂的使用方法。在进一步公开本发明发明时，首先要更详细地描述本发明局部贴剂的生产方法和该贴剂本身，随后评论该局部贴剂的代表性使用方法。
在进一步描述本发明发明之前，要理解的是，本发明不限于以下所述的本发明具体实施方案，因为该具体实施方案可以做各种变更，且仍落入所附权利要求书的范围之内。也要理解的是，所采用的术语仅用于描述具体实施方案之目的，而无意具限制性。相反，本发明的范围将由所附权利要求书确定。
在本说明书和所附权利要求书中，单一参考文献包括复数，除非上下文另有明确说明。除非另有定义，否则这里使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属行业内有一般技能的人员通常理解的相同含义。
             最终灭菌局部贴剂制剂的生产方法
如以上所概述的，本发明提供最终灭菌局部贴剂制剂的生产方法。本发明方法适用于各种各样不同类型局部贴剂制剂的最终灭菌。所谓局部贴剂制剂，系指一种在局部递送载体即适合施用于动物皮肤表面(或表皮表面)的载体中包括活性成分的组合物。各种各样不同的局部贴剂制剂对于本领域技术人员来说是已知的。以下提供可按照本发明方法进行最终灭菌的代表性局部贴剂制剂。在很多实施方案中，该局部贴剂制剂存在于一种密封包装手段中，即它是密封的，如以下更详细地描述的那样。
本发明方法的一个特色是，让在很多实施方案中密封于一种包装手段中的局部贴剂制剂在电子束辐射中暴露一段足以使该组合物最终灭菌的时间，同时保持其中存在的活性剂的活性。该局部贴剂制剂可以利用任何方便的方案和设备暴露于电子束辐射，其中，用于使有关组合物暴露于电子束辐射的代表性方案和设备公开于美国专利No.6,030,554；No.6,028,242；No.5,989,498；和No.5,807,491；这些专利的公开文书列为本文参考文献。在很多实施方案中，使该局部贴剂组合物暴露于低水平电子束辐射。所谓低水平电子束辐射，系指强度范围为约5～19kGy、在很多实施方案中为约8～15kGy的电子束辐射。
在实施本发明方法时，让该局部贴剂制剂在电子束辐射中暴露一段足以使该局部贴剂制剂最终灭菌又不对该制剂的性能产生不可接受程度上的有害影响的时间。一般地说，该局部贴剂制剂暴露于该电子束辐射的时间段是至少约1分钟、通常至少约1～2分钟、且更通常为至少约2分钟，其中，该时间段可以长达3分钟或更长但通常不超过约5分钟、更通常不超过约3分钟。在很多实施方案中，该时间段范围是约1～3分钟、通常约1～2分钟。
以上所述工艺产生一种最终灭菌局部贴剂制剂。所谓“最终(terminally)灭菌”系指该局部贴剂制剂基本上没有(如果不是完全没有的话)可存活微生物，其中，所谓“基本上没有”系指在上述处处理之后该贴剂制剂中存在的可存活微生物数量不超过约100个、通常不超过约10个、更通常不超过约5个，而所谓“完全没有”系指该局部贴剂制剂中不存在活微生物。因此，本发明贴剂是基本上没有(如果不是完全没有的话)选自下列组成的一组的微生物的：金黄色酿脓葡萄球菌( Staphylococcus aureus)；绿脓假单胞菌( Pseudomonas aeruginosa)；大肠埃希氏杆菌( Escherichia coli)；白色念珠菌( Candida albicans)；黑曲霉( Aspergillus niger)等。
本发明方法适用于种类繁多的局部贴剂制剂的灭菌。可以采用本发明灭菌方法的不同类型局部贴剂制剂的实例包括美国专利No.5,827,529；No.5,480,646；No.5,242,951；No.5,116,621；和No.5,082,663中描述的那些；这些专利的公开文书列为本文参考文献。
可以按照本发明方法进行最终灭菌的、以上提到的至少一些专利中所述的代表性局部贴剂制剂是由存在于一种支持物上的活性剂保持层构成的，其中，该活性剂保持层是由一种或多种存在于例如溶解于或分散于一种粘合性凝胶基剂中的活性剂构成的，其中，该粘合性凝胶基剂是由水溶性高分子量物质、水和保水剂构成的。
水溶性高分子量物质包括水溶性聚合物，其中，有益的聚合物包括但不限于：明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶、西黄蓍胶、梧桐胶、和淀粉丙烯酸盐共聚物。这些的金属盐，以及借助于有机交联剂或无机交联剂使这些交联的产物，也是有益的。这些水溶性聚合物可以用来显现出该粘合性凝胶组合物中使用的其它起始原料的性质和特征，而且实际上可以单独使用或2种以上组合使用。该粘合性凝胶基剂中存在的水溶性高分子量物质的含量范围一般是约0.5～50重量％、通常是约5～25重量％。
该凝胶粘合剂中存在的水量是足以赋予该凝胶粘合剂以所希望的物理性能的，而且一般范围为约10～70重量％、通常约20～50重量％。
本发明粘合性凝胶组合物的保水剂或持水剂是至少能减少该粘合性凝胶基剂中所含的水的挥发的任何一种药剂，从而使该粘合性凝胶基剂中的水含量在该制剂的贮存和使用期间保持至少基本上恒定(如果不是恒定)的水平。在本发明组合物中可以采用一种或多种保水剂，其中，该粘合性凝胶基剂中存在的保水剂含量范围一般是约1～70重量％、优选是10～60重量％。适用保水剂或持水剂的实例包括但不限于一种或多种类型的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、1，3-丁二醇、和乙二醇等。
进而，除以上所述成分外，需要时也可以适当配混局部水溶性贴剂制剂中常用的各种添加剂，包括无机物质例如高岭土、膨润土、和二氧化钛；防腐剂例如对羟基苯甲酸；阴离子型、阳离子型、和非离子型表面活性剂；金属铝交联剂例如氯化铝、干燥氢氧化铝凝胶、和氨基乙酸二羟基铝；油类例如霍霍巴油和蓖麻油；增溶剂例如克罗他米通；螯合剂例如EDTA；pH调节剂例如苹果酸、酒石酸、和二异丙醇胺；醇类例如乙醇；保湿剂例如透明质酸、芦荟提取物、和尿素；及其它香味剂和着色剂。
在本发明局部贴剂制剂中，在以上所述的粘合性凝胶基剂中，可以存在一组各异的活性剂或成分。因该活性剂的性质而异，该组合物中存在的活性剂含量范围一般是约0.2～10％、通常是约0.2～5％、更通常是约0.5～5％。有意义的代表性特定活性剂包括但不限于：dl-樟脑、辣椒辣素、桉树油、诺香草胺、水杨酸甲酯、水杨酸二醇酯、甘草酸二钾、1-薄荷醇、和乙酸生育酚酯；非甾类抗炎药例如酮苯丙酸、氟比洛芬、联苯乙酸、和双氯芬酸的盐和衍生物；以及局部麻醉剂例如利多卡因、丁卡因、和塞鲁卡因。
在很多实施方案中，该组合物中存在的活性剂就是一种局部麻醉药。尽管在本发明组合物中可以存在两种或更多种局部麻醉剂，但一般地说，本发明组合物将包含一种单一局部麻醉剂。有益的局部麻醉药是那些当以局部配方给药时能迅速穿透角质化皮肤表面者。在很多实施方案中，有益的局部麻醉药具有能与经由角质化皮肤表面递送兼容的分子量和熔点。一般来说，该局部麻醉剂的分子量不会超过约300道尔顿，更通常不会超过约250道尔顿。该局部麻醉药的熔点将低于约100℃。在很多实施方案中，该局部麻醉药将是一种包含一种由一个键或经由一个连接基团与一个芳香族基团连接的仲胺或叔胺的化合物。该局部麻醉药一般将是一种有约9～20个碳原子的烷酰基化合物。由于该组合物是局部施用的，因而该局部麻醉药一般将作为一种游离碱存在于该组合物中，以促进该活性剂穿透皮肤表面。为数众多的局部麻醉药是技术上已知的，其中很多适合于局部施用。适合的局部麻醉药包括利多卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、氨基苯甲酸乙酯、福莫卡因、羟普鲁卡因、对氨基苯甲酸异丁酯、纳依卡因、奥他卡因、对乙氧卡因、匹多卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、利索卡因、托利卡因、三甲卡因、丁卡因、塞鲁卡因、氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)；等。
如以上所述，含有一种或多种活性成分的粘合性凝胶组合物典型地存在于一种支持物上。该支持物一般由一种可挠曲材料制成，该材料能适合人体移动而且包括例如各种非织造织物、织造织物、斯潘德克斯、法兰绒、或这些材料与聚乙烯薄膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜、聚氯乙烯薄膜、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物薄膜、聚氨酯薄膜等的层压体。
在很多实施方案中，要灭菌的局部制剂或贴剂，如以上所述，在暴露于电子束辐射之前存在于一种密封包装中。一般地说，该密封包装是从一种包装材料制作的，该材料包括一个用能防止水分、氧气及其药剂通过的材料制成的层，即该包装包容于一种水分/氧气阻透材料之中。可以采用任何一种适用阻透材料，其中，有益的阻透材料包括金属层例如铝，其中，在很多实施方案中该阻透层是铝层，这个阻透层具有足以提供阻透功能的厚度，其中，该厚度的范围典型地是约5～15、通常约6～10μm。在很多实施方案中，该包装是该阻透层与一个或多个附加层例如聚合物层、纸层等的组合的一种层压体。可以与本发明贴剂制剂一起使用的一种代表性含铝包装由大日本印刷公司(日本京都)销售。
可以按照本发明方法进行最终灭菌的局部贴剂制剂可以用任何一种方便的方案制作。此类贴剂的一种方便的制作方案包括：通过以上所述各成分的均匀混合制备一种凝胶粘合性糊状物，然后把该糊状物涂布到支持物上，随后把所得到的产品切割成规定尺寸以得到所希望的局部贴剂制剂。然后，把所得到的局部贴剂制剂，像以上所述那样用一种含有一个铝层的包装材料进行热封，典型地是若干片封入一个包装中，以得到密封的局部贴剂。关于该制作方案的更详细描述，见美国专利No.5,827,529；该专利的公开文书列为本文参考文献。
最终灭菌的局部贴剂制剂
本发明也提供的是最终灭菌的贴剂制剂，其中，在很多实施方案中该贴剂制剂是最终灭菌的有包装贴剂制剂，即如以上所述用一种包装例如一种含有铝箔的包装或口袋密封的贴剂制剂。由于本发明方法中所采用的工艺，本发明局部制剂的特征在于存在不可存活微生物且基本上无可存活的微生物，其中，在某些实施方案中本发明最终灭菌局部贴剂制剂不包括可存活微生物。在本发明最终灭菌局部贴剂制剂含有一些可存活微生物的情况下，它们将不会含有如此之多以致无法称之为最终灭菌的生物。因此，在这些实施方案中，微生物数目不会超过约100个、通常不会超过约10个、更通常不会超过约1～10个。由于本发明组合物是从非灭菌部件制备、然后进行最终灭菌，与在洁净室条件和方案下制备的制剂正相反，因而本发明组合物中存在的不可存活或辐射杀灭的微生物的数目是重要的，其范围可以是约1～100、通常约1～50、更通常约1～10。
贴剂制剂的使用方法
本发明最终灭菌的贴剂制剂在活性剂向宿主局部递送方面找到了用途，其中，所谓局部递送系指经由通过皮肤吸收的递送。在使用本发明最终灭菌的局部贴剂制剂使一种活性剂局部给予到皮肤上时，把该局部制剂施用到皮肤表面上并在施用部位保持一段足以使所希望含量的活性剂递送到宿主中的时间，其中，该时间段范围典型地是约1小时～24小时、通常约1小时～12小时。
成套药盒(Kits)
也提供成套药盒，其中，本发明成套药盒至少包括如以上所述的一种或多种最终灭菌的局部贴剂制剂。该成套药盒中的本发明局部贴剂制剂可以存在于如上所述的一种包装中。本发明成套药盒一般也包括关于如何使用该贴剂给宿主递送活性剂的说明书。这些说明书一般记载于一种适当记录介质上。例如，这些说明书可以印刷在一种基材例如纸或塑料等上。因此，这些说明书可以作为包装插入物存在于成套药盒中、成套药盒或其部件(即与包装或亚包装有关的部件)的容器的标记中等。在其它实施方案中，该说明书是作为存在于一种适用计算机可读储存媒体例如CD-ROM、软盘等上的一种电子储存数据文件而存在的。
以下实施例和比较例的提供是说明性的而不是限制性的。
                          实验
I.实施例的组合物
表1实施例1～6的组合物
    成分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
吲哚美辛   0.5
联苯乙酸   0.5
利多卡因   5.0
水杨酸二醇酯     1.0
1-薄荷醇   0.5     0.5   0.02
dl-樟脑     0.5
乙酸生育酚酯     0.2   0.2
透明质酸   2.0
克罗米通   2.0   0.5
山梨糖醇   30.0   25.0   20.0   10.0   20.0
高岭土   5.0   1.5   2.0   1.0
尿素   3.0
明胶   2.0   1.0   0.5
EDTA二钠   0.2   0.1   0.1   0.07   0.05   0.08
二异丙醇胺   3.0
酒石酸   2.3   0.2   1.5   1.0   1.4   1.5
蓖麻油   1.0   0.2   2.0   2.0   1.0
    成分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
吐温-80   0.2    0.2   0.1
对羟基苯甲酸甲酯   0.2    0.2    0.2    0.2   0.15   0.2
氨基乙酸二羟基铝   0.2    0.5    0.25    0.08   0.05   0.07
羧基羰基聚合物    1.6   0.8   0.5
聚丙烯酸    10.0    10.0   5.0
聚丙烯酸钠   5.0    3.0    5.0    7.0   7.0   5.0
羧甲基纤维素钠   4.0    5.0    4.0   3.0   5.0
聚乙烯醇   2.0    1.0    2.0   1.0
甘油   15.0    17.0    23.0    20.0   30.0   20.0
蒸馏水   31.9    47.2    21.45    40.25   53.33   39.05
合计  100.00   100.00   100.00   100.00   100.00   100.00
单位全部是重量％
II.实施例
实施例1
制备一种水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂，其中，配混了非甾类抗炎药吲哚美辛作为活性成分。将所有成分一起共混，产生一种均匀糊状物。该糊状物以1200kg/m2的含量铺展到一种PET-无纺布上，然后，所得到的产品上覆盖一张PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一种含有铝层的包装材料热封，把这些片材包装成每包2片。然后，所得到的密封包装产品用一种12kGy电子束照射2分钟，从而使之灭菌。
实施例2
制备一种水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂，其中，配混了非甾类抗炎药联苯乙酸作为活性成分。将所有成分一起共混，产生一种均匀糊状物。该糊状物以1200kg/m2的含量铺展到一种PET-无纺布上，然后，所得到的产品上覆盖一张PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一种含有铝层的包装材料热封，把这些片材包装成每包2片。然后，所得到的密封包装产品用一种12kGy电子束照射2分钟，从而使之灭菌。
实施例3
制备一种水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂，其中，配混了局部麻醉药利多卡因作为活性成分。将所有成分一起共混，产生一种均匀糊状物。该糊状物以1200kg/m2的含量铺展到一种PET-无纺布上，然后，所得到的产品上覆盖一张PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一种含有铝层的包装材料热封，把这些片材包装成每包2片。然后，所得到的密封包装产品用一种12kGy电子束照射2分钟，从而使之灭菌。
实施例4
制备一种抗炎镇痛水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂，其中，配混了水杨酸二醇酯、1-薄荷醇、dl-樟脑、和乙酸生育酚酯作为活性成分。将所有成分一起共混，产生一种均匀糊状物。该糊状物以1200kg/m2的含量铺展到一种PET-无纺布上，然后，所得到的产品上覆盖一张PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一种含有铝层的包装材料热封，把这些片材包装成每包2片。然后，所得到的密封包装产品用一种12kGy电子束照射2分钟，从而使之灭菌。
实施例5
制备一种水溶性保湿的局部贴剂制剂，其中，配混了透明质酸和乙酸生育酚酯作为活性成分。将所有成分一起共混，产生一种均匀糊状物。该糊状物以1200kg/m2的含量铺展到一种PET-无纺布上，然后，所得到的产品上覆盖一张PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一种含有铝层的包装材料热封，把这些片材包装成每包2片。然后，所得到的密封包装产品用一种12kGy电子束照射2分钟，从而使之灭菌。
实施例6
一种安慰剂。将所有成分一起共混，产生一种均匀糊状物。该糊状物以1200kg/m2的含量铺展到一种PET-无纺布上，然后，所得到的产品上覆盖一张PP薄膜并切割成10cm×14cm大小。然后，借助于用一种含有铝层的包装材料热封，把这些片材包装成每包2片。然后，所得到的密封包装产品用一种12kGy电子束照射2分钟，从而使之灭菌。
III.比较例
比较例1
按照实施例1的水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂，尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例2
按照实施例2的水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂，尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例3
按照实施例3的水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂，尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例4
按照实施例4的水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂，尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例5
按照实施例5的水溶性保水局部贴剂制剂，尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例6
按照实施例6的安慰剂，尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例7
向按照实施例1的水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂中以0.2％的含量添加对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂，所得到的产品借助于用一种含有铝层的包装材料热封，包装成每包2片。所得到的产品尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例8
向按照实施例2的水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂中以0.2％的含量添加对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂，所得到的产品借助于用一种含有铝层的包装材料热封，包装成每包2片。所得到的产品尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例9
向按照实施例3的水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂中以0.2％的含量添加对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂，所得到的产品借助于用一种含有铝层的包装材料热封，包装成每包2片。所得到的产品尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例10
向按照实施例4的水溶性聚合物凝胶局部贴剂制剂中以0.2％的含量添加对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂，所得到的产品借助于用一种含有铝层的包装材料热封，包装成每包2片。所得到的产品尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例11
向按照实施例5的水溶性保水局部贴剂制剂中以0.2％的含量添加对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂，所得到的产品借助于用一种含有铝层的包装材料热封，包装成每包2片。所得到的产品尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
比较例12
向按照实施例6的安慰剂中以0.2％的含量添加对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂，所得到的产品借助于用一种含有铝层的包装材料热封，包装成每包2片。所得到的产品尚未接受借助于电子束照射的灭菌。
IV.结果
表2 实施例1～6和比较例1～6的组合物中微生物水平的比较结果
  第一比较   第二比较   第三比较
    实施例1     -     -     -
    比较例1     +     +     +
    实施例2     -     -     -
    比较例2     +     +     +
    实施例3     -     -     -
    比较例3     +     +     +
    实施例4     -     -     -
    比较例4     +     +     +
    实施例5     -     -     -
    比较例5     +     +     +
    实施例6     -     -     -
    比较例6     +     +     +
+有低水平微生物存在-完全灭菌
如表2中所示，用电子束照射的灭菌是完全的，表明即使以12kGy照射2分钟也可以得到充分的灭菌效果。
制备上述实施例1～6和比较例7～12，且每一种均贮存于一个保持40℃的房间中。这些实施例和比较例在1周后、1月后、3月后、和6月后比较其制剂变色和异味(表3)。对于实施例1和比较例7、以及对于实施例3和比较例9，也测定并比较了活性成分的含量(表4)。
所显示的值代表实施例与比较例之间的差异，并代表10位比较各该实例的健康个体感受到的感官差异。
表3  变色和异味的比较结果
    1周后     1月后     3月后     6月后
变色 异味 变色 异味 变色 异味 变色 异味
实施例1   -   -   -   -    +   +   +   +
实施例2   -   -   -   -    +   -   +   -
实施例3   -   -   -   -    -   +   +   +
实施例4   -   -   -   -    -   -   -   +
实施例5   -   -   -   -    -   -   +   +
实施例6   -   -   -   -    -   -   -   -
3+颇大差异2+有差异+轻微差异-无差异
如表3中所示，接受电子束照射灭菌的局部贴剂制剂实际上显示出与未接受电子束照射灭菌的局部贴剂制剂相同的外部特征。因此，长时间贮存导致例如由于电子照射引起的水溶性聚合物凝胶的极微小分解。
所显示的结果全部是通过以n＝3进行比较而得到的，而且是其平均值。
表4  实施例1与比较例7、以及实施例3与比较例9的活性成分测定和比较的结果
  1周后   1月后   3月后   6月后
  吲哚美辛   实施例1     4.98     4.94     4.88     4.72
  比较例7     4.99     4.96     4.87     4.75
利多卡因   实施例3     48.7     48.3     47.9     47.1
  比较例9     49.2     48.9     48.5     47.7
单位是mg/活性成分/g组合物。
表4显示，只要涉及活性成分的稳定性，就实际上没有任何分解是由电子束照射引起的，而且稳定性良好地在±10％范围内。
V.稳定性
A.引言
三小批利多卡因局部贴剂(5％，如以上实施例3中所述)(批号2024)分别接受0.5兆拉德(或5.0kGy)、0.9～1.0兆拉德(或9～10kGy)、和1.3～1.4兆拉德(13～14kGy)的低电子束照射剂量。
这三个稳定性批号记录如下：
稳定性批号               照射剂量
001-9A                   0.5兆拉德
001-9B                   0.9～1.0兆拉德
001-9C                   1.3～1.4兆拉德
B.特定批号
1.稳定性#001-9A，接受5.0kGy(千戈瑞)或0.5兆拉德电子束照射
进行的试验    初始   3个月40℃   6个月40℃ 说明
微生物学
无菌试验(USP24)   合格   合格   合格 合格
化学
物理外观   合格   合格   合格 白到淡黄，微弱特征臭味
利多卡因盐酸盐   96.4％   101.3％   101.4％ 每贴700mg的90.0～110.0％
溶解，利多卡因   324.2mg   321.5mg   348.0mg NLT 280mg/贴，30分钟
对羟基苯甲酸甲酯   13.2mg   13.6mg   13.6mg 14.0+/-1.4mg每贴
对羟基苯甲酸丙酯   6.70mg   6.95mg   7.12mg 7.0+/-0.7mg每贴
相关化合物2，6-二甲基苯胺   未检测到 未检测到   未检测到 ＜700mcgs/贴
pH    6.80   6.95   6.82 6.0-7.5
粘合强度    38秒   27秒   ＞5秒 NLT 5秒
重量变异平均值(20)RSD 16.354g2.04g 16.280g1.41g 16.390g1.62g 偏差NMT10％
2.稳定性#001-9B，接受9～10kGy(千戈瑞)或0.9～1.0mrad(兆拉德)电子束照射
进行的试验    初始    3个月40℃     6个月40℃ 说明
微生物学
无菌试验(USP24)   合格     合格     合格 合格
化学
物理外观   合格     合格     合格 白到淡黄，微弱特征臭味
利多卡因盐酸盐   96.7％    103.2％    100.8％ 每贴700mg的90.0～110.0％
溶解，利多卡因   344.6mg每贴    328.8mg每贴    349.7mg每贴 NLT 280mg每贴，
对羟基苯甲酸甲酯   13.5mg    13.9mg     13.4mg 14.0+/-1.4mg每贴
对羟基苯甲酸丙酯   6.51mg    7.09mg     7.04mg 7.0+/-0.7mg每贴
相关化合物2，6-二甲基苯胺 未检测到 未检测到   未检测到 ＜700mcg/贴
pH   6.81    7.10     6.83 6.0-7.5
粘合强度   39秒    22秒    ＞5秒 NLT 5秒
重量变异平均值(20)RSD 16.389g1.54g 16.470g1.71g 16.504g1.45g 偏差NMT10％
3.稳定性#001-9C，接受13～14kGy(千戈瑞)或1.3～1.4mrad(兆拉德)电子束照射
进行的试验    初始    3个月40℃    6个月40℃ 说明
微生物学
无菌试验(USP24)   合格   合格   合格 合格
化学
物理外观   合格   合格   合格 白到淡黄，微弱特征臭味
利多卡因盐酸盐   96.6％   98.3％   97.7％ 每贴700mg的90.0～110.0％
溶解，利多卡因   328.5mg   334.5mg   332.9mg NLT 280mg每贴，
对羟基苯甲酸甲酯   13.5mg   13.5mg   13.3mg 14+/-1.4mg每贴
对羟基苯甲酸丙酯   6.52mg   6.85mg   6.97mg 7+/-0.7mg每贴
相关化合物2，6-二甲基苯胺   未检测到   未检测到   未检测到 ＜700mcgs每贴
pH   6.79   7.00   6.81 6.0-7.5
粘合强度   60秒   46秒   ＞5秒 NLT 5秒
重量变异平均值(20)RSD 16.409g1.33g 16.290g1.88g 16.389g1.58g 偏差NMT10％
C.结果
接受剂量为0.5～1.4兆拉德的电子束辐射的利多卡因贴剂5％在加速条件(6个月，40℃，75％相对湿度)下贮存显示出对该产品的稳定性和无菌性没有影响。
从以上结果和讨论显而易见，本发明提供了使用电子束辐射(即使以低水平照射)的局部贴剂制剂的有效、完全灭菌，从而产生一种稳定的、最终灭菌的局部贴剂制剂。因此，本发明提供一种最终灭菌局部贴剂的更方便生产方法。进而，本发明最终灭菌贴剂制剂因其最终无菌性而具有范围广泛的多种多样应用，其中，这样的应用包括施用于开放性创伤上等。因此，本发明代表对该行业的一种显著贡献。
本说明书中引用的出版物和专利全部列为本文参考文献，如同特定地和个别地指出每一份出版物或专利列为参考文献一样。任何出版物的引用均指其备案日期之前的公开，而不应理解为承认本发明无权用先有发明来称呼此类出版物。
尽管为了清晰地理解之目的，借助于举列说明和实施例在某种程度上详细地描述了以上的发明，但对于本行业内有普通技能的人员来说，显而易见的是，就本发明的内容而言，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对它做某些改变和修饰。

Claims (21)

1.一种最终灭菌局部贴剂制剂的生产方法，所述方法包含：
使一种局部贴剂制剂在电子束辐射中暴露一段足以使所述局部贴剂制剂最终灭菌的时间；
从而产生一种最终灭菌的局部贴剂制剂。
2.权利要求1的方法，其中，所述局部贴剂制剂是用一种含有一个铝层的包装材料密封的。
3.权利要求2的方法，其中，所述密封局部贴剂制剂是用下列步骤生产的：
(a)提供一种局部贴剂制剂；
(b)用一种包含一个铝层的包装材料包装所述局部贴剂制剂；和
(c)将所述包装的局部贴剂制剂密封。
4.权利要求1的方法，其中，所述电子束辐射是一种低水平电子束辐射。
5.权利要求4的方法，其中，所述低水平电子束辐射是约5～19kGy。
6.权利要求4的方法，其中，所述低水平电子束辐射是约8～15kGy。
7.权利要求1的方法，其中，让所述制剂暴露一段范围为约40～80秒的时间。
8.一种密封、最终灭菌的局部贴剂制剂的生产方法，所述方法包含：
(a)用包含下列步骤的方法生产一种密封的局部贴剂制剂：
    (i)提供一种局部贴剂制剂；
    (ii)用一种包含一个铝层的包装材料包装所述局部贴剂制剂；和
    (iii)将所述包装的局部贴剂制剂密封；和
(b)使所述密封的局部贴剂制剂在低水平电子束辐射中暴露一段足以使所述局部贴剂制剂最终灭菌的时间；
从而产生一种密封、最终灭菌的局部贴剂制剂。
9.权利要求8的方法，其中，所述低水平电子束辐射是约5～19kGy。
10.权利要求8的方法，其中，所述低水平电子束辐射是约8～15kGy。
11.权利要求8的方法，其中，让所述制剂暴露一段范围为约40～80秒的时间。
12.按照权利要求1的方法生产的一种最终灭菌局部贴剂制剂。
13.一种最终灭菌局部贴剂制剂，所述制剂包含：
一种纤维材料；和
一种粘合性凝胶组合物；
其中，所述制剂含有不可存活微生物。
14.权利要求13的制剂，其中，所述粘合性凝胶组合物包含：
一种活性剂；
一种水溶性聚合物凝胶；
水；和
一种持水剂。
15.权利要求14的制剂，其中，所述活性剂是一种局部麻醉剂。
16.权利要求13的制剂，其中，所述制剂是用包装材料密封的。
17.权利要求16的制剂，其中，所述包装材料包含一个铝层。
18.权利要求14的制剂，其中，所述不可存活微生物是经电子束照射的微生物。
19.给某一对象递送一种活性剂的方法，所述方法包含：
把一种包含一种活性剂的最终灭菌局部贴剂制剂施用于所述对象的皮肤表面；
从而将所述活性成分递送给某一对象。
20.权利要求19的方法，其中，所述制剂是权利要求14的制剂。
21.一种用于使一种活性剂经皮递送给有其需要的某一对象的成套药盒，所述成套药盒包含：
(a)一种包含一种活性剂的最终灭菌局部贴剂制剂；和
(b)实施权利要求19的方法的所述制剂使用说明书。
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