CN1424312A - 一种特异性吲哚类化合物及制备方法与其在治疗和预防癌症等疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类系列有机杂环化合物，JN－2518系列化合物及其制备方法与其在治疗和预防癌症和其它疾病中的应用。该系列化合物是通过有机合成反应制得，应用于医药领域。该系列化合物能特异地抑制细胞周期激酶活性，阻断细胞增殖，诱发细胞凋亡，从而能有效地抑制包括结肠癌，前列腺癌，乳腺癌和神经母细胞瘤等多种人体肿瘤细胞生长。该系列化合物毒副作用低，可用于治疗人和动物多种疾病，包括恶性肿瘤，老年性痴呆，牛皮癣，心血管疾病，肾小球肾炎以及艾滋病等的治疗和预防。

Description

一种特异性吲哚类化合物及制备方法与其在 治疗和预防癌症等疾病中的应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一类引哚杂环化合物JN-2518系列，及其制备方法和医药学用途。这一系列化合物能特异性抑制细胞周期激酶活性，可用于治疗和预防人和动物的恶性肿瘤等多种疾病。
背景技术
由于流行病学的进步，早期诊断和治疗方法的进一步改良，癌症的治疗和预防在过去的十多年中已取得显著的成就。据美国肿瘤协会统计，自1999年开始，美国的肿瘤发病率已呈略为下降趋势。尽管如此，在美国，肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。在我国，由于环境污染和人们的一些不良的生活习惯，恶性肿瘤的发病率仍持续上升。肿瘤对人们的威胁更大。虽然外科手术和放射治疗的不断成熟，新的治疗方法如基因治疗等的不断出现，但迄今为止尚无一方法能取代化疗。另一方面，由于现有的抗癌药物，虽然具有一定疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。于是，发掘新型高效低毒的抗癌新药，不仅仅具有挑战性，而且也是无法回避的当务之急。
肿瘤细胞，由于丧失了细胞周期运作的调节功能而无限增殖。一个典型的细胞周期可分为G1，S，G2和M期(见图1)。G1期，亦称着间隙期(GAP)或DNA合成前期。对于哺乳动物细胞，G1期极为重要。该期为DNA复制提供各种蛋白。其中限制点(Restriction point，or R point)是控制细胞进展的重要环节，直接决定细胞去向，即细胞：或是离开细胞周期进入静止期(Go)，如正常可再生的组织器官及癌细胞在化疗药物的作用下进入静止期而躲避药物的作用；或是进入凋亡，如细胞在其DNA受损伤而无法修复时则在抑癌基因P53的作用下进入凋亡；或是分化成熟不可逆地离开细胞周期，这是正常细胞组织生长成熟的主要途经；或是越过限制点R，而周而复始地不断进入S，G2和M期而无限增殖(比如癌细胞)。
在细胞周期过程中，最关键控制整个细胞引擎的蛋白成份是细胞周期因子依赖的细胞周期激酶(下文简称细胞周期激酶或cdks)，细胞周期因子(Cyclins)和相应的内源性抑制蛋白(cdkI)。迄今为止，至少已发现了15种细胞周期因子，9种Cdks和二个家族的内源性抑制蛋白。它们分别活动于不同的细胞周期阶段。
典型的细胞周期激酶具有其由300多氨基酸组成的酶活性中心区，以及与细胞周期因子和内源性抑制蛋白结合的位点。细胞周期激酶必须与相应的细胞周期因子结合，形成细胞周期因子/细胞周期激酶(Cyclin/Cdks)复合物才具有激酶活性，而该复合物若再与内源性抑制蛋白cdkI结合，则激酶活性消失。Cyclin/Cdks复合物在细胞周期的特异阶段形成，其活性是细胞周期不断运行所必不可少的。
研究表明，几乎所有肿瘤细胞细都具有各种各样的细胞周期激酶异常，或是细胞周期因子高度表达，或是细胞周期激酶高度活化，或是内源性抑制蛋白缺失。例如，高达85％的乳腺癌病人CyclinD/Cdk4/6异常。于是，抑制细胞周期激酶，则可有效地阻止细胞增殖(但不是杀细胞)。进而，或者促进细胞分化成熟，或者促进细胞凋亡，达到治疗多种肿瘤的作用。可以认为，细胞周期激酶抑制剂是一类新型的广谱抗癌药物。同时，由于它们是抑制细胞增殖(cytostatic)，而不是杀细胞(cytotoxic)，这类药物应具有较低的毒副作用。基于此，寻找细胞周期激酶抑制剂已成为抗癌药物研发的新策略。这类药物，或是直接作用于细胞周期激酶的催化活性中心，或是间接地作用于细胞周期激酶信息通路。例如美国国立癌症研究所(NCI)研发的Flavopiridol，目前正在临床试用。虽然该化合物由于自身的化学稳定性及选择性等问题需要改进外，但临床前景仍令人兴奋。
发明内容
本发明的目的在于寻求一种特异性吲哚类化合物。这种化合物是细胞周期激酶抑制剂，能特异抑制细胞周期激酶，阻断细胞增殖，诱发细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤等的治疗和预防的JN-2518系列化合物，以及该系列化合物的制备方法和医药学用途；
本发明的另一目的在于寻求一种特异性吲哚类化合物的制备方法；
本发明的目的还在于提供一种特异性吲哚类化合物在治疗和预防癌症等疾病中所可能使用的药剂学剂型。可用于恶性肿瘤及其它疾病的治疗和预防。
其主要技术方案是该化合物的基本结构式为：
Figure A0213851800071
    其中：
    1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
    2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
    3.R3＝Cl，Br.F.
该化合物的另一结构式为：
   其中：
   1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
   2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
   3.R3＝Cl，Br.F.
该化合物的第3种结构式为：
Figure A0213851800082
   其中：
   1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
   2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
   3.R3＝Cl，Br.F.
该化合物的代表性结构式为：
该化合物的另一种代表性结构式为：
所述化合物的制备方法，其特征是以2-酮吲哚呤(3，0xindole)和吲哚满二酮(4，Isatin)为基本原料，经过氮乙酰化反应的化合物5和吲哚满二酮的氯化中间体6在甲苯中进行缩合得到化合物7，氮乙基化的产物8在酸性条件下去保护基(乙酰基)得化合物9，其化学反应式为：
Figure A0213851800091
在得到化合物9后，再与羟胺反应得到产品1，其化学反应式为：
Figure A0213851800101
一种特异性吲哚类化合物的用途，其特征是该化合物能特异抑制细胞周期激酶活性，诱发细胞凋亡，用于治疗和预防恶性肿瘤等疾病。
所指的肿瘤包括各种白血病和各种实体瘤。
在使用时，可以是单药治疗，亦可以是联合治疗。联合治疗可以是与其它化疗联用，亦可以与中草药联用，或是与手术，放疗，免疫治疗，激素治疗，基因治疗等联用。联合治疗可以是同时治疗，亦可以是不同先后次序治疗。
所述的其它疾病主要包括，但不限于，老年性痴呆，牛皮癣，心血管疾病，肾小球肾炎和爱滋病等。
JN-2518系列化合物作为药用，可以采用任何给药途经，任何给药方式。即可以口服，注射，吸入，透皮吸收，植入，腔边，黏膜，以及静脉滴注等。
JN-2518系列化合物作为药用，可以制成片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，粉剂，针剂，喷雾剂，植入剂，拴剂，滴剂等多种剂型。
本发明通过MTT和SRB法，对人癌细胞的研究表明，JN-2518对乳腺癌，结肠癌，激素依赖型和激素非依赖型前列腺癌以及神经母细胞瘤都具有很好的抑制作用。尤为重要的是JN-2518对临床上束手无策的激素非依赖型前列腺癌亦具有好的抑制作用。
本发明通过MTT法，对晚期前列腺癌患者腹水转移的癌细胞的研究表明，NJ-2518在一线优秀抗癌药紫杉醇，柔红霉素，异长春新硷等产生耐药的情况下，仍然有良好的疗效。
本发明通过对大鼠W256乳腺癌抑瘤率比较的研究表明，JN-2518对W256有显著的抗癌活性，而且该抗癌活性直接与给药剂量成正比。
本发明通过对HUVEC和LNCAP细胞周期激酶活性的研究发现，JN-2518能选择性地抑制细胞周期激酶活性。
本发明通过对PARP蛋白降阶和DNA梯型带形成的研究，证实了JN-2518能诱导癌细胞凋亡。
JN-2518是一全新化学结构化合物，由于是特异的细胞周期激酶抑制剂，本专利直接将JN-2518用于治疗和预防动物肿瘤。这里所述的动物主要指人，但不仅仅限于人，如亦适用于家禽等。同时，最近研究表明，许多其它疾病亦与细胞周期激酶异常有关，于是JN-2518亦可用于治疗老年性痴呆，牛皮癣，心血管系统疾病和肾小球肾炎等。下文所举的例子，仅仅是为了证明该项专利的实用性，而不是试图限制该发明的应用范围。
应该指出，JN-2518在肿瘤或其它疾病治疗过程中，可以是单药治疗，亦可以是与2种，3种或更多药物联合治疗，同时给药，或不同先后次序给药。这里所说的联合治疗，可以是与其它西药，中草药合并使用，或与激素治疗，放射治疗，免疫治疗，化疗，冷冻治疗以及基因合并治疗。
该项发明提供的药物产品治疗肿瘤及其它疾病，这些产品含有有效剂量的JN-2518和其它制药工业所采用的一切适宜添加剂，以及各种适宜的给药途经。
娴熟的药物生产工艺包括使用无毒的制药工业所接受的药物前体为原料，采用多种方法合成JN-2518。娴熟的药物生产工艺还包括使用制药工业所接受的溶剂作为JN-2518的溶媒，例如水，矿物油，食用油，二甲基亚砜，等。
JN-2518可制成口服给药，局部用药，吸入给药，肛门给药等剂型。使用无毒的制药工业所接受的材料作为载体，附加剂，赋型剂。再次指出的是给药方式可以是联合用药。可服给药剂型包括：片剂，胶囊，酊剂，锭剂，口服糖浆或其它一切适用剂型。
JN-2518可制成系统给药剂型，包括：皮下注射，皮内注射，肌肉注射，静脉注射，脊椎注射，鞘内注射，或其它任何注射给药和滴注。除此之外，JN-2518制剂除含有有效剂量的NJ-2518外，尚含有其它药学上一切可用的无毒物质。包括一种或多种载体，稀释剂，附加剂，以及如果需要的话，其它药用成份。
JN-2518可制成任何形式的口服剂型，包括：片剂，锭剂，软硬胶囊，可服水剂，酊剂，口服混悬液，粉剂，乳化剂等。口服剂型可含有一种或多种甜味剂，矫味剂，颜色剂及防腐剂，以保证色彩完美和便于服用。
用于JN-2518片剂的赋型剂可以是堕性的稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳酸钙，磷酸钙，磷酸钠；制颗粒剂：玉米淀粉，藻朊酸；粘合剂：淀粉，明胶或是阿拉伯胶；滑润剂：硬脂酸，硬脂酸镁或滑石粉。采用一切已知技术，制成包衣或无衣片剂。包衣剂型包括肠溶衣和缓释剂型。用于缓释剂型的材料可以是甘油单脂或甘油二脂盐。
JN-2518胶囊可以是硬胶囊，亦可以是软胶囊。用于硬胶囊的材料可以是碳酸钙，磷酸钙或高岭土。用于软胶囊的材料如水，油类包括花生油，橄榄油或液态石蜡。
JN-2518口服水型混悬液可将有效剂量的JN-2518与合适的稀释剂配制而成。其稀释混悬剂可以是羟甲基纤维素钠或甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠盐，聚乙烯吡咯烷酮，西黄耆胶，阿拉伯胶。分散剂或湿润剂包括：天然磷脂，如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合物，如17烷基乙烯氧化烷醇，或是乙烯与脂肪酸部分酯化缩合物，或是己糖醇如聚氧乙烯山梨醇单油酸盐，或是氧化乙烯和脂肪酸部分脂肪缩合产物，以及乙醇酐，如聚乙烯山梨醇甲酯酸盐。JN-2518口服水型混悬液也可能含有一种或多种防腐剂，如乙基对或邻羟基苯安息香盐；含一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
JN-2518油型混悬液可将有效剂量的JN-2518混悬于植物油中，如大豆油，花生油，橄榄油，芝麻油，可可油。或是矿油，如液态石蜡。该制剂亦可含有稀释剂，如蜂蜡，蜡，或十六烷醇，上文所述的甜味剂，以及矫味剂和稳定剂，如抗氧化剂维生素C(抗坏血酸)。
采用如上所述的分散剂，湿润剂，混悬剂，防腐剂，矫味剂，甜味剂，以及颜色剂，JN-2518亦可制成水包油型制剂。
JN-2518制成水包油型乳化剂。其油相可以是如上所述的植物油，如大豆油，橄榄油，花生油等。亦可以是液态石蜡，矿油，或是二类的混合物。乳化剂可以是天然的乳化剂，如金合欢胶，或是西黄耆胶，天然磷脂如大豆磷脂，卵磷脂，脂肪酸，己糖醇或酐的脂或半脂化物，如山梨糖单脂。亦可是人造化工材料，氧化乙烯半脂缩合物，如聚乙烯山梨醇单脂盐。JN-2518的水包油型乳化制剂亦可含有甜味剂和矫味剂等。
JN-2518的糖浆剂和酊剂可采用甜味剂，如丙醇，丙二醇，山梨醇或蔗糖。该制剂亦可含有湿润剂，防腐剂，矫味剂，颜色添加剂。
JN-2518的注射剂可采用无菌注射液或是油状混悬液。其可运用药剂学上一切适用的分散剂，湿润剂或混悬剂。该制剂可以是无菌透明液，使用药剂学上一切适用的稀释剂，如1，3-butanediol，水，Ringer’s溶液，或生理盐水。此外，无菌油脂类亦可作为溶剂或混悬剂。其可以是合成的甘油单脂或二脂，脂肪酸，如油酸等。
JN-2518亦可制成拴剂，如肛门拴剂等。拴剂可由一定量的JN-2518与相应的无刺激赋型剂组合而成。赋型剂在常温下为固体，但在肛门体温下液化而释放药物。适用的赋型剂包括可可脂和聚乙烯二醇类。
JN-2518的系统给药剂型，根据所用载体浓度，可以是混悬型，亦可是溶解型。为了使用便利或减轻病人痛苦，可添加防腐剂，缓冲剂和局部麻醉剂。
JN-2518亦可作为兽医用药。为便于动物服用，含有JN-2518的制剂可加入动物词料中或饮水中。亦可制成方便的剂型作为动物的食品或饮品。
对于人，在治疗上述疾病时，JN-2518的剂量范围初步定为每公斤体重0.01mg至15mg，或按人均体重60公斤计大约每天0.6mg至900mg。根据给药方式，JN-2518可制成单一剂量剂型或多剂量剂型。剂量单位初步定为含有效成份1mg至500mg。
每日给药次数依病种而定。多数情况下，每日不多于四次。应指出的是，给药剂量可能取决于多种因素，如年龄，体重，健康状况，性别，饮食，以及给药时间，途径，病情，和药物的联合使用等。于是，最终给药方案应由医生根据具体情况而决定。
该专利所提及的优先化合物，有理想的药理学性质，其包括但不仅仅限于如下方面：优越的口服生物利用度，低毒性，低血浆蛋白结合率和理想的体内外半衰期。虽然这类化合物能通过血脑屏障，这对治疗中枢神经系统疾病是其优点，但在治疗外周疾病，较低的大脑血药浓度更为理想。
与背景技术相比所具有的有益效果：
实验表明：JN-2518能与细胞周期激酶的ATP结合位点相结合。由于该化合物的两个功能基团能与酶的ATP结合位点形成更多的氢键，于是比ATP有更大的亲和力，进而能更有效地与ATP竟争，从而抑制该酶的活性。该化合物能抑制细胞因子A，B和D所介导的细胞周期激酶活性，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。对多种人体肿瘤细胞有较强的抑制作用，半数有效抑制浓度在1-9μM之间。对大鼠实验性肿瘤W256的抑制率达70％。与美国国立癌症研究中心研制的Flavopiridol相比，JN-2518具有以下特点：
1、Flavopiridol是黄酮类化合物，理化性质较不稳定。必须静脉给药。这对于需要长期给药的病人，极不方便。而JN-2518理化性质稳定，不但口服有效，而且可制成多种剂型。
2、由于理化性质较不稳定，Flavopiridol在体内易被代谢灭活。于是其体外活性不能反映体内作用。JN-2518则不然。
3、Flavopiridol不但抑制细胞周期激酶，而且抑制蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶A(PKA)等多种维持正常细胞功能必不可少的蛋白激酶，于是其选择性差，副作用多。而实验表明，JN-2518则是特异的细胞周期激酶抑制剂。
4、Flavopiridol具有黄酮类化合物的毒副作用，优其是胃肠道刺激严重。而JN-2518母核化合物无此毒性作用，其它副作用轻微。
全新结构的新化合物JN-2518，是一个很有发展前景的广谱抗癌新药。
附图说明
图1：细胞周期分布，调控机理，关键的调控蛋白及其作用；
图2：JN-2518对激素依赖型前列腺癌细胞LNCAP作用-浓度依赖曲线及其与其它药物的比较；
图3：JN-2518及其它化疗药物对原代培养的B1011前列腺癌腹水转移癌细胞的作用及其比较；
图4：JN-2518对细胞周期激酶抑制作用；
图5：JN-2518诱导PARP蛋白降阶；
图6：JN-2518诱导LNCAP细胞(A)和N2A细胞(B)DNA梯形带的形成。
具体实施方式
实验例1：JN-2518的化学合成和结构确证
(一)材料与方法
1.试剂：2-酮吲哚呤(Oxindole)，吲哚满二酮(Isatin)，碘乙烷，五氯化磷，盐酸羟胺，乙酸酐以及甲苯等试剂购于美国Sigma-Aldrich化学试剂公司。
2.方法：2-酮吲哚呤(3，0xindole)在乙酸酐中回流得到氮乙酰化产物5。吲哚满二酮(4，Isatin)和五氯化磷在苯溶液中反应得到的氯化中间体6立即和化合物5在无水甲苯中回流2小时，得到的固体过滤后用甲苯和乙醇依次洗静，在二甲基酰胺中重结晶得到化合物7，再在碱性条件下与碘乙烷反应得氮烃化反应产物8，氮乙基化的产物8在酸性条件下去保护基(乙酰基)得化合物9，最后再与盐酸羟胺在20％的乙醇中反应得到产品1。
(二)结果：
以质谱，核磁共振，红外等仪器确认结构得到产品1。
实验例2：JN-2518对人癌细胞的抑制作用
下文例举的是JN-2518及其它优先考虑的化合物(见图2)对肿瘤治疗的一些实例。在此我们再次重申，虽然我们仅仅以治疗肿瘤为例，但这并不意味着这些化合物仅仅用于治疗肿瘤。
(一)材料与方法
试剂：JN-2518及系列化合物，由我们实验室合成，以质谱，核磁，红外确认结构，以高压液相色谱(HPLC)纯化。纯度为＞98.0％。JN-2518为暗红色结晶粉末，分子量为305。实验时，以DMSO配成溶液，于-20℃保存。维甲酸，柔红霉素，紫杉醇购于美国Sigma化学试剂公司。NS389，一新型环氧化物酶II抑制剂，购于美国生物分子研究实验室(Biomol.Research Lab)。实验用其它化学试剂，除特别说明外，均购于美国Sigma化学试剂公司。
细胞培养：人癌细胞系，乳腺癌；MCF-7，SKBR-3；结肠癌；LDVO，DLD-1，前列腺癌：雄激素依赖型LNCAP和雄激素非依赖型PC-3，DU145；神经母细胞瘤：N2A细胞购于American Type Culture Collection。细胞置于37℃，5％CO2温箱中，以含10％胎牛血清和青霉素-链霉素的RPMI1640培养基。
MTT和SRB：MTT和SRB实验方法如文献所述[9]，简述如下：取对数生长期的癌细胞，接种于96-孔板中，细胞密度为每孔5000细胞/200μl。24小时后加入等系列稀释的药物。细胞在药物作用下，继续培养72小时。每孔取出100μl的培养液后，加入50μl MTT[3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2.，5-diphenyltetrazolium bromide]溶液继续培养4小时。以200μl盐酸-异丙醇溶液溶解紫黑色的甲潜沉淀物，于540nm波长处测定光吸收值。若采用SRB法，则在72小时后，除去所有的培养液，细胞以10％三氯醋酸固定1小时后，置空气中自然干燥24小时，加入50μlSRB(sulforhodamine B)染色20-30分钟，以1％冰醋酸洗涤5次，置空气中自然干燥后，加入200μl的10mMTris-HCl(pH10.0)溶液溶解紫红色蛋白-SRB复合物，于600nm波长处测定光吸收值。求得各组试验数据的平均值，以实验组对对照组计算得细胞生成抑制率。以Sigma Plot绘图软件绘得细胞生长率——药物浓度半对数曲线，并求得药物的半数有效浓度(IC50)。
(二)结果：
采用MTT及SRB二种分析方法，我们对JN-2518的抗癌活性进行了研究。表1-3列出的是JN-2518及其它化疗药物对各种癌细胞的半数有效抑制浓度。图3是列举的JN-2518及其它药物对激素依赖型前列腺癌细胞LNCAP作用的药效-药物浓度曲线。由表1-3及图3可以看出，不管是乳腺癌(MCF-7，SKBR-3，表1)，结肠癌(LOV0，DLD-1，表2)，激素依赖型(LNCAP)和激素非依赖型前列腺癌(PC-3，DU-145，表3)，还是神经母细胞癌(N2A，IC50 1.2μM)，对JN-2518都较为敏感，其半数有效抑制浓度IC50在1-9μM之间(见表1-3)，与临床常见的化疗药物相似。这一结果说明JN-2518具有较强的抗癌活性。
表1：JN-2518对乳腺癌细胞半数有效抑制浓度(IC50，μM)
         及与其它化疗药物的比较(MTT法)。
药物                细胞系
    MCF-7     SKBR-3
    JN-2518     4.72±0.54     3.29±0.47
    柔红霉素     0.054±0.011     0.061±0.005
    维甲酸     21.45+3.78     ＞50
    NS389     ＞200     ＞200
  表2：JN-2518对结肠癌细胞的半数抑制有效浓度(IC50，μM)
          及与其它化疗药物的比较(MTT法)。
药物                 细胞系
    LOVO     DLD-1
    JN-2518     6.41±0.83    3.19±0.17
    柔红霉素     0.035±0.04    0.094±0.013
    维甲酸     75.34±12.49    49.70±5.72
    紫杉醇     0.0037±0.0005    0.0032±0.0004
    NS389     ＞200    ＞200
      表3：JN-2518对前列腺癌细胞的半数抑制有效浓度(IC50，μM)
                    及与其它化疗药物的比较(MTT法)。
药物                           细胞系
   LNCAP     PC-3     DU145
    JN-2518    2.59±0.41     3.19±0.57     8.12±0.74
    柔红霉素    N/A     0.24±0.02     0.11±0.01
    维甲酸    15.95±3.19     ＞50     ＞50
    NS389    65.54±9.46     ＞200     ＞200
    Proscar    40.60±7.12     133.68±12.94     N/A
    Casodex    57.40±7.21     120.11±17.31     N/A
    紫杉醇    0.00035±0.0001     0.00296±0.001     0.00577±0.001
(三)讨论
通过MTT和SRB实验，不难看出JN-2518具有较强的抗癌活性，其对癌细胞抑制作用比细胞诱导分化剂维甲酸(Retinoid acid，IC50：21.5-＞50μM)及新型环氧化物酶II抑制剂NS389(IC50＞200μM)强得多。JN-2518对激素依赖型前列腺癌细胞LNCAP的抑制作用亦大大强于临床所常用的Casodex(IC50：57.4μM)和Proscar(IC50：40.6μM)。更为重要的是，对于临床上束手无策的激素非依赖型前列腺癌细胞(PC-3，DU-145)，JN-2518亦具有很好的抑制作用。相比之下，PC-3和DU-145细胞对紫杉醇敏感性则下降了近10倍。
神经母细胞瘤N2A细胞对JN-2518更为敏感，其IC50为1.2μM。由于该化合物为脂溶性结构，有可能易于通过血脑屏障，进而有利于脑瘤的治疗。
虽然与柔红霉素或紫杉醇相比，JN-2518抗癌作用弱些，但前者在有效的药物浓度下即已产生较强的毒副作用，如紫杉醇在血浆药物浓度0.05μM时即产生严重的骨髓抑制。而JN-2518毒性很低，其前体化合物的小鼠LD50为3.9g/kg。
值得指出的是，由图3不难看出，虽然LNCAP细胞对紫杉醇很为敏感，但实验很难测得其IC90，因为不管浓度多大，总有15-20％左右的细胞不敏感。其原因可能是这些细胞在紫杉醇作用下，进入G0期而躲避药物的进一步作用。与之相反，JN-2518有很好的疗效-浓度曲线。这一结果也表明，JN-2518若与紫杉醇不同先后顺序给药，则可能产生显著的协同作用。
此外，JN-2518对所试肿瘤细胞的IC50无显著差异，这与其它化疗药物不同，如结肠癌和乳腺癌细胞对柔红霉素较前列腺癌细胞敏感，这说明JN-2518作用于细胞生成的公共靶点。
实验例3：JN-2518对前列腺癌腹水转移癌细胞的作用：
(一)材料与方法
试剂：JN-2518见实验例1。柔红霉素，紫杉醇，三氧化二砷(As2O3)，Triochstatin A(TSA)购于美国Sigma化学试剂公司。实验用其它化学试剂，除特别说明外，均购于美国Sigma化学试剂公司。
细胞培养：原代培养的前列腺癌腹水转移的人癌细胞B1011，是由病人腹水，通过离心收集癌细胞，于37℃，5％CO2温箱中，以含10％胎牛血清和青霉素-链霉素的RPMI1640培养基培养。培养一周后，细胞生长快速而稳定。取对数生长期的B1011癌细胞，以MTT法研究JN-2518的抗癌活性。
MTT：MTT实验方法如上文所述。
(二)结果与讨论
B1011癌细胞来自于一晚期前列癌病人腹水。该病人已对激素和其它多种化疗耐药，为帮助病人选择敏感化疗药物，我们将原代培养的癌细胞(B1011)接种于96-孔板，用不同的化疗药物进行如上所述的MTT实验。结果如图4所示。实验表明，B1011癌细胞对JN-2518较为敏感，其敏感程度较三氧化二砷(As2O3)略强(2.8μM对4.2μM)。但三氧化二砷毒性大，在临床允许给药剂量下，其有效血药浓度达不到4.2μM。
对所试其它常用抗癌药如紫杉醇，柔红霉素，异长春新硷等，B1011细胞都已耐药。如LNCAP前列腺癌细胞对紫三醇IC50为0.35nM，但B1011细胞对该药的IC50却增至5nM。即，B1011细胞对紫杉醇敏感性下降了近15倍！B1011细胞对柔红霉素和异长春新硷的耐药与紫杉醇相当。相反，LNCAP和B1011细胞对JN2518的敏感性相当(LNCAP IC50 2.59μM，对B1011，2.8μM)，说明JN2518不仅对早期的激素依赖型的前列腺癌有效，而且对晚期转移的前列腺癌同样有效。
实验例4：JN-2518对大鼠W256乳腺癌的抗癌作用：
(一)材料与方法
材料：JN-2518，见实验例1-2。Wistar大鼠由美国国立癌症研究院实验动物中心提供。
方法：
药物混悬液的配制：取一定量的JN-2518于研钵中，加入数滴吐温-100与药物一起研磨，再加入足量的水研磨直至充分混悬后备用。
大鼠W256乳腺癌模型及给药方案：多年研究表明大鼠W256乳腺癌与人类肿瘤有较好的相关性，进而有着广泛的应用[10，11]。于是本专利采用该模型，研究了JN-2518抗癌作用。取60-80克的Wistar大鼠40只，按体重随机分为4组，每组十只，腋下接种1-2×106W256瘤细胞。接种后24小时，分别口服给予0，50，100mg/kg的JN-2518，每日一次，共十天。以环磷酰胺作为阳性对照(在第一天和第五天腹腔给予60mg/kg)。于最后一次给药后24小时，处死动物，取出全部瘤块称重。以试验组的平均瘤重比对照组的平均瘤重，按(1-T/C)求得抑瘤率。以T检验测定其显著性差异。
(二)结果与讨论
如表4所示，JN-2518对W256有显著的抗癌活性，其抗癌活性直接与给药剂量成正比。在100mg/kg剂量下，JN-2518对W256的抑制率达70％以上。在相同试验条件下，环磷酰胺阳性对照组也显示出较强的抗癌活性，但从动物的存活和体重变化可以看出，JN-2518在100mg/kg剂量下，无动物死亡，而且动物体重有所增加，无任何毒性迹象。而环磷酰胺组，不但动物的平均体重有所下降，而且有一大鼠在给药后第八天死亡，显示出明显毒性。
                                 表4，JN-2518对大鼠W256乳腺癌的抑制作用
    组别      剂量     动物数(始/终)   肿瘤重量(g)    体重变化(g)    抑制率％(1-T/C)％     P值
    对照     0     10/10   8.94±1.20     +22.7     0
    JN-2518     50mg/kg×10*     10/10   4.60±0.74     +9.4     48.54   ＜0.05
    JN-2518     100mg/kg×10*     10/10   2.57±0.47     +7.6     71.29   ＜0.01
    环磷酰胺     60mg/kg×2**     10/9   1.35±0.21     -4.9     84.9   ＜0.01
*：口服给药(P.O.)；  **：腹腔给药(I.P.)。
实验例5：JN-2518对细胞周期激酶的抑制作用：
(一)材料与方法：
材料：蛋白电泳用聚丙酰胺凝胶试剂，SDS，电泳缓冲液，蛋白电转移缓冲液，购于美国Bio-Rad生命科学公司。实验用其它化学试剂，除特别说明外，均购于美国Sigma化学试剂公司。试验用细胞周期激酶抗体，cdk2，cdk4，Cyclin D1等抗体购于Santa Cruz生物技术公司Protein Sepharose A+G购于癌基因Inc。[32P]-ATP购于PerkinElmer生命科学公司。
细胞培养：见实验例2。
细胞周期激酶的抑制作用：我们以HUVEC和LNCaP细胞为实验模型，研究了JN-2518对细胞周期激酶和其它相关激酶作用。HUVEC和LNCaP细胞分别以含10％胎牛血清的EMB(endothelial cell basal medium)和RPMI 1640培养基培养。将对数生长期的细胞以给定浓度的JN-2518处理24小时。收集细胞，洗涤，并以文献所述方法[12]提取总蛋白。将100μg蛋白在多种蛋白酶抑制剂存在下，于4℃下以cdk2，cdk4，Cyclin D1，ERK2等特异抗体进行免疫沉淀过夜。该免疫沉淀复合物以缓冲液洗涤四次后再以测定细胞周期激酶活性的缓冲液洗涤一次。将免疫纯化的细胞周期激酶以其缓冲液混悬，在[32P]-ATP(0.5μCi/100μM)存在下与组蛋白H1反应10分钟。磷酸化的组蛋白，其分别代表相应的细胞周期激酶活性，经分离纯化后以X-衍射图片记录，以密度扫瞄仪定量。并与对照组相比，以(1-T/C)％求得抑制率。阳性对照组，细胞以不同浓度的PD98058(ERK1/2，足细胞分裂激酶特异抑制剂)处理，以同法测定酶活性。
(二)结果与讨论
图5是JN-2518对细胞周期激酶和其它相关激酶作用的典型实例。实验表明采用上述细胞体系，JN-2518对细胞周期激酶cdk2，cdk4/6有显著的抑制作用，其IC50在1.5-6.2μM之间。我们推测，如果采用纯酶系统，这种抑制作用可能更明显。但在相同条件下，该化合物对蛋白激酶C(PKC)，促细胞分立激酶(MAP kinase)等没有影响，说明JN-2518对细胞周期激酶抑制作用具有较好的选择性。虽然，根据半数有效浓度，JN-2518不如文献所报道的Flavopiridol，其对纯酶系统的细胞周期激酶1，2和4的半数有效浓度在10-9至10-8克分子浓度范围内[13]。应指出的是，有些化合物采用纯酶时，虽然有很好的活性，但其中有些化合物因不能通过细胞膜而无生物学活性，更不用说对整体动物有效。
实验例6：JN-2518对细胞凋亡的诱导作用：
由于PARP[Poly(ADP-ribose)-Polymerase]蛋白的降阶及DNA梯形带形成，是细胞凋亡的重要特征而被广泛地用于细胞凋亡的研究[14，15]，我们对JN-2518诱导细胞凋亡的作用进行了研究。
(一)材料与方法
材料：DNA琼脂糖凝胶，蛋白聚丙酰胺电泳所用试剂，购于美国Bio-Rad生命科学公司。实验用其它化学试剂，除特别说明外，均购于美国Sigma化学试剂公司。PARP单克隆抗体购于美国Pharmingen，A Becton Dickinson公司。蛋白印迹检测试剂及其它用品购于美国Amershan生命科学公司。
细胞培养：见实验例2。
细胞凋亡分析：
1)蛋白印迹法检测PARP蛋白的降阶：
将对数生长期的人神经母细胞瘤细胞N2A以不同浓度的JN-2518或20nM紫杉醇(阳性对照)处理48小时。收集细胞，洗涤，以文献方法[16]提取蛋白，定量。取100μg蛋白进行SDS-聚丙酰胺凝胶电泳。电泳后，将蛋白电转到硝酸纤维膜上，以特异的PARP抗体进行检测，并以β-Actin抗体作为内标。所得X-衍射图片以密度扫瞄仪定量。
2)JN-2518诱导DNA梯形带形成：将对数生长期的人前列腺癌细胞LNCAP和人神经母细胞瘤细胞N2A以不同浓度的JN-2518或紫杉醇(阳性对照)处理48小时。收集细胞，洗涤，以文献方法[16]提取DNA，以2％琼脂唐凌胶电泳分离DNA片段，照相记录。
(二)结果与讨论
如前所述，抑制细胞周期激酶cdk4/6和其它细胞周期激酶如cdk2，则导致细胞周期运行受阻，进而促进细胞分化，或诱导细胞凋亡。为证实这一推论，我们对JN-2518诱导细胞凋亡进行了观察。
如图6所示，在JN-2518作用下，110Kda的PARP蛋白带明显减少，而相同实验条件下，作为内原性对照的β-Actin蛋白则无变化。这一结果说明JN-2518激活了细胞凋亡信息通路，诱导细胞凋亡。通过DNA梯形带形成实验，这一结论得到充分证实。
由图7A和B可以看出，不管是LNCAP前列腺癌细胞，还是神经母细胞N2A，JN-2518均能明显引起DNA梯形带形成。其作用强度与MTT实验相吻合，N2A细胞对DNA梯形带形成较LNCAP细胞敏感，在药物浓度小于5.0μM时，即能显著诱导产生DNA梯形带。
结论：我们初步实验表明，JN-2518及其本专利所列出的化合物是一类很有吸引力的抗癌化合物。它们是一类特异的细胞周期激酶抑制剂，阻断肿瘤细胞周期的正常运行，诱导细胞凋亡。对多种人的肿瘤细胞都具有较强的抗癌作用，其IC50在1至9μM之间。对实验性动物肿瘤亦有较强的抑制作用。于是JN-2518代表了一类新型的抗癌药物。

Claims (10)

1、一种特异性吲哚类化合物，其特征是该化合物的基本结构式为：
    其中：
    1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
    2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
    3.R3＝Cl，Br.F.
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征是该化合物的结构式为：
Figure A0213851800022
    其中：
    1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
    2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
    3.R3＝Cl，Br.F.
3、根据权利要求2所述的化合物，其特征是该化合物的结构式为：
    其中：
    1.R1＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
    2.R2＝CH3，(CH2)nCH3，C2H4OH，n＝1-5；
    3.R3＝Cl，Br.F.
4、根据权利要求3所述的化合物，其特征是该化合物的结构式为：
5、根据权利要求3所述的化合物，其特征是该化合物的结构式为：
Figure A0213851800032
6、根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征是以2-酮吲哚呤(3，Oxindole)和吲哚满二酮(4，Isatin)为基本原料，经过氮乙酰化反应的化合物5和吲哚满二酮的氯化中间体6在甲苯中进行缩合得到化合物7，氮乙基化的产物8在酸性条件下去保护基(乙酰基)得化合物9，其化学反应式为：
Figure A0213851800041
7、根据权利要求3或6所述的化合物的制备方法，其特征是在得到化合物9后，再与羟胺反应得到产品1，产品1可以制成片剂或丸剂或胶囊剂或膏剂或霜剂或贴剂或粉剂或针剂或喷雾剂或植入剂或拴剂或滴剂；其化学反应式为：
8、一种特异性吲哚类化合物的用途，其特征是该化合物能特异抑制细胞周期激酶活性，诱发细胞凋亡，用于治疗和预防恶性肿瘤及其他疾病，同时适用于人和动物。
9、根据权利要求8所述的用途，其特征是所指的肿瘤包括各种白血病和各种实体瘤；其它疾病主要包括：老年性痴呆，牛皮癣，心血管疾病，肾小球肾炎和爱滋病。
10、根据权利要求8所述的用途，其特征是在使用时，可以是单药治疗，亦可以是联合治疗，联合治疗可以是与其它化疗联用，亦可以与中草药联用，或是与手术，放疗，免疫治疗，激素治疗，基因治疗等联用，联合治疗可以是同时治疗，亦可以是不同先后次序治疗；并可采用口服或注射或吸入或透皮吸收或植入或腔边或黏膜或静脉滴注。
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