CN1418113A - 一种药用气雾剂制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药用气雾剂制剂，且更具体涉及一种含有胰岛素组合物和流体载体的药用气雾剂制剂。

Description

一种药用气雾剂制剂
本申请要求2000年1月25日提交的美国临时申请No.60/177,937作为优先权，其被在此合并作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及一种用于治疗糖尿病的药用气雾剂制剂，更具体的，涉及一种含有胰岛素或胰岛素类似物以及另一种β-细胞低血糖药物的混合物的药用气雾剂制剂。
相关技术的描述
通过吸入将药物输送到肺是治疗多种病症的重要方式，包括普通的局部疾病例如囊性纤维变性，肺炎，支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病和一些系统疾病，包括激素替代、疼痛控制、免疫缺陷、红细胞生成、糖尿病等等。甾族化合物，β2激动剂，抗-胆碱剂，蛋白质和多肽均属于用于肺部给药目的的药物。这些药物通常以可吸入的大小尺寸(直径小于10μm)的颗粒的气雾剂形式给药至肺部。气雾剂可呈流体或干粉的形式。为了确保液体气雾剂中的适当的粒度，颗粒可被制备成可呼吸大小且然后加入到含有推进剂作为压力剂量计量吸入剂(pressurized metered dose inhaler，PMDI)或含空气的胶体分散液中，例如干粉吸入器(DPI)。同时，制剂也可制成溶液或乳状液的形式以避免对制剂内适度粒度的担心。溶液型制剂必须以产生可吸入大小的颗粒或液滴的形式配送。
对于MDI应用，气雾剂制剂一旦制成即填充在装配有计量剂量阀的气雾剂容器内。在患者使用时，制剂通过执行器(actuator)由阀门直接施与患者。
现在需要和期望的是用于糖尿病及其相关疾病治疗的稳定的气雾剂制剂。
发明的概述
现在令人吃惊地发现可获得一种新的稳定的结合β-细胞低血糖药物的胰岛素或胰岛素类似物药用气雾剂制剂，而不需使用表面活性剂例如脱水山梨糖醇三油酸酯盐。所选的胰岛素或胰岛素类似物与另一种β-细胞低血糖药物，以及任选的其它糖尿病药物结合使用，例如α细胞激素、胰高血糖素。
发明的具体描述
本申请引用1998年12月10日提交的美国申请09/209,228，其整体通过引用被合并在此。
本发明包括适于增压输送的稳定的气雾剂悬浮液制剂，其含有(a)一种微粒胰岛素组合物，以及(b)一种合适的流体载体。
“胰岛素组合物(insulin combination)”是指一种所选的胰岛素或胰岛素类似物与至少一种其它的β-细胞低血糖药物例如支链淀粉结合。
术语“胰岛素”定义为包含天然提取的人胰岛素，重组产生的人胰岛素，提取自牛和/或猪来源的胰岛素，重组的牛和猪胰岛素以及这些胰岛素产物的任意混合物。该术语拟包含通常基本上纯化形式的用于治疗糖尿病的多肽，但也包括商业上可获得的药剂形式，其包括其它的赋形剂。胰岛素优选为重组的且可为脱水(完全干燥的)或溶液的形式。
术语“胰岛素类似物”，“单节显性胰岛素(monomeric insulin)”等在本发明中可交换使用，并拟包含任意形式的上述定义的“胰岛素”，其中多肽链中的一个或多个氨基酸已被替换氨基酸(alternative amino acid)取代和/或其中一或多个氨基酸已被删除或其中一或多个其它氨基酸已加到在降低血糖水平中充当胰岛素的多肽链或氨基酸序列中。通常，本发明的“胰岛素类似物”包括“胰岛素lispro类似物”、包括LysPro胰岛素和humalog胰岛素的胰岛素类似物和其它的″超级胰岛素类似物(super insulin analogues)″，其中胰岛素lispro类似物公开在US专利No.5547929，后者通过引用整体合并于本文中，超级胰岛素类似物中，胰岛素类似物影响血清葡萄糖水平的能力显著强于传统的胰岛素以及在肝中比在脂肪组织中更具活性的肝选择性(hepatoselective)胰岛素类似物。优选的类似物为单节显性(monomeric)胰岛素类似物，其是胰岛素类化合物，与用于胰岛素例如胰岛素lispro的相同的基本目的，即，用于降低血糖水平的化合物。
合适的β-细胞低血糖药物选自支链淀粉(amylin)。“支链淀粉”包括天然的人源支链淀粉，牛、猪、鼠、兔支链淀粉，以及合成、半合成的或重组的支链淀粉或支链淀粉类似物，包括pramlintide和其它的支链淀粉激动剂等，其公开在US5686411和US5854215，此二者通过引用整体合并于本文。
另一种糖尿病药物与胰岛素组合物结合，例如胰岛素加支链淀粉。典型的，其它的药物是α-细胞激素胰高血糖素。其它可以应用的糖尿病药物为醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、盐酸甲福明、酚妥拉明等等。
就发明制剂的目的而言，为用于吸入肺中，胰岛素组合物优选微粒化，因此有效治疗量的胰岛素组合物或其中一部分(例如，90％或更多)是微粒状的。典型的，微粒具有小于大约10微米的直径，且优选小于大约5微米，以便微粒可被吸入呼吸道和/或肺中。
微粒胰岛素组合物以治疗有效量存在于本发明的制剂中，所述有效量指药物可以分散体、气雾剂形式，例如局部或经口服或鼻吸入方式，一般优选以一剂，或经多剂方式给药并产生所期望的治疗效果的量。微粒胰岛素组合物以气雾剂形式，由常规阀门如剂量计量阀门，通过亦称为执行器(actuator)的气雾剂(aerosol adapter)给药。
此处所用的术语“用量”是指适于应用场合的量或浓度。构成治疗有效量的胰岛素组合物或制剂的用量依据多种因素而变化，所述因数例如具体胰岛素或胰岛素类似物和具体的β细胞低血糖药物或所使用的其它糖尿病药物的效力，制剂的给药途径，以及制剂给药的机械系统。胰岛素的治疗有效量可被本领域的普通技术人员通过考虑这些因素来选择。通常，治疗有效量按推进剂为100重量份计算时为约0.001到约5重量份的范围。
典型的，胰岛素组合物含有0.0001到约5重量份选定的胰岛素或胰岛素类似物以及约0.0001到约5重量份的β-细胞低血糖支链淀粉或它们的混合物，例如支链淀粉/胰岛素混合物。典型的，β-细胞低血糖药物的混合物在其各自的范围中可结合胰高血糖素或胰高血糖素类似物或其它的糖尿病药物，按推进剂为100重量份计算时为约0.001到约10重量份浓度范围。
选用合适的流体载体。合适的流体包括空气、碳氢化合物，例如正丁烷、丙烷、异戊烷等等，或一种推进剂。合适的推进剂为任意的碳氟化合物，例如，含有1-6氢的氟碳，例如CHF2CHF2、CF3CH2F、CH2F2CH3和CF3CHFCF3；全氟化碳，例如，1-4碳全氟化碳，例如CF3CF3、CF3CF2CF3；或上述推进剂的任意混合物，其具有足以有效成为推进剂的蒸气压。一些典型的合适的推进剂包括传统的氟氯化碳(CFC)推进剂，例如推进剂11，12和114或上述推进剂的任意混合物。非-CFC推进剂例如1，1，1，2-四氟代乙烷(推进剂134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氟代丙烷(推进剂227)或其混合物是优选的。优选推进剂用量足以推进气雾剂容器中所选剂量的药物。
任选选择合适的稳定剂。合适的稳定剂是“水添加剂”。此处所用的“水添加剂”指一定量的水，其(1)开始时与气雾剂制剂的其它成分如胰岛素组合物和推进剂一起加入，或者在其它成分如胰岛素组合物、流体载体混合并处理之后加入，(2)是除一直存在的、并且在气雾剂制剂处理和/或储存期间逐步形成的水，即“逐步形成的”或“初生”制剂水之外的水，和(3)是以进一步稳定含有初生制剂水的药用气雾剂的量存在的。
相对于不含水添加剂即仅含初生制剂水的相同制剂，气雾剂制剂优选含有有效量的水添加剂，该量更有效地稳定制剂，这样胰岛素组合物在过于急速振荡而无法令胰岛素组合物可再现给药(reproducible dosing)之后，也不会发生沉降、凝乳和絮凝。如果在振荡约15秒到5分种时制剂药物浓度能基本均匀，则可以获得可再现给药。
构成有效量的水添加剂的具体量取决于制剂应用的具体的推进剂和具体的胰岛素组合物。因此，不可能为使用本发明的特定制剂而列举特定的有效量，但本领域的技术人员考虑以上所述因素后，能容易确定这些有效量。然而通常，制剂中存在的水添加剂的量必须超过初生制剂水的浓度。初生制剂水的浓度通常可最高达每一百万重量份气雾剂总重量300重量份。因此，超过初生制剂水的添加水的浓度范围一般为每一百万重量份气雾剂总重量有约10-5000重量份。水添加剂的最优选的浓度为每一百万重量份药用气雾剂总重量有约500-5000重量份。
需要强调的是，这个量超过了初始生成的或逐步形成的制剂水的量。还需强调的是，这个量的水添加剂能够与制剂中的其它成分如胰岛素和支链淀粉以及流体载体如1，1，1，2-四氢氟代乙烷一同添加到制剂中并在开始时与它们结合；或者在这些其它成分处理完之后添加到最终的制剂中，如在储存之前或之后。
一个令人惊讶的发现是，本发明的制剂不必使用共溶剂如乙醇或表面活性剂就是稳定的。不过，其他成分如传统的润滑剂或表面活性剂、共溶剂、乙醇等，可由本领域技术人员选择合适的量应用于本发明的气雾剂制剂中。这方面，可参阅美国专利NO5225183，在此全文引入供参考。典型的，共溶剂如乙醇添加量的范围为制剂总重量的0.5到10％重量份。
最优选的制剂含有胰岛素组合物，流体载体，乙醇共溶剂和水添加剂，例如胰岛素和支链淀粉药物，1，1，1，2-四氟代乙烷，乙醇和水添加剂。
通常，本发明的制剂可结合并分散下列组分制备：(i)足以提供多个有效治疗剂量的量的所选胰岛素组合物，(ii)能有效推进多个剂量的，例如从气雾剂容器中推进的流体或推进剂，以及(iii)可选择的，进一步稳定每一种制剂的有效量的水添加剂；和(iv)其它任选成分，如作为共溶剂的乙醇；其它的糖尿病药物如胰高血糖素(glucagon)。可使用常规搅拌器或匀浆器，或振摇，或通过超声以及珠磨机或微流化器(microfluidizer)把这些成分分散。散装制剂可通过阀对阀传输法、压力加料法(pressure filling)或常规冷填法(cold-fillmethod)输送到较小的单个的气雾剂小瓶中。不要求用于悬浮气雾剂制剂中的组分可溶于流体载体，例如推进剂中。那些不能充分溶解的组分可以以合适的量涂布在药物颗粒上，涂布的药物颗粒然后与上述制剂结合。
装有常规阀门、优选剂量计量阀的气雾剂容器可用于输送本发明的制剂。然而，己发现气雾剂制剂使用的合适的阀门装置的选择取决于使用的具体组分和其它佐剂(如果有)、流体或推进剂，和所使用的具体胰岛素组合物。用于输送传统CFC制剂的剂量计量阀所用的传统的氯丁橡胶和丁钠阀橡胶，在用于含有HFC-134a或HFC-227的制剂时，在阀门传送性能上和操作方便上并非最佳。因此，本发明的某些制剂优选通过这样的阀门分配：其中的膜(diaphragm)由丁腈橡胶如DB-218(American Gasket and Rubber，Schiller Park，Ill)或者EPDM橡胶如VistalonTM(Exxon)、RoyaleneTM(UniRoyal)、bunaEP(Bayer)制成。合适的膜片还有由热塑性弹性材料如FLEXOMFRTMGERS 1085NT聚烯烃(Union Carbide)挤压、注射、压缩成型者。
可以使用传统的气雾剂容器盛装本发明的制剂，容器涂层或未涂层的均可，阳极防腐处理或未经处理的均可，如，铝、玻璃、不锈钢、聚乙二醇对苯二酸酯容器，和用环氧类树脂、环氧化物等涂层的罐和容器。
本发明的制剂可通过经口吸入输送到呼吸道和/或肺部，以治疗易于通过吸入来治疗的疾病，如糖尿病或与糖尿病相关的疾病。本发明的制剂还可通过鼻吸入法输送，以治疗例如糖尿病(系统性)；也可通过口服(如口腔)给药输送，以治疗例如糖尿病。

Claims (31)

1.一种药用气雾剂制剂，包括：
(a)治疗有效量的胰岛素组合物；和
(b)流体载体。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述的胰岛素组合物含有：
(a)一种选定的胰岛素或胰岛素类似物；和
(b)一种β-细胞低血糖支链淀粉药物。
3.权利要求2所述的制剂，其中所述的胰岛素选自天然的、合成的、重组的胰岛素以及上述胰岛素的混合物。
4.权利要求3所述的制剂，其中所述的β-细胞低血糖药物选自与胰高血糖素、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲(tolazemide)、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、苯丙酸诺龙、生长抑素以及上述任意抗糖尿病药物的混合物相结合的支链淀粉或支链淀粉类似物或胰岛素或胰岛素类似物。
5.权利要求3所述的制剂，其中所述的胰岛素选自前胰岛素、胰岛素lispro类似物、humalog胰岛素、超级胰岛素类似物或上述胰岛素的混合物。
6.权利要求3所述的制剂，其中所述的胰岛素组合物含有支链淀粉和选自lisproinsulin、humalog胰岛素、肝选择性胰岛素、重组胰岛素、天然胰岛素或或上述胰岛素的混合物的胰岛素。
7.权利要求6的制剂，其中所述的胰岛素组合物与胰高血糖素结合。
8.权利要求1中所定义的制剂，其中所说的流体选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷或其混合物的推进剂。
9.权利要求1中所定义的制剂，其中所说的流体选自正丁烷、丙烷、异戊烷和其混合物的烃。
10.权利要求1所述的制剂，还含有包含以增加初生制剂水的量存在的水添加剂的稳定剂。
11.权利要求1中所定义的制剂，还包括共溶剂。
12.权利要求11中所定义的制剂，其中共溶剂包括乙醇。
13.一种制备权利要求1的药用气雾剂制剂的方法，包括：
(a)混合下列组分：(i)足以提供多个有效治疗剂量的量的所述胰岛素组合物，(ii)足以由气雾剂容器中推进所述多个有效治疗剂量的量的所述流体载体；和
(b)分散成分(i)和(ii)。
14.权利要求13所述的方法，其中的药用气雾剂制剂还包括在步骤(a)中结合有效稳定量的稳定剂(iii)，以及在步骤(b)中分散成分(i)，(ii)和稳定剂(iii)。
15.权利要求14所述的方法，其中的药用气雾剂制剂还包括在步骤(a)中结合共溶剂，以及在步骤(b)中分散成分(i)，(ii)和(iii)以及所述的共溶剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中的共溶剂为乙醇。
17.一种治疗人或动物糖尿病或能够通过口服或鼻吸入治疗的糖尿病相关疾病的方法，包括给上述人或动物经口或鼻吸入法施用权利要求1的制剂。
18.权利要求1的制剂，装在配有剂量计量阀的气雾剂罐中。
19.一种装有药用气雾剂制剂的剂量计量吸入器，其中该制剂包括：
(a)治疗有效量的颗粒形式的胰岛素组合物；
(b)流体载体；和
(c)含有水添加剂的稳定剂，其中水添加剂量(1)超过初生制剂水并且(2)其量稳定制剂，可在一定时间内防止制剂出现沉降、凝乳和絮凝，所述时间足以令胰岛素组合物在制剂振荡后可再现给药。
20.权利要求19的计量吸入器，其中所述的稳定剂以超过每药用气雾剂总重量一百万份计约10重量份到约5000重量份的量存在。
21.权利要求19的计量吸入器，其中所述的胰岛素组合物含有：
(a)一种选定的胰岛素或胰岛素类似物；和
(b)一种β-细胞支链淀粉低血糖药物或支链淀粉类似物。
22.如权利要求21所述的计量吸入器，其中所述的胰岛素选自天然的、合成的、重组单节显性胰岛素以及上述胰岛素的混合物。
23.如权利要求21所述的计量吸入器，其中所述的胰岛素组合物与糖尿病药物相结合，所述糖尿病药物选自胰高血糖素、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲，格列吡嗪、格列本脲、盐酸甲福明、酚妥拉明以及上述任意糖尿病药物的混合物。
24.如权利要求21所述的计量吸入器，其中所述的胰岛素组合物含有选自lispro胰岛素、humalog胰岛素、肝选择性胰岛素、单节显性胰岛素以及上述胰岛素的混合物的胰岛素。
25.如权利要求23所述的计量吸入器，还含有胰高血糖素。
26.如权利要求21所述的计量吸入器，其中所述的β细胞低血糖支链淀粉与胰高血糖素相结合。
27.如权利要求21所述的计量吸入器，其中所述的胰岛素组合物含有胰岛素或胰岛素类似物以及支链淀粉和胰高血糖素的混合物。
28.如权利要求21所述的计量吸入器，其中所述的载体是选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷或其混合物的推进剂。
29.如权利要求21所述的计量吸入器，其中所述的载体是选自正丁烷、丙烷、异戊烷及其混合物的烃。
30.如权利要求21所述的计量吸入器，其中的制剂还包含共溶剂。
31.如权利要求29所述的计量吸入器，其中的共溶剂为乙醇。
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