MXPA02007189A - Formulacion medicinal en aerosol. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una formulacion medicinal en aerosol y, mas especificamente, a una formulacion medicinal en aerosol que contiene una combinacion de insulina y un portador fluido.

Description

$ n* tm MEDICINAL EN AEROSOL Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos serie No. 60/177,937 5 presentada el 25 de enero de 2000, la cual se incorpora en la presente como referencia.

• ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención 10 Esta invención se refiere a una formulación medicinal en aerosol para tratar diabetes, y más específicamente, a una formulación medicinal en aerosol que contiene una mezcla de una insulina o un análogo de • insulina y otro medicamento hipoglucémico de células ß. 15 Descripción de la técnica relacionada El suministro de medicamentos a los pulmones por medio de inhalación es un medio importante para tratar diversos estados que incluyen estados locales comunes 20 como fibrosis cistica, neumonía, asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y algunos estados sistémicos que incluyen el reemplazo hormonal, manejo del dolor, deficiencia inmune, eptropoyesis, diabetes, etc. Los esteroides, los agonistas ß2, los agentes 25 anticolinérgicos, proteínas y polipéptidos son algunos de -? fiííí** los medicamentos que se administran al pulmón para estos propósitos. Medicamentos como estos se administran normalmente al pulmón en forma de un aerosol de partículas de tamaño respirable (menor que 5 aproximadamente 10 µm de diámetro) . La formulación en aerosol puede presentarse como un líquido o como un polvo anhidro. Para garantizar el tamaño de partícula adecuado • en un aerosol líquido, las partículas pueden ser preparadas en tamaño respirable y luego incorporadas a 10 una dispersión coloidal que contenga un propelente co o inhalador presurizado para dosis medida (PMDI) o aire, como es el caso de un inhalador de polvo anhidro (DPI). De otro modo, las formulaciones pueden prepararse en solución o emulsión para evitar el aspecto del tamaño dé 15 partícula adecuado en la formulación. No obstante, las formulaciones en solución deben ser dispersadas en un modo que produzca partículas o gotículas de tamaño respirable . 20 Para la aplicación MDI, una vez preparada, una formulación en aerosol se llena en la canastilla del aerosol equipada con una válvula para dosis medida. En las manos del paciente la formulación se dosifica mediante un accionador adaptado para dirigir la dosis 25 desde la válvula hacia el paciente. jjjj Lo que es necesario y deseable es una formulación en aerosol estable para el tratamiento de diabetes y los estados relacionados con esta.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que una formulación medicinal en aerosol novedosa y estable de una insulina o un análogo de insulina combinados con un medicamento hipoglucémico de células ß se puede obtener sin utilizar un surfactante como trioleato de sorbitan. La insulina o análogo de insulina seleccionados se combinan con otro medicamento hipoglucémico de células ß, y opcionalmente otros medicamentos diabéticos como por ejemplo la hormona de células a, glucagón.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta solicitud hace referencia a la solicitud US Serie No. 09/209,228 presentada el 10 de diciembre de 1998, la cual se incorpora en la presente como referencia en su entereza.

Esta invención incluye una formulación en suspensión para aerosol, estable, conveniente para el suministro presurizado, la cual comprende: (a) una combinación de insulina particulada, y (b) un portador fluido conveniente .

Por una "combinación de insulina" se entiende una insulina o análogo de insulina seleccionado combinados 5 con cuando menos otro medicamento o fármaco hipoglucémico de células ß, como amilina.

El término "insulina" debe interpretarse comprendiendo insulina humana de extracción natural, 10 insulina humana producida en forma recombinante, insulina extraída de fuentes bovinas y/o porcinas, insulina porcina y bovina producida en forma recombinante y (?L-- mezclas de cualquiera de estos productos insulínicos. El término se propone para comprender el polipéptido que 15 normalmente se utiliza en el tratamiento de diabéticos en una forma substancialmente purificada pero comprende el uso del término en su forma farmacéutica disponible en el comercio, la cual incluye excipientes adicionales. La insulina preferentemente se produce en forma recombinante 20 y puede estar deshidratada (completamente seca) o en solución.

Los términos "análogo de insulina", "insulina monomérica" y similares se utilizan de manera indistinta 25 en la presente y se proponen para comprender cualquier en lo anterior, en dentro de la cadena con un aminoácido alternativo y/o en donde uno o más de los aminoácidos ha sido dlelecionado, o en donde uno o más de otros aminoácidos ha sido adicionado a la cadena del polipéptido o secuencias de aminoácidos que actúan como insulina para disminuir los niveles de glucosa en sangre. En genfral, los "análogos de insulina" de la presente invención incluyen los "análogos LysPro de insulina", como se describe en la Patente US No. 5,547,929/ incorporada en la presente en su entereza como referencia, los análogos de insulina incluyen insulina LysPro e insulina humalog, y otros "análogos de insulina super", en donde la capacidad del análogo de insulina para afectar los niveles de glucosa en suero se mejora substancialmente en comparación con la insulina habitual así como los análogos de insulina hepatoselectivos que son más activos en el hígado que en el tejido adiposo. Los análogos preferidos son análogos de insulina monoméricos, los cuales son compuestos tipo insulina que se utilizan para el mismo propósito general que la insulina, como pueden ser insulina LysPro, es decir, compuestos que se administran para reducir las concentraciones de glucosa en sangre. i M U¡?g^ ^ Un medicamento hipoglucémico de células ß conveniente es aquel que se selecciona de una amilina. Una "amilin^*' incluye amilma humana natural, amilina bovina, porcina, de rata, de conejo, así como amilina sintética, semi-sintética o recombinante o análogos de amilina que incluyen pramlintida y otros agonistas de amilina como está descrito en la Patente US No. 5,686,411 y la Patente US No. 5,854,215, las cuales se incorporan en la presente como referencia en su entereza.

Combinado con la combinación de insulina, por ejemplo, una insulina más una amilina, está otro medicamento diabético. Por io regular este otro medicamento es la hormona de células a glucagón. Otros medicamentos diabéticos que pueden emplearse son acetohexamida, clorpropamida, tolazemida, tolbutamida, glipizida, gliburida, Glucophage, fentolamina, etcétera.

Para el propósito de las formulaciones de esta invención, las cuales se proponen para inhalación a los pulmones, la combinación de insulina preferentemente se icroniza con lo cual una cantidad o fracción terapéuticamente eficaz (por ejemplo 90% o más) de la combinación de insulina es particulada. Por lo regular, las partículas tienen un diámetro de menos que aproximadamente 10 mieras, y preferentemente menor que aproximadamente 5 mieras, para que las partículas puedan ser inhaladas hacia el tracto respiratorio y/o los pulmones .

La combinación de insulina particulada esta presente en las formulaciones de la inventiva en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad tal que el medicamento pueda ser administrado como una dispersión, aerosol, como puede ser por vía tópica, por vía oral o por inhalación nasal, y causar su efecto terapéutico deseado, por lo regular se prefiere con una dosis, o por varias dosis. La combinación de insulina particulada se administra como aerosol a partir de una válvula normal, por ejemplo, una válvula para dosis medidas, a través de un adaptador de aerosol también conocido como accionador.

El término "cantidad" cuando se utiliza en la presente se refiere a la cantidad o a la concentración, según sea adecuado en el contexto. La cantidad de la combinación de insulina o formulación que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía de acuerdo con factores como la potencia de la insulina o análogo de insulina particular y el medicamento o medicamentos hipoglucémicos de células ß específico que se utilice, así como de los demás medicamentos diabéticos, si se utiliza, la vía de administración de la formulación y el sistema mecánico que se utilice para administrar la formulación. Una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de insulina puede ser seleccionada por el experto en la técnica tomando en cuenta estos factores. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz será desde aproximadamente 0.001 partes en peso a aproximadamente 5 partes en peso, con base en 100 partes en peso del propelente.

Por lo regular, la combinación de insulina comprende una insulina seleccionada presente en una cantidad de 0.0001 a aproximadamente 5 partes en peso de la insulina o el análogo de insulina a aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 5 partes en peso de la amilina hipoglucémica de células ß seleccionada o mezcla de estas, por ejemplo una mezcla amilina/insulina . Por lo regular, las mezclas de medicamentos hipoglucémicos de células ß en sus intervalos respectivos podrían combinarse con un glucagón o análogo de glucagón u otro medicamento diabético en un intervalo de concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 partes en peso, con base en 100 partes en peso del propelente.

Se selecciona un portador fluido conveniente. Un fluido conveniente incluye aire, un hidrocarburo como n-butano, propano, isopentano, etc., o un propelente. Un propelente conveniente es cualquier flurorocarburo, por ejemplo un fluorocarburo que contenga 1-6 hidrógeno, como puede ser CHF2CHF2, CF3CH2F, CH2F2CH3 y CF3CHFCF3; un perfluorocarburo, por ejemplo un perfluorocarburo de 1-4 carbonos, como puede ser CF3CF3, CF3CF2CF3,- o alguna mezcla de los anteriores, teniendo una presión de vapor suficiente para volverlos eficaces como propelentes. Algunos propelentes normales y convenientes incluyen los propelentes clorofluorocarburos (CFC) habituales como mezclas de propelentes 11, 12 y 114 o una mezcla de cualquiera de los propelentes antes mencionados. Los propelentes no CFC como el 1, 1, 1, 2-tetrafluroetano (propelente 134a), 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (propelente 227) o mezcla de estos son los preferidos. El propelente preferentemente estará presente en una cantidad suficiente para impeler una pluralidad de dosis seleccionadas del medicamento desde una canastilla de aerosol .

Como una opción se selecciona un estabilizador conveniente. Un estabilizador conveniente es una "adición de agua". Cuando se utiliza en la presente, una "adición de agua" es una cantidad de agua que: (1) se adiciona, inicialmente con otros componentes de la formulación en aerosol, por ejemplo la combinación de insulina y el propelente, o después de los demás componentes, por ejemplo la combinación de insulina, el portador fluido, se combinan y procesan, (2) es además del agua que siempre está presente y que se desarrolla durante el procesamiento y/o almacenamiento de la formulación en aerosol, es decir, agua de formulación "desarrollada" o "naciente", y (3) esta presente en una cantidad que además estabiliza la formulación medicinal en aerosol teniendo agua de formulación naciente.

Una formulación en aerosol preferentemente comprende la adición de agua en una cantidad eficaz para estabilizar más eficazmente la formulación con respecto a una formulación idéntica que no contenga la adición de agua, es decir, que solo contenga agua de formulación naciente, de modo que la combinación de insulina no se sedimente, se acreme o flocule demasiado rápido después de agitación para impedir dosificación reproducible de la combinación de insulina. La dosificación reproducible puede obtenerse si la formulación mantiene una concentración del medicamento substancialmente uniforme durante aproximadamente 15 segundos hasta 5 minutos de «-* * \ m 11 agitación.

La cantidad de adición de agua particular que constituye una cantidad eficaz depende del propelente específico y de la combinación de insulina específica que se utilice en la formulación. Por tanto, no es práctico mencionar cantidades eficaces específicas para uso con las formulaciones específicas de la invención, sino que tales cantidades pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la técnica con una consideración debida de los factores antes establecidos. No obstante, en general, la adición de agua debe estar presente en una formulación en una cantidad en exceso de la concentración del agua de formulación naciente. Tal concentración del agua de formulación naciente por lo regular abarca hasta 300 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol. Por consiguiente, la adición de agua en exceso de esta concentración del agua naciente por lo regular abarca desde aproximadamente 10 partes en peso hasta aproximadamente 5000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol. Se prefiere más que la concentración de la adición de agua sea desde aproximadamente 500 partes en peso hasta aproximadamente 5000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación medicinal en aerosol.

Se debe destacar que esta es una cantidad que excede la cantidad del agua de formulación naciente o desarrollada. También se debe destacar que esta cantidad de adición de agua puede ser adicionada e inicialmente estar combinada con los demás componentes de la formulación, por ejemplo una insulina y una amilina y el portador fluido, por ejemplo 1,1,1,2- 10 tetrahidrofluoroetano, o adicionada a la formulación resultante después de que estos otros componentes han sido procesados, por ejemplo antes o después del almacenamiento . 15 Se ha encontrado sorprendentemente que la formulación de la invención es estable sin la necesidad de emplear un co-solvente, como etanol, o surfactantes. No obstante, otros componentes, como los lubricantes o surfactantes, co-solventes, etanol, etc., habituales 20 también pueden estar presentes en la formulación en aerosol de la invención en cantidades convenientes que pueden ser fácilmente determinadas por el experto en la técnica. En este sentido, se hace referencia a la Patente US No. 5,225,183, la cual se incorpora como referencia en 25 la presente en su entereza. Por lo regular se adiciona un co-solvente como etanol en urfa cantidad que abarca desde 0.5 hasta 10% en peso del peso total de la formulación.

Una formulación más preferida comprende la combinación de insulina, el portador fluido, el co-solvente etanol y la adición de agua, por ejemplo un medicamento insulina y una amilina, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, etanol y la adición de agua.

En general, las formulaciones de la invención pueden ser preparadas combinando (i) la combinación de insulina seleccionada en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente eficaces; (ii) el fluido o propelente en una cantidad suficiente para impeler una pluralidad de dosis, por ejemplo, desde una canastilla para aerosol; y (íii) como una opción, la adición de agua en una cantidad eficaz para estabilizar más cada una de las formulaciones; y (iv) cualquiera de los demás componentes opcionales, por ejemplo etanol como co-solvente, otros medicamentos diabéticos como glucagón; y la dispersión de los componentes. Los componentes pueden ser dispersados utilizando un mezclador u homogeneizador habitual, mediante agitación o por energía ultrasónica así como por el ?so de un molino de esferas o un microfluidizador. Las formulaciones a granel pueden * H ??. transferidas a pequeños frascos para aerosol individuales más pequeños utilizando métodos de transferencia válvula a válvula, el llenado a presión o mediante el uso de métodos de llenado en frío convencionales. No es necesario que un componente utilizado en una formulación en suspensión para aerosol sea soluble en el portador fluido, por ejemplo el propelente. Los que no sean suficientemente solubles pueden ser recubiertos sobre las partículas de medicamento en una cantidad adecuada y las partículas cubiertas entonces pueden ser incorporadas en una formulación como ya se describió.

Las canastillas para aerosol equipadas con válvulas normales, preferentemente válvulas para dosis medidas, pueden utilizarse para suministrar las formulaciones de la invención. No obstante, se ha encontrado que la selección de los montajes de válvula adecuados para uso con formulaciones para aerosol depende del componente particular y otros coadyuvantes utilizados (si los hay) , en el fluido o propelente, y de la combinación de insulina específica que se utilice. Los cauchos de neopreno y buna para válvulas habituales que se utilizan en las válvulas para dosis medidas para el suministro de formulaciones CFC habituales con frecuencia tienen características menos que óptimas en el suministro de la válvula y facilidad de operación cuando se utilizan con formulaciones que contienen HFC-134a ó HFC-227. Por tanto, ciertas formulaciones de la invención preferentemente se dispensan a través de un montaje de válvula en donde el diafragma se fabrica de un caucho de nitrilo como puede ser DB-218 (American Gasket y Rubber, Schiller Park, 111) o un caucho EPDM como puede ser Vistalon™ (Exxon), Royalene1M (UniRoyal) , bunaEP (Bayer). También convenientes son los diafragmas moldeados por extrusión, moldeo por inyección o moldeo por compresión a partir de un material elastomérico termoplástico como puede ser FLEXOMER™ GERS 1085 NT poliolefina (Union Carbide) .

Las canastillas para aerosol habituales, recubiertas o no recubiertas, anodizadas o no anodizadas, por ejemplo, las de aluminio, vidrio, acero inoxidable, tereftalato de polietileno, y las canastillas o latas cubiertas con epon, epoxi, etc., pueden utilizarse para contener una formulación de la invención.

La formulación de la invención puede ser suministrada al tracto respiratorio y/o pulmón por inhalación oral para tratar diabetes o un estado relacionado con la diabetes, que sean susceptibles de tratamiento por inhalación. Las formulaciones de la invención también pueden ser suministradas por inhalación nasal para tratar, por ejemplo, diabetes (sistémica) 0 pueden ser suministradas por administración oral (por ejemplo bucal) para tratar por ejemplo, diabetes. • » • » (¿¿t^'""

Claims (31)

1. -$ $¡>> -*# 17 REIVINDICACIONES 1. Una formulación medicinal en aerosol, la cual contiene: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de insulina; y (b) un portador fluido. 10 2. La formulación como se define en la reivindicación 2, en donde la combinación de insulina comprende : 15 (a) una insulina o análogo de insulina seleccionados; y (b) un medicamento amilina hipoglucémico de células 20 3. La formulación como se define en la reivindicación 2, en donde la insulina se selecciona del grupo que consiste en insulinas naturales, sintéticas, recombinantes, y una mezcla de las insulinas anteriores. 25 , >*-$&£ 18 4. La formulación como se define en la reivindicación 3, en donde el medicamento hipoglucémico de células ß se selecciona del grupo que consiste en una amilina, un análogo de amilina o insulina o un análogo de insulina en combinación con glucagón, acetohexamida, clorpropamida, tolazemida, tolbutamida, glipizida, gluburida, activita, somatostatina y una mezcla de cualquiera de los medicamentos antidiabéticos antes mencionados . 10 5. La formulación como se define en la reivindicación 3, en donde la insulina se selecciona del grupo que consiste en proinsulma, un análogo de insulina LysPro, insulina humalog, análogo de insulina super o una 15 mezcla de las insulinas antes mencionadas. 6. La formulación como se define en la reivindicación 3, en donde la combinación de insulina comprende una amilina y una insulina seleccionada del 20 grupo que consiste en insulina LysPro, insulina huraalog, • insulina hepatoselectiva, insulina recombinante, insulina natural o una mezcla de cualquiera de las insulinas antes mencionadas . 25 7 . La formulación como se define en la reivindicación 6, en donde la combinación de insulina está combinada con glucagón. 8. La formulación como se define en la reivindicación 1, en donde el fluido se selecciona del grupo de propelentes que consiste en 1,1,1,2- tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2 , 3, 3, 3-heptafluoroetano o una • mezcla de estos. 10 9. La formulación como se define en la reivindicación 1, en donde el fluido se selecciona del grupo de hidrocarburos que consiste en n-butano, propano, isopentano y una mezcla de los anteriores. • 15 10. La formulación como se define en la reivindicación 1, la cual además comprende un estabilizador que consiste en una adición de agua presente en una cantidad que es además del agua de formulación naciente. 20 11. La formulación como se define en la reivindicación 1 que además incluye un co-solvente. 12. La formulación como se define en la 25 reivindicación 11, donde el co-solvente consiste en etanol . 13. Un método para preparar una formulación medicinal en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, el cual consiste en: (a) combinar (i) a combinación de insulina en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente eficaces, y (ii) el portador fluido en una cantidad suficiente para impeler una pluralidad de dosis terapéuticamente eficaces desde una canastilla de aerosol; y (b) dispersar los componentes (i) y (ii) . 14. El método como se define en la reivindicación 13, en donde la formulación medicinal en aerosol además comprende combinar en el paso (a) (iii) un estabilizador en una cantidad estabilizadora eficaz, y en el paso (b) dispersar los componentes (i) y (ii) con el (iii) estabilizador. 15. El método como se define en la reivindicación 14, en donde la formulación medicinal en aerosol además comprende combinar en el paso (a) un co-solvente, y en el paso (b) dispersar los componentes (i), (ii) y (iii) con el co-solvente. 16. El método como se define en la reivindicación 15, en donde el co-solvente es etanol. 17. Un método para tratar en un humano o animal diabetes o un estado relacionado con la diabetes capaz de tratamiento por inhalación oral o nasal, el cual consiste en administrar una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 al humano o animal por inhalación oral o nasal . 18. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 en una canastilla de aerosol equipada con una válvula para dosis medida. 19. Un inhalador de dosis medidas que contiene una formulación medicinal en aerosol, la formulación comprende : (a) una combinación de insulina en forma particulada en una cantidad terapéuticamente eficaz; ;b) an portador fluido; y (c) un estabilizador que comprende agua de adición que está presente en una cantidad que (1) está en exceso del agua de formulación naciente, y (2) estabiliza la formulación para impedir sedimentación, formación de crema o floculación durante un tiempo suficiente para permitir dosificación reproducible de la combinación de insulina después de agitación de la formulación. 20. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 19, en donde el estabilizador está presente en una cantidad en exceso de aproximadamente 10 partes en peso hasta aproximadamente 5000 partes en peso, con base en un millón de partes en peso total de la formulación medicinal en aerosol. 21. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 19, en donde la combinación de insulina comprende : (a) una insulina seleccionada o un análogo de insulina seleccionado; y (b) un hipoglucémico amilina de células ß o análogo de amilina. • , ,? * 22. Ei inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 21, en donde la insulina se selecciona del grupo que consiste en insulina natural, sintética, recombinante monomérica, y una mezcla de las insulinas anteriores. 23. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 21, en donde la combinación de insulina esta combinada con un medicamento diabético seleccionado del grupo que consiste en glucagón, acetohexamida, clorpropamida, tolazemida, tolbutamida, glipizida, gliburida, glucophage, fentolamina y una mezcla de los medicamentos diabéticos antes mencionados. 24. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 21, en donde la combinación de insulina comprende una insulina seleccionada de insulina LysPro, insulina humalog, insulina hepatoselectiva, e insulina monomérica y una mezcla de las anteriores. 25. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 23, el cual además contiene glucagón. 26. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 21, en donde el hipoglucémico de células ß amilina está combinado con glucagón. iálaiaaij j| | mu i ^x &iM í ^m ám * *$ *** "#*$*** 24 27. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 21, en donde la combinación de insulina comprende una insulina o análogo de insulina y una mezcla de amilina y glucagon. 28. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 21, en donde el portador es un propelente seleccionado del grupo que consiste en 1,1,1, 2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoroetano 10 o una mezcla de estos. 29. El innaladoi de dosis medidas como se define en la reivindicación 21, en donde el portador es un hidrocarburo seleccionado de n-putano, propano, 15 isopentano y una mezcla de cualquiera de los hidrocarburos anteriores. 30. El inhalador de dosis medidas como se define en la reivindicación 21, en donde la formulación además 20 incluye un co-solvente. • 31. El inhalador de dosis medidas como se aefme en la reivindicación 29, en donde el co-solvente es etanol.