CN1400899A - 2－甲基－噻唑烷－2,4－二甲酸和/或其生理上可耐受的盐作为抗癌剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2－甲基－噻唑烷－2，4－二甲酸(2－MTDC)和/或其生理上可耐受的盐在治疗和/或预防癌症中的应用。

Description

2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸和/或其生理上 可耐受的盐作为抗癌剂的应用
本发明涉及2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐在治疗和/或预防癌症中的应用。
据统计，在工业国家中，癌症已经由第七大死亡因素上升至第二大死亡因素。尽管作出了巨大的研究努力，在德国每年大约有160,000人死于癌症。在美国每年大约诊断600,000例新癌症患者。
个人危险因素和有效的治疗干预选择决定了抗癌的机会。许多已知的抗癌剂具有强烈的副作用，其在癌症治疗期间削弱和/或损坏健康器官。因此，迫切需要提供治疗和预防癌症的物质，它们不具有强的副作用。
因此，本发明的问题是提供一种用于治疗和预防癌症的生理上可接受的物质。
本发明的问题是这样解决的：通过把2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐用作生理上可接受的物质用于治疗和/或预防癌症。
在DE-OS 2116629中公开了2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的合成、其作为肝保护剂的应用、和含有2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的锭剂剂型或软膏剂型药物的制备。2-MTDC已经被提出作为药物用于多种用途。EP 989 16 811公开了2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)作为粘液溶解剂的用途，EP 989 16 809公开了2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和扑热息痛的联合用药。
目前尚没有报道关于2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和其生理上可耐受的盐对于癌症预防和治疗和/或降低抑制细胞的副作用具有有利影响。
令人惊奇地，已经发现2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐能够有效地用于治疗和/或预防癌症。
动物试验证明：2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐能够减缓或者甚至停止癌症疾病的发展。这些研究是在若干动物肿瘤模型中进行的。应用的测试动物为小鼠、大鼠和仓鼠。研究目的包括：皮肤乳头瘤、乳腺癌、气管癌、肺腺癌以及结肠癌和膀胱癌。
目前尚没有完全理解2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的作用方式。然而，有假说认为：2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)作为用于释放L-半胱氨酸的前药，该前药然后转变成谷胱甘肽(γ-谷胺酰基半胱氨酰基甘氨酸，GSH)，这是一种通常被认为具有捕获自由基的功能的试剂。
因此，预防癌症的途径为：诱变物质例如硝基化合物或亚硝基化合物在其开展体内破坏作用之前被自由基捕获剂所捕获。这可以通过内源性谷胱甘肽(GSH)或合成N-乙酰基半胱氨酸(NAC)达到目的。
结肠细菌是内源性谷胱甘肽(GSH)的有关来源。在癌症治疗中，医生认为保护内源性谷胱甘肽或其它自由基捕获剂并且例如不通过化疗弱化这些物质以便防止谷胱甘肽(GSH)供应不再降低是非常重要的。
谷胱甘肽(γ-谷氨酰基半胱氨酰基甘氨酸，GSH)是最重要的天然物质，其能够捕获和消除在许多氧化酶反应中形成的细胞毒性氧自由基。人体中各个细胞含有高含量的谷胱甘肽(GSH)，这是可以理解的，否则形成的氧自由基将破坏细胞膜成分，并且阻止其它细胞内过程例如基因修复机理。氧自由基的未抑制作用将导致细胞损伤。
由于活性氧物质(氧自由基)加速致癌作用，捕获这些分子是谷胱甘肽(GSH)具有预防效果的另一种机理。
N-乙酰基半胱氨酸也具有类似效果。N-乙酰半胱氨酸含有保护形式的L-胱氨酸，在体内释放后能够转变成谷胱甘肽(GSH)。
另外，已经观察到谷胱苷肽(GSH)和N-乙酰基胱氨酸(NAC)与致癌作用有关的另一种重要的保护作用。研究者发现：如果同时给药N-乙酰基半胱氨酸(NAC)，可以降低癌生成(例如2AAF)和由放射引起的遗传物质的损坏。
除了这些保护性作用外，谷胱甘肽(GSH)还能够降低已有肿瘤的生长。N-乙酰基谷胱甘肽(NAC)还在动物肿瘤模型中具有效果。患有肺癌或乳腺癌的患者在疾病的早期阶段显示L-半胱氨酸和其它氨基酸的血浆含量降低(Zhang P.C，Pang C.P.，Clin.Chem.38，pp.1198-1199，1992)。在患有纤维肉瘤的C57BL/6小鼠中也发现这种降低(Hack V.，Gross A.，Kinscherf R.，Bockstette M.，Fiers W.，Becke G.和Droge W.，FASEBJ.10第1219-1226页，1996)。
这种作用机理还不是非常清楚。研究者们观察到：N-乙酰基半胱氨酸(NAC)抑制了可能由放射引起的自发突变，并且抑制了致癌物质和遗传物质(DNA)复合物的形成。这些研究还发现：N-乙酰基半胱氨酸(NAC)延迟了肿瘤的发展，或者完全抑制了肿瘤。
另一个有前景的应用是通过给药含有硫醇的物质降低细胞抑制剂的副作用，例如，用表柔比星治疗肺癌患者。当同时用N-乙酰基半胱氨酸(NAC)处理他们时，可以预防表柔比星的心脏毒性作用(Cipri A.，Peverini M.，Schiavo B.和Pozzar F.，Eur.Respiration J.7(增刊8)391s 1994)。
在欧洲进行了一项长期研究，其涉及用多中心测试的N-乙酰基半胱氨酸(NAC)作为预防性药物用于具有患肺癌高危险性患者(EUROSCAN)。所述结果表明：至少在研究层次上，N-乙酰基半胱氨酸(NAC)对该适应症具有应用前景(Van Zandwijk N.，J.of Cellular Biochemistry 58，增刊.22，第24-32页，1995)。
目前尚未完全理解2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的作用机理。然而，我们提出假说认为：N-乙酰基半胱氨酸具有相当的机理产生关键分子谷胱甘肽。谷胱甘肽能够使自由基(主要是氧自由基)不发挥作用。
基于这样不完全的作用机理的假设，仍然存在许多尚未解决的问题，研究应该主要集中于物质的提供和应用，其中所述物质能够以可控制方式并且在不出现毒性产品的情况下以需要的量在合适位置释放L-半胱氨酸。
目前代表现有技术使用的已知化合物对这项工作做得并不完美。
对于该治疗方法，应该有一种明显的方案应用天然物质谷胱甘肽(GSH)。但是，不可能应用谷胱甘肽本身，因为该物质在胃中会被破坏，并且不能转运至细胞中。细胞没有一种合适的转运机理用于该物质。
必须排除L-半胱氨酸的直接应用，因为L-半胱氨酸是有毒的，这已经在细胞培养和新生小鼠及大鼠中得到证实。应用毒性L-半胱氨酸将导致脑细胞的渐进性坏死(Karlsen R.L.，Grofova Y.，Malthe-Sorensen D.和Farnum E.，Exp.Brain.Res.208，第167-180页，1981)。如果应用所谓前药，即前体药物形式，在体内有效的氨基酸以可控制方式从该前体药物形式中释放。因此，谷胱甘肽(GSH)或L-半胱氨酸必须被在体内能够转变成L-半胱氨酸再用于谷胱甘肽合成的前体物质所代替。知道最多的前体物质是N-乙酰基半胱氨酸(NAC)。
只有一小部分L-半胱氨酸通过水解作用从N-乙酰基半胱氨酸中释放，主要部分通过氨基酸N-脱酰基酶释放，例如，该酶可以从肝细胞的细胞溶胶中检测到(Wlodek，L.，Rommelspacher，H.，Susilo，R.，Radomski，J.And Hefle，G.，Biochem.Pharmacol.46，第917-928页，(1993))。
通常认为：N-乙酰基半胱氨酸(NAC)是低毒性药物。然而，有报道证明：N-乙酰基半胱氨酸的毒性被低估了(Estrela，J.M.，Saez，G.T.，Such，L.和Vina，J.，Biochem.Pharmacol，32，第3483-3485页)，和Vina，J.，Romero，F.J.，Saez，G.T.和Pallardo，F.V.，Experientia39.，第164-165页(1983))。
由于毒性作用具有危险性，因此必须寻找一种替代N-乙酰基半胱氨酸(NAC)的物质。
噻唑烷是谷胱甘肽(GSH)的前体药物，能够作为N-乙酰基半胱氨酸(NAC)的替代物。
以前有文献报道了用含羰基物质与L-半胱氨酸缩合变成噻唑烷(Susilo，R.，Rommelspacher，F和Hoefle，G.，J.Neurochem.52第1793-1800页，(1989))。在该文中，重要的是：所述噻唑烷形成L-半胱氨酸贮库，氨基酸可以按照需要从所述贮库中释放。一个简单结构的噻唑烷例子为甲醛和L-半胱氨酸的缩合产品。这种物质的代谢物被证明具有神经毒性，然而，乙醛和L-半胱氨酸的缩合产品不适合用作前体药物，因为在生理条件下其自发分解成所述成分(Wlodek，L.，Rommelspacher，H.，Susilo，R.，Radomski，J.和Hefle，G.，Biochem.Pharmacol.46，第917-928页)。
由于记载的噻唑烷不能够满足药理学需要，我们必须寻找能够用作药物的噻唑烷衍生物。
研究者已经发现：丙酮酸和L-半胱氨酸的缩合产品最能够满足需要。
当L-半胱氨酸从2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)中释放时，副产物是生理学上无害的丙酮酸盐。丙酮酸盐是一种生理物质，当以体内释放的量存在时其完全无害。与N-乙酰基半胱氨酸(NAC)不同，2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸在体内是非常耐受的。甚至还有证据表明：丙酮酸盐具有保护性作用(Rastellini，C.，Cicalese，L.，Zeevi，A.，Mattes，C.，Stauko，R.T.，Starzl，T.E.和Rao，A.S.，Transplant.Proceed.27，第3383-3384页(1995))。在生理条件下，丙酮酸盐由葡萄糖生成，在产生细胞能量的三羧循环中非常需要。
令人惊奇地发现：应用2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的治疗不仅防止细胞免疫系统被破坏，如在肝细胞中所示(Wlodek L和Rommelspacher H.，Alcohol and Alcoholism 29第649-657页，1994)，但2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的保护性作用能够非常持久。
在12小时后，在肝组织中能够检测出L-半胱氨酸的释放和谷胱甘肽(GSH)的形成，在12小时后，GSH含量升高到112.0％(P＜0.01)。腹膜内应用2.4mmol 2-MTDC/kg总体重导致肝中GSH含量升高至参考值的154.4％，P＜0.001。测试结果如表1所示。
                                           表1
        2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)对小鼠肝组织中降低谷胱甘肽的影响注射后      参考值                                 谷胱甘肽(GSH)-μmol/g静重时间        0.9％NaCl              2-MTDC(1.2mmol/kg)               2-MTDC(2.4mmol/kg)(小时)       ( A±SD)                 ( A±SD)   ％对照值     ( A±SD)   ％对照值1            6.45±0.42              7.62b±0.37    117.5      8.27a±0.38   127.64            6.38±0.25              5.56c±0.42    87.2       5.76±0.42     90.38            5.97±0.29              6.48±0.67      108.5      6.69c±0.32   112.012           4.73±0.31              5.77b±0.30    112.0      7.31c±0.41   154.5a    P＜0.001    c  P＜0.02b    P＜0.01     d  P＜0.05
应用学生t-试验比较平均值[ A](±标准偏差[SD])以建立统计学差异；n＝2；5-6只小鼠/组。
这些研究目的在于表明L-半胱氨酸通过酶从2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)中释放。结果表明：L-半胱氨酸的释放量被调节至各自个体，具有剂量依赖性。这样预防了非常高浓度的毒性L-半胱氨酸的形成，这种毒性可以从用N-乙酰基半胱氨酸(NAC)的长期治疗观察到。这也有助于使2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)更能够被耐受。
2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)的酶控制释放和生理学上无害的丙酮酸盐裂解以提供全身需要的可控制性剂量依赖性供应的L-半胱氨酸使2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)明显比任何已知化合物(例如N-乙酰基半胱氨酸(NAC))优越。通过应用2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)可以明显降低N-乙酰基半胱氨酸(NAC)的已知毒性副作用。如果我们把这些建立在业已发现的N-乙酰基半胱氨酸(NAC)作用方式的基础上，我们能够理解：2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)引起游离基降低，全身巯基的浓度升高。这导致了该化合物的细胞保护作用。
因此，通过降低和消除由L-半胱氨酸和/或谷胱甘肽(GSH)短缺显示的巯基不足，2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)降低了细胞抑制剂的副作用。应用2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)能够预防癌症或停止癌症进展并且降低细胞抑制剂治疗的副作用，因此在医学上是有用的，值得高度推荐使用。

Claims (5)

1、2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐在治疗和/或预防癌症中的应用。
2、根据权利要求1所述的2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐的应用，用于治疗内脏癌。
3、根据权利要求1所述的2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐的应用，用于治疗肺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌和肝癌。
4、根据权利要求1所述的2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐的应用，用于治疗乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、食管癌和气管癌。
5、根据权利要求1所述的2-甲基-噻唑烷-2，4-二甲酸(2-MTDC)和/或其生理上可耐受的盐的应用，用于预防细胞抑制剂的不希望的副作用。
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