ES2208571T3 - Utilizacion del acido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxilico y/o de sus sales fisiologicamente compatibles, como agente anticanceroso. - Google Patents
Utilizacion del acido 2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxilico y/o de sus sales fisiologicamente compatibles, como agente anticanceroso.Info
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Abstract
Utilización del ácido 2-metil-tiazolidina-2, 4- dicarboxílico y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de cáncer.
Description
Utilización del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, como agente
anticanceroso.
El invento se refiere a la utilización del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) y/o de sus sales fisiológicamente
compatibles para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de cáncer.
En la estadística de las causas de muertes, el
cáncer ha avanzado en los países industriales desde el séptimo lugar
hasta el segundo desde el cambio de siglo. A pesar de los enormes
esfuerzos de investigación, en la República Federal Alemana mueren
de cáncer anualmente alrededor de 160.000 personas. En los Estados
Unidos de América se diagnostican cada año aproximadamente 600.000
nuevos casos de cáncer.
La defensa contra las enfermedades de cáncer se
caracteriza, por una parte, por factores de riesgo personales de un
individuo y, por otra parte, por las posibilidades de una
intervención terapéutica.
Muchos de los conocidos agentes anticancerosos
poseen fuertes efectos colaterales, con lo que en el caso del
tratamiento de un cáncer se pueden debilitar y/o dañar órganos
sanos.
Por consiguiente, subsiste una imperativa
necesidad de poner a disposición sustancias para el tratamiento y la
profilaxis de enfermedades de cáncer, que no presenten ningún fuerte
efecto colateral.
Es misión del presente invento, por lo tanto,
poner a disposición una sustancia fisiológicamente compatible
destinada al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de
cáncer.
El problema planteado por esta misión se
resuelve, conforme al invento, mediante la utilización de ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) y/o de sus sales fisiológicamente
compatibles como sustancia fisiológicamente compatible para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la
profilaxis de enfermedades de cáncer.
La síntesis del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC), su utilización como agente hepatoprotector
(es decir, protector del hígado), así como la preparación de
medicamentos que contienen el ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) en forma de grageas o pomadas, se conocen a
partir del documento de publicación de solicitud de patente alemana
DE-OS 21.16.629. El 2-MTDC ha sido
propuesto como medicamento para algunas aplicaciones. Así, el
documento de patente europea EP 989.16.811 divulga la utilización
del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) como agente mucolitico, y el documento EP
989.16.809 describe una formulación combinada a base de ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) y paracetamol.
No se conocía hasta ahora nada acerca de las
favorables influencias del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) y de sus sales fisiológicamente compatibles
para la prevención de enfermedades de cáncer, y como agente
terapéutico en el caso de enfermedades de cáncer ni/o acerca de la
reducción de los efectos colaterales de agentes citostáticos.
Una relación entre la administración del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y la concentración de glutatión en células hepáticas y en células
tumorales de ratones portadores de tumores, la describen L.B. Wlodek
y colaboradores ("Selective modulation of
non-protein sulfhydryl levels in Ehrlich ascites
tumor bearing mice" [modulación selectiva de niveles de
sulfhidrilo no proteínico en ratones portadores de tumores de
ascitis de Ehrlich] NEOPLASMA, 1996, 43, 4,
259-263). Se puso de manifiesto que el
2-MTDC era capaz de aumentar la concentración de
glutatión en el hígado, no pudiéndose comprobar ningún aumento del
nivel de glutatión en las células tumorales. A partir de esto, se
pudo sacar la conclusión de que el 2-MTDC puede
proteger al hígado por aumento selectivo del nivel de glutatión,
pero no se protegen las células tumorales. Por el contrario, no se
investigó si la administración del 2-MTDC, junto al
efecto protector sobre las células hepáticas, también tiene una
repercusión directa sobre el crecimiento de tumores.
De modo sorprendente, se encontró que el ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) y/o sus sales fisiológicamente compatibles
se pueden emplear eficazmente para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de enfermedades de
cáncer.
En experimentos con animales se pudo demostrar
que el ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC), y/o sus sales fisiológicamente
compatibles, deceleran el progreso de enfermedades de cáncer, o
incluso lo detienen.
Estos estudios se llevaron a cabo en varios
modelos de tumores de animales experimentales. Como sistemas de
ensayo se consideraron un ratón, una rata y un hámster. Se
investigaron, entre otros, papilomas de piel, adenocarcinomas de
mama, cáncer de conductos respiratorios, adenocarcinomas de pulmón
así como carcinomas de colon y cáncer de vejiga.
El modo en que actúa el ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) todavía no se conoce con exactitud. Sin
embargo, se supone que el ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) sirve como
"pro-fármaco" para la puesta en libertad de
L-cisteína, que se convierte ulteriormente en
glutatión
(\gamma-glutamil-cisteinil-glicina,
GSH), al que se le atribuye la función de un agente captador de
radicales.
Por lo tanto, un punto de partida preventivo en
el caso de enfermedades de cáncer consiste en que, mediante agentes
captadores de radicales, se captan sustancias mutágenas, tales como
por ejemplo compuestos con grupos nitrito o nitroso, antes de que
éstos desarrollen en el cuerpo su efecto dañino. Esto se consigue
con agentes antioxidantes, tales como glutatión (GSH) propio del
cuerpo o N-acetil-cisteína (NAC)
sintética.
Las bacterias intestinales son una fuente
relevante para el glutatíon (GSH) propio del cuerpo. En el caso de
una terapia de cáncer, hay que prestar atención, por lo tanto, a que
las fuentes propias del cuerpo para glutatión u otros agentes
captadores de radicales, se protejan y no se debiliten
adicionalmente, por ejemplo, por una quimioterapia, de manera tal
que no aparezca ningún perjuicio adicional del abastecimiento con
glutatión (GSH).
El glutatión
(\gamma-glutamil-cisteinil-glicina,
GSH) es la sustancia natural más importante, con el fin de captar y
eliminar los radicales de oxígeno, que son venenosos para las
células corporales, que se forman en los casos de numerosas
reacciones enzimáticas de oxidación. El glutatión (GSH) se presenta
en altas concentraciones en cualquier célula corporal, lo cual es
comprensible, puesto que, en otro caso, los radicales de oxígeno
resultantes destruirían a componentes de la membrana celular, pero
también bloquearían otros procesos intracelulares, inclusive
mecanismos de reparación, en la región de los genes. Un efecto no
estorbado de los radicales de oxígeno conduce a la muerte
celular.
Puesto que ciertas especies oxigenadas reactivas
(radicales de oxígeno) aceleran la carcinogénesis, una captación de
estas moléculas constituye un mecanismo adicional, que actúa
preventivamente sobre el glutatión (GSH).
Un correspondiente efecto se atribuye también a
la N-acetil-cisteína. La
N-acetil-cisteína contiene
L-cisteina en una forma enmascarada que, después de
su liberación en el cuerpo, puede ser transformada en glutatión
(GSH).
Además, se observó otro importante efecto
protector del glutatión (GSH) y de la
N-acetil-cisteína (NAC) en conexión
con la génesis de un cáncer. Se encontró que en células hepáticas se
podía disminuir la destrucción del material genético mediante
irradiación y agentes carcinógenos (p.ej. el 2AAF) en el caso de una
simultánea toma de N-acetil-cisteína
(NAC).
Además de estos efectos protectores, destinados a
impedir la génesis de un cáncer, el glutatión (GSH) puede disminuir
el crecimiento de tumores que ya se hayan formado. También la
N-acetil-cisteína (NAC) era activa
en este sentido en varios modelos de tumores de animales
experimentales. En el caso de pacientes con un cáncer de pulmón o de
mama, se comprobaron en un estadio relativamente precoz de la
enfermedad niveles en sangre manifiestamente disminuidos de
L-cisteína y otros aminoácidos (Zhang P.C., Pang
C.P., Clin. Chem. 38, 1.198-1.199, 1992). Una
disminución de esta índole se encontró también en ratones C57BL/6
con un fibrosarcoma (Hack V., Gross A., Kinscherf R., Bockstette M.,
Fiers W., Becke G. y Dröge W., FASEB J. 10,
1.219-1.226, 1996).
Acerca de los mecanismos de efecto predomina
todavía una cierta ambigüedad. En bacterias se observó que la
N-acetil-cisteína (NAC) inhibe
mutaciones espontáneas e inducidas por ejemplo por radiaciones, así
como la formación de complejos entre sustancias con efecto
carcinogénico y el material hereditario (ADN). En estos estudios, se
pudo comprobar también un retraso del desarrollo o una total
represión de tumores mediante
N-acetil-cisteína (NAC).
La reducción de los efectos indeseados de agentes
citostáticos por administración de sustancias que contienen grupos
de tioles constituye otro sector de aplicaciones adicional, muy
prometedor. Por ejemplo, pacientes con cáncer de pulmón fueron
tratados con epirrubicina. En el caso de un tratamiento simultáneo
con N-acetil-cisteína (NAC) se
evitaron los efectos cardiotóxicos (es decir, tóxicos para el
corazón) indeseados de la epirrubicina (Cipri A., Peverini M.,
Schiavo B. y Pozzar F., Eur. Respiration J. (suplemento 8) 391s
1994).
En un estudio a largo plazo, la
N-acetil-cisteína (NAC) se estudió
en Europa en múltiples centros como medicamento preventivo en el
caso de pacientes en riesgo de contraer un carcinoma de pulmon
(EUROSCAN). El resultado fue que la
N-acetil-cisteína (NAC) es muy
prometedora para esta indicación, por lo menos en estudios de
investigación (Van Zandwjk N., J. of Cellular Biochemistry 58,
Suplemento 22, 24-32, 1995).
De acuerdo con el actual estado de los
conocimientos, el modo de actuar del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) todavía no se ha explicado totalmente. Sin
embargo, se puede suponer un modo de acción equivalente al de la
N-acetil-cisteína (NAC) que conduce
a la molécula clave glutatión (GSH). Ésta se encuentra en situación
de hacer inocuos a radicales y predominantemente a radicales de
oxígeno.
Si se parte de este mecanismo de acción, muy
incompleto y que plantea todavía muchas dudas, se debía favorecer,
como meta prioritaria de las investigaciones, la puesta a
disposición y la utilización de sustancias, que en el cuerpo pongan
en libertad, de una manera controlada y sin la aparición de
productos tóxicos, L-cisteína en la una cantidad
necesaria y en el sitio correcto.
Los compuestos del estado de la técnica,
conocidos y utilizados hasta ahora, cumplen esta misión solamente de
una manera insuficiente.
Con el fin de realizar este punto de partida
terapéutico, se sugeriría aplicar la sustancia natural glutatión
(GSH). Sin embargo, el glutatión propiamente dicho no entra en
consideración, puesto que éste, por una parte, sería destruido en el
estómago y, por otra parte, no puede ser transportado al interior de
las células. Las células no disponen de ningún correspondiente
mecanismo de transporte.
Se prohibe asimismo una aplicación directa de
L-cisteína, puesto que la L-cisteína
es tóxica y venenosa, como se puedo mostrar en el caso de cultivos
celulares y en el ejemplo de ratones y ratas recién nacidos. La
aplicación de la venenosa L-cisteína conduce a la
muerte de células cerebrales (Karlsen R.L., Grofova Y.,
Malthe-Sorensen D. y Farnum E., Exp. Brain. Res.
208, 167-180, 1981). Una posibilidad de evitar esta
toxicidad, es la aplicación de un denominado
"pro-fármaco", es decir de un medicamento
precursor, a partir del que el aminoácido activo se ponga en
libertad de una manera controlada tan sólo dentro del cuerpo.
Las sustancias glutatión (GSH) o
L-cisteína deben ser sustituidas por lo tanto por
compuestos precursores, que se pueden transformar dentro del cuerpo
en L-cisteína, que entonces está a disposición para
la síntesis de glutatión. El compuesto precursor más conocido es la
N-acetil-cisteína (NAC).
La liberación de L-cisteína a
partir de N-acetil-cisteína (NAC) se
efectúa, solamente en una pequeña parte, por hidrólisis.
Predominantemente, la liberación se efectúa mediante una
N-desacilasa de aminoácidos, que podía ser detectada
por ejemplo en el citosol de células hepáticas (Wlodek, L.,
Rommelspacher, H., Susillo, R., Radomski, J. y Hefle, G., Biochem.
Pharmacol. 46, 917-928, 1993).
Por lo general, se parte del hecho de que en el
caso de la N-acetil-cisteína (NAC)
se trata de un medicamento con una pequeña toxicidad. Sin embargo,
existen algunos informes, no obstante poco tenidos en cuenta, que
demuestran que se subestima el riesgo de toxicidad de la
N-acetil-cisteína (NAC) (Estrela
J.M., Saez G.T., Such L. y Vina J., Biochem. Pharmacol. 32,
3.483-3.485, 1983 y Vina J., Romero F.J., Saez G.T.,
Pallardo F.V., Experimentia 39,
164-165, 1983).
164-165, 1983).
Por causa del riesgo descrito de reacciones
tóxicas, es indispensable mantener la búsqueda de alternativas a la
N-acetil-cisteína (NAC).
Una alternativa a la
N-acetil-cisteína (NAC) la podrían
constituir las tiazolidinas, que representan un medicamento
precursor para el glutatión (GSH).
La condensación de sustancias que contienen
grupos carbonilo, con L-cisteína, para formar
tiazolidinas, ya se describió (Susilo R., Rommelspacher H. y Hoefle
G., Journal of Neurochem. 52, 1.793-1.800, 1989). Es
importante en este caso el hecho de que las tiazolidinas forman un
reservorio (depósito) para L-cisteína, a partir del
cual, en caso necesario, se puede poner en libertad el
aminoácido.
Una tiazolidina estructuralmente sencilla es el
producto de condensación entre formaldehído y
L-cisteína. Sin embargo, ciertos metabolitos de esta
sustancia se manifestaron como neurotóxicos (es decir tóxicos para
los nervios).
El producto de condensación entre acetaldehído y
L-cisteína es asimismo inapropiado como un
medicamento precursor, puesto que él, en condiciones fisiológicas,
se desintegra espontáneamente en sus componentes (Wlodek L.,
Rommelspacher H., Susillo R., Radomski J. y Hoefle G., Biochem.
Pharmacol. 46, 917-928, 1993).
Puesto que las tiazolidinas descritas no cumplen
los requisitos farmacéuticos, se necesita la búsqueda de derivados
de tiazolidina que se pueden emplear a escala farmacológica.
Se encontró por fin que el producto de
condensación de ácido pirúvico y L-cisteína cumple
de una manera óptima los requisitos establecidos.
En el caso de la liberación de
L-cisteína a partir del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) resulta como producto secundario un
piruvato fisiológicamente inocuo. Un piruvato es una sustancia
fisiológica, que en las cantidades puestas en libertad es totalmente
inocua en el cuerpo. El ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) se distingue por lo tanto, al contrario que
la N-acetil-cisteína (NAC), por una
compatibilidad y tolerabilidad muy buena. Existen incluso
indicaciones acerca de un efecto protector del piruvato (Rastellini
C., Cicalese L., Zeevi A., Matten C., Stauko R.T., Starzl T.E. y Rao
A.S., Transplantation Proceedings 27, 3.383-3.384,
1995). El piruvato se forma en condiciones fisiológicas a partir de
glucosa, y se le necesita en el ciclo del ácido cítrico para la
obtención de energía por la célula.
De modo sorprendente, se comprobó que el
tratamiento con ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) no solamente impide la destrucción del
sistema de defensa celular, como se pudo mostrar en el ejemplo de
células hepáticas (Wlodek L. y Rommelspacher H., Alcohol and
Alcoholism [Alcohol y alcoholismo] 29, 649-657,
1994), sino que también se consigue un efecto largamente persistente
de esta acción protectora del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC).
La liberación de L-cisteína y la
formación de glutatión (GSH) eran detectables todavía después de 12
horas en un tejido hepático de ratones (2-MTDC, 1,2
mmol/kg, aplicado por vía intraperitoneal), conducían después de 12
horas a un aumento del nivel de GSH hasta 112,0% (P<0,01). La
aplicación por vía intraperitoneal de 2,4 mmol de
2-MTDC por kg de peso corporal conducía a un aumento
del nivel de GSH en el hígado hasta 154,5% de los valores de
referencia, p <0,001. Los resultados del experimento se recopilan
en la Tabla 1.
Estas observaciones hablan a favor de una
liberación regulada enzimáticamente de L-cisteína a
partir de ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC). Esto conduce a una liberación de
L-cisteína dependiente de la dosis y adaptada a la
necesidad del cuerpo. Con ello, se evitan concentraciones muy altas
de la venenosa L-cisteína, tal como las que se
observan por ejemplo después de una terapia permanente con
N-acetil-cisteína (NAC). Esto
contribuye asimismo a una mejor compatibilidad y tolerabilidad del
ácido 2-metil-tiazolidina
2,4-dicarboxílico (2-MTDC).
A causa de la liberación de
L-cisteína a partir de
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC), probablemente regulada por medios
enzimáticos, mediando separación del piruvato inocuo
fisiológicamente para el suministro posterior, dependiente de la
dosis y controlado, de la L-cisteína que necesita el
organismo, el ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) es manifiestamente superior a los
compuestos conocidos hasta ahora, tales como la
N-acetil-cisteína (NAC).
Los efectos colaterales tóxicos conocidos de la
N-acetil-cisteína (NAC) se pueden
disminuir manifiestamente o incluso evitar mediante la utilización
del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC).
Si se toma como fundamento el modo de actuar
hasta ahora investigado de la
N-acetil-cisteína (NAC), es
comprensible que también el ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) provoque una reducción de la formación de
los radicales libres y un aumento de la concentración de grupos
sulfhidrilo. Esto conduce a un efecto citoprotector de este
compuesto.
El ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) conduce por lo tanto a una reducción de los
efectos colaterales de agentes citostáticos, por disminución o
eliminación del defecto de grupos de tiol, que se exterioriza en un
defecto de L-cisteína y/o de glutatión (GSH).
El empleo del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
(2-MTDC) para la prevención y contra la progresión
de las enfermedades de cáncer, así como para la reducción de los
efectos indeseados en el caso de una terapia con agentes
citostáticos, es por lo tanto conveniente y recomendable desde los
puntos de vista médico y científico.
Claims (5)
1. Utilización del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de
enfermedades de cáncer.
2. Utilización del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o de sus sales fisiológicamente compatibles de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades de cáncer de órganos internos.
3. Utilización del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o de sus sales fisiolóigicamente compatibles de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de cánceres de pulmón, estómago, intestino, páncreas,
riñón e hígado.
4. Utilización del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o de sus sales fisiológicamente compatibles de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de vejiga,
cáncer de conductos digestivos y cáncer de conductos
respiratorios.
5. Utilización del ácido
2-metil-tiazolidina-2,4-dicarboxílico
y/o de sus sales fisiológicamente compatibles de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a
evitar los efectos medicamentosos indeseados de los agentes
citostáticos.
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