CN1389223A - 一种治疗恶性实体瘤的中药药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药新药研究开发领域,涉及一种用现代科技手段对中药苦参中有效成分进行提取精制的制备方法,并提供了该中药药物组合物的制剂剂型,尤其是口服胶囊剂。本发明药物可用于治疗恶性实体瘤,对环磷酰胺有减毒作用,且对肿瘤细胞具有高度选择性,对正常细胞没有杀伤作用。
Description
本发明涉及一种治疗恶性实体瘤的中药药物组合物，尤其涉及以传统中药苦参中所含有的苦参总生物碱为其药物有效成分的中药制剂，该药物对恶性实体瘤的治疗有明显效果，本发明还提供了该药物的一种制备方法。
恶性肿瘤是一类致死性常见恶性疾病，被称为世界“第一号杀手”，人人“谈癌色变”，由于目前尚无攻克癌症的医疗手段，全世界每年死于癌症的患者达800万人，且死亡人数逐年递增；据世界卫生组织97年统计，世界癌症患者逾8000万人，每年约以5％的速度递增。在我国，恶性肿瘤死亡率排在第一位，达135.39/10万人，患病人群2800万人，每年新增近300万患者；北京市已达到每六人死亡，其中一例便是死于癌症！根据《Scrcpp》1997年的统计，全世界肿瘤药市场销售额为每年180亿美元，中国市场为110亿人民币，肿瘤药销售额增长幅度明显高于其它类药品。
虽然目前用于癌症的药物有很多，但大多数都是西药(或称化学药品)，所以癌症的药物治疗简称化学治疗(化疗)。但因为西药的毒性太大，从植物中提取有效的抗癌药物一直是受到广泛重视的一个领域，比如紫杉醇、羟基喜树碱、长春新碱系列等药物，临床上的疗效已得到了充分的肯定。
我国传统中医认为，肿瘤的病机为“毒发五脏”、虚实兼夹的全身性疾病，治疗上以扶正祛邪为主，通过活血化瘀、清热解毒、扶本固正等方法使机体正气充盈，邪不能侵，以达到治疗目的。苦参为我国传统中药，经过大量的药理、药效试验发现，苦参提取物苦参总生物碱具有明显的抗恶性实体瘤作用，能提高癌症小鼠的远期生存率，而且苦参总生物碱安全无毒，为一肿瘤细胞选择性很强的新型抗肿瘤中药良药。
苦参为豆科植物苦参Sophora flavescens Ait的干燥根，又名：水槐、苦识(《本经》)，地槐、菟槐、骄槐、白茎、虎麻、岑茎、绿白、陵郎(《别录》)，野槐(《纲目》)，好汉枝(《全国中草药汇编》)。生于沙地或向阳山坡草丛中及溪沟边。分布于全国各地。春、秋二季采挖，除去根头及小支根，洗净，干燥，或趁鲜切片，干燥。
本品味苦性寒，多用于清热燥湿，杀虫，利尿。用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风，作为抗肿瘤新药的开发，属于发明创新，国内外首创。
据文献记载，苦参中含有多种生物碱类成分，另外还有黄酮类、酚性成分、糖及多糖、皂甙、氨基酸类等成分。其中，生物碱类成分是治疗恶性实体瘤的主要成分。
苦参根中主要含生物碱：苦参碱(matrine)，氧化苦参碱(oxymatrine)，N-氧化槐根碱(N-oxysophocarpine)、槐定碱(sophoridine)、右旋别苦参碱(-allomatrine)、右旋异苦参碱(isomatrine)、右旋槐花醇(sophoranol)、(+)槐花醇N-氧化物(sophoranol N-oxide)、左旋槐根碱(sophocarpine)、左旋槐胺碱(sophoramine)、右旋-N-甲基金雀花碱(N-methylcytisine)，左旋臭豆碱(anagyrine)赝靛叶碱(baptifoline)[1]。d-苦参醇碱(d-Sophoranole)，1-臭豆碱(1-anagyrine)，1-甲基金雀花碱(1-methylcytisine)、1-乙野靛叶碱((1-baptifoline)、1-乙基槐果碱(N-oxysophocarpine)、1-乙基槐明碱(1-ethysophoramine)、粉防己碱等。黄酮类化合物有苦参素(kurarinone)、异苦参素(isokurarinone)、去甲苦参素(norkurarinone)、次苦参素(kuraidin)、苦参醇素(kurarinol)、次苦参醇素(kuraridenol)、新苦参醇素(neokurarinol)、去甲脱水淫羊藿素(noranhydroiaritin)、异脱水淫羊藿素(isoaanhydroicaritin)、蛇麻素(xanthohumol)、异蛇麻素(isoxanthohumol)及三叶豆高丽槐甙(trifolirhizin，1-maackiain-β-D-glucoside)等[2]。
药理研究表明，以苦参药材提取精制的总生物碱，具有抑制肿瘤生长的活性，是治疗肿瘤疾病的有效部位。苦参总生物碱不是一个简单的化合物，而是包括苦参碱在内的生物碱类混合物，我们对有效部位中的化学成分进行了分离鉴定，获得了5种生物碱类成分。
其成分见下表。
表1 苦碱中的主要化学成分化合物 中文名 英文名1 氧化苦参碱 oxymatrine2 苦参碱 matrine3 槐定碱 sophoridine4 氧化槐果碱 oxysophocarpine5 槐果碱 sophocarpine
据药典记载，苦参的提取物有清热燥湿，杀虫，利尿等作用。用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙瘁，疥癣麻风，作为抗肿瘤新药的开发，属于发明创新，国内外首创。在传统的中医疗法中，只能是水煎后服用或外用，这种传统方法一是难以最大程度发挥药效，从另一方面讲，中药的服用不方便已是公知的。通过对中药中有效成分的药效研究，进而实现对该天然成分的提取和利用，制造出在药效上等同甚至优于合成药，而在毒性上优于化学合成药的纯中药制剂，特别是纯中药注射针剂，这是对传统医学的发展。
本发明的目的在于提供一种可治疗实体肿瘤的中药药物组合物，其中的有效成分是来自中药苦参提取物中的生物碱类类化合物，亦称苦参总碱。
本发明进一步提供了以所述苦参总碱提取物为活性成分，用于治疗实体肿瘤的纯中药药物制剂和相应的药物剂型。
本发明的另一个目的在于提供用于治疗实体肿瘤的该纯中药药物的制备方法，特别是苦参总碱提取物的制备方法。
本发明提供的药物组合物，其含有从苦参原料药得到的水提取物，该苦参提取物的组成中包括了苦参总生物碱，其中的主要活性成分是苦参总生物碱，从药效学角度出发，作为本发明用于治疗实体肿瘤的药物组合物，所述苦参提取物中的苦参总生物碱的含量在50％以上，最好不低于55％。
在此基础上，本发明还研究提出了二种治疗恶性实体瘤的纯中药药物制剂，该中药药物以上述苦参提取物为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的辅料组分。
本发明的药物制剂包括针剂和口服剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、颗粒剂等，针剂，特别是注射用粉针剂则要求其有效成分中苦参总生物碱的含有量不低于80％，最好是不低于90％。
本发明还提供了该纯中药药物制剂的二种制备方法，其包括：以苦参为原料，用水提取，并经纯化分离制取苦参提取物，使该提取物中苦参总生物碱的含量在50％以上；以该苦参提取物为有效成分，按照药剂学方法制备成要求的药物制剂。
苦参应在春、秋二季采挖，除去根头及小支根，洗净，干燥，或趁鲜切片，干燥。在用于提取前应先粉碎，通常要求通过20-40目筛，以利于其中有效成分被充分提取。从生产角度考虑，本发明选用的苦参药材中，包括了上述各种苦参总生物碱化合物的总生物碱含量应该不低于2％。
根据本发明的比较优选的实施方案，提取苦参碱提取物的方法包括如下步聚：
(1)用8倍体积的水提取粉碎后的苦参原料药3次；
(2)合并提取液，浓缩至相对密度为1.06～1.08；
(3)将上述浓缩后的提取液加盐酸调pH值至3～4，过滤。
(4)上清液过732型阳离子交换树脂柱，用10倍体积水及6倍体积30％乙醇洗去部分杂质。
(5)用1倍柱体积浓氨水碱化步骤(4)中洗过的树脂后，用6倍体积30％乙醇洗脱。
(6)收集洗脱液，经减压浓缩，喷雾干燥，得苦参总生物碱。
附图4：工艺流程图
上述提取步骤中，苦参总生物碱的提取工艺路线有稀盐酸渗漉法、乙醇渗漉法、乙醇回流法、稀盐酸回流法、水煮法、水渗漉法等，为节约提取工艺成本，我们以转移率为主要考察指标，兼顾总碱含量，对不同的提取工艺路线进行了试验研究，并采用正交试验法对选定的提取工艺路线进行了技术条件的优选。优选结果表明，水煮法样品含量及总生物碱重量均优于0.5％盐酸渗漉法，而且水煮法可以节约工时，减小成本，不腐蚀生产设备，故提取工艺路线选用水煮法。
苦参水提物中仍含有大量的杂质，需进一步分离精制，苦参总生物碱的分离与纯化方法较多，比如阳离子树脂交换—氨水碱化—氯仿回流法、碱化后二氯甲烷提取法、碱化氯仿提取法、阳离子树脂交换—氨水碱化-80％乙醇洗脱法、阳离子树脂交换—氨水碱化—甲醇回流法、阳离子树脂交换—稀碳酸钠溶液循环洗脱法等，我们对溶剂法与树脂法做了比较研究，认为树脂法具有操作简便、设备简单、收率高、总碱含量高、成本低的优点，因此，我们考虑选用树脂法对苦参总碱进行分离纯化。
苦参水提物中含有大量的黄酮及水溶性较差的杂质，故在提取液上离子交换柱之前要进行除杂。由于黄酮类成分在酸性条件下溶解性较差而苦参总生物碱易溶于酸水，所以采用酸水转溶的方法除去大部分黄酮类成分。为了尽可能多地沉掉杂质，通过考察不同的pH值对杂质沉出情况的影响，我们确定采用每500ml(相当于100g药材)浓缩液加浓盐酸调节pH值为3～4，以沉掉大部分杂质。
通过实验确定，用10倍体积水及6倍体积30％乙醇来洗脱杂质，可以在保证生物碱不损失的情况下洗掉大部分杂质。故选用10倍体积水与6倍体积30％乙醇同时洗脱杂质。
在实际生产中要求尽可能地回收乙醇，将浓缩液的浓度控制到其相对密度D20℃为1.06～1.08来控制浓缩过程的完成。
对于阳离子交换树脂的选择，一般树脂法多用732型强酸性阳离子树脂，出于降低苦参生物碱与阳离子树脂结合力，从而在解吸附时易于洗脱的目的，我们选用了724型弱酸性阳离子交换树脂与732型强酸性阳离子交换树脂，对其做了静态及动态情况下的吸附量对比研究。从两种方法测定的最大吸附量来看，724型吸附量太小，而且在处理树脂的过程中发现其膨胀80％以上，占用层析柱的体积大，故选用732型阳离子交换树脂用于苦参总碱的分离纯化。同时确定732型强酸性阳离子交换树脂对苦参总生物碱的最大吸附量为2.81g(总生物碱)/100ml树脂。
为有利于有效成分的分离，浓缩后的提取液需要分散在适当的载体上，例如本发明的技术方案中是优选使用了732型强酸性阳离子交换树脂，但不排除其它可行的载体物质，使浓缩液里有效成分被732型强酸性阳离子交换树脂所吸附，然后使用乙醇洗脱。根据本发明优选的技术方案，所用层析柱的规格和材质无特别要求，可根据实际生产的需要选定，并按常规操作方法装填，但装柱量应不少于柱高的2/3，最好选用直径与柱高之比在大约1∶6～1∶8范围内的柱。然后将浓缩药液加入树脂柱中，使用乙醇洗脱时，洗脱速度优选为约850-1500ml/分种。
收集的洗脱液在60℃以下减压浓缩回收乙醇至流浸膏状，优选浓缩温度50-60℃，此时真空度约在400-600Mpa，所述流浸膏状，其1毫升相当于约1-2克生药量，或通过相对密度控制。经进一步挥发溶剂，喷雾干燥，粉碎，即可得到所述苦参提取物粉末。
对于干燥条件，本发明也做了优选方案的研究，试验中苦参总碱的干燥条件如为减压干燥，得到的多为棕色糖浆状物，棕色膏状物、暗褐色树胶状总碱，也有得到棕红色粉末；在我们的多次试验中，发现在70-100℃的真空干燥条件下，无法得到干燥疏松的粉末，为此，我们试验了多种方法。从试验结果看以喷雾干燥法得到的苦参总碱性状明显好于其他方法，因此确定苦参总碱的干燥条件为喷雾干燥。
根据本发明的技术方案，该中药制剂剂型可以是注射针剂或口服制剂，其中口服制剂包括胶囊剂、口服液、片剂、颗粒剂等。在制备口服制剂时，选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、微粉硅胶、蔗糖、硬脂酸镁等常规充填剂，制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详述。
本发明优选的剂型是注射剂，特别是注射用冻干粉针剂，可以按照制药学常规方法精制处理提取物，将得到浓缩液喷雾干燥后按常规方法处理并添加辅料制成注射用冻干粉针剂。
实施例一：组合物制备
取苦参药材，粉碎，加8倍体积的水，煮三次，每次1小时，合并所有的提取液，浓缩至相对密度为1.06～1.08。加盐酸调pH值至3～4，过滤，上清液过732型阳离子交换树脂柱，用10倍体积水及6倍体积30％乙醇洗去部分杂质，再用1倍柱体积浓氨水碱化树脂，用6倍体积30％乙醇洗脱。洗脱液经减压浓缩，喷雾干燥，得苦参总生物碱。
实施例二：片剂制备
按处方，将本发明组合物100g、淀粉180g、糊精10g混合均匀，加入10％淀粉浆制软材，用14目尼龙筛网制粒，60-70℃通风干燥，16目筛整粒，加硬脂酸镁1.5g、羧甲基淀粉钠5g混匀，压制成1000片，包衣即得。每片含组合物100mg。实施例三：胶囊制备
按处方，取苦参提取物100g，加198g药用淀粉和2g硬脂酸镁，混合均匀，直接用全自动胶囊填充机填充成1000粒1号胶囊，每粒胶囊装0.3g，抛光即得。每粒含组合物100mg。
实施例四：滴丸制备
取本发明组合物22g，投入40g加热熔融的聚乙二醇6000中，搅拌至溶解，转移至贮液瓶中，密闭并保温在80-90℃，调节滴丸机液滴定量阀门，由上往下滴入10-15℃的液状石蜡中，共制1000粒，将形成的滴丸沥干并擦除液状石蜡，干燥即得。每粒含组合物22mg。
实施例五：口服液制备
取本发明组合物(盐)20g，与蜂蜜200g、蔗糖80g、苯甲酸钠2g及蒸馏水500ml混合，加热至85-90℃，搅拌使溶解，保温30min，滤过，滤液加水稀释至1000ml，搅匀，灌封(每支10ml)，灭菌即得。
实施例六：颗粒剂制备
取本发明组合物(盐)1份、糊精2份、蔗糖粉10份及乙醇适量，混匀，过10目筛制成颗粒，于60-70℃干燥，整粒，分装即得，每包重5g。
实施例七：注射液制备
取本发明组合物(盐)100g，加注射用水适量使溶解，加配制量的0.02％活性炭搅拌5-10min，滤过，滤液稀释至10L左右，加氯化钠调节渗透压至等渗，调pH7.5-8.0，超滤，灌封成1000支(10ml/支)，100℃30min灭菌即得。实施例八：粉针剂制备
取本发明组合物100g，加注射用水及稀盐酸适量使溶解，加配制量的0.02％活性炭搅拌5-10min，滤过，滤液加水稀释至1L，调pH值6.5-7.8，超滤，喷雾干燥，干粉无菌分装即得。每支100mg，临用前加注射用水适量使溶解，用氯化钠输液250-500ml稀释后缓慢静脉滴注。实施例九：冻干粉针制备
无菌条件下取本发明组合物(盐)100g，置于无菌容器内，加注射用水至约950ml，搅拌使溶解，调节pH值至6.5-7.5，加注射用水至1000ml，然后加配制量的0.02％活性炭搅拌5-10min，用无菌抽滤漏斗过滤，再用灭菌垂熔漏斗精滤或超滤，滤液检验合格后分装于2ml安瓿中，低温冷冻干燥，无菌熔封即得。每支100mg，临用前加注射用水适量使溶解，用氯化钠输液250-500ml稀释后缓慢静脉滴注。
本发明的创造性在于通过科学可行的方法从苦参中药中提取分离出了苦参提取物，并进一步将该提取物作为有效成分制备成用于治疗恶性肿瘤的疾病，特别是治疗恶性实体瘤的中药制剂。如前面所述，本发明提供的药物的有效成分是包括苦参总生物碱的苦参提取物，为达到发明目的，对原料药中苦参总生物碱的提取率应在55％以上，同时该提取物中苦参碱的含量也应不低于15％。
为保证药物的质量，在生产过程中需要对最终提取物中的有效成分含量随时进行检测。用于检测所述生物碱类化合物的方法可以借助任何可行的检测手段和公知的方法，本发明在此提出了一套可行的检测方法。
首先，通过高效液相色谱分析，与苦参碱标准品谱图对照，证明了在总生物碱提取物中含有以苦参碱为主要成分的苦参生物碱混合物(从谱图中计算主要成分的峰面积，苦参碱约占到30％左右)。从紫外吸收光谱中可看到，苦参碱标准品和苦参提取物在209nm均有最大吸收峰，所以应该认为苦参提取物同苦参碱的紫外吸收图谱基本相一致，据此本发明采用了紫外—可见光分光光度法标准曲线粗略检测总碱的含量；同时，采用高效液相外标法，通过标准曲线检测和控制苦参提取物中的苦参碱含量，经实际生产中使用证明，检测结果的重现性好。应该说明的是，该方法仅作为本发明产品的质量控制手段之一，不应排除其它任何可满足要求的方法和操作。特别是总生物碱混合物的提取率含量测定对于本领域的技术人员是很容易实现的，也可以如上述以苦参碱为标示通过对比提取物与原料物在209nm的吸光值得到总碱提取物中有效成分的提取率，而其中含有苦参碱的有效量则可通过HPLC外标法测得。
附图1是苦参碱标准品的HPLC谱图。
附图2是本发明制备的苦参提取物的HPLC谱图。
附图3是所用检测溶剂色谱图
提取物中苦参碱的HPLC测定
HPLC条件：
流动相：乙腈-水(磷酸调PH＝2.0)-乙醇(85∶8∶10)
检测波长：209nm
流速：1ml/分钟
1、标准曲线
精密称取五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重的苦参碱10.80mg，置10ml量瓶中，甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，即得。精密吸取苦参碱对照品溶液0.08、0.24、0.40、0.56、0.72ml，分别置10ml量瓶中，甲醇定容至刻度，分别从中精密吸取10ul，注入高效液相色谱仪，按上述色谱条件测定。以浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标作图，绘制标准曲线。
回归方程Y＝16287989X-7869
决定系数r＝0.9999
线性范围10.8-54.0ug
2、苦参提取物中苦参碱的测定对照品溶液的制备精密称取五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重的苦参碱10mg，置10ml量瓶中，甲醇溶解并定容至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备 精密称取五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重的苦参总生物碱约50mg，置25ml量瓶中，甲醇超声溶解并定容至刻度，摇匀，从中精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。测定法 精密吸取供试品溶液10ul，注入高效液相色谱仪，测定，即得。本品按干燥品计算含苦参碱(C15H24N2O)，不得少于15％。
为便于理解本发明组合物在治疗恶性肿瘤疾病方面的药用价值，发明人使用以上所述方法或实施例的胶囊药剂及注射针剂完成了以下药理和药效试验：
一、急性毒性试验
用昆明种健康小鼠，采用口服和腹腔注射两种给药方式，测定用苦参总生物碱灌胃小鼠测定LD50为343.6±46.8mg/kg，95％可信限为299.9-393.6mg/kg，尸解脏器未见病变。用苦参总生物碱腹腔注射小鼠测定LD50为192.8±18.2mg/kg，95％可信限为175.4～211.8mg/kg，尸解未见脏器病变。
具体方法如下：
取昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重18-22g，禁食12h，按体重分为5组，每组10只动物，雌雄各半。给药容量0.2ml/10g，给药后24h内严密观察动物反应情况，连续观察7d，记录死亡只数，死亡动物及时尸检，7d后存活动物断头处死，取心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、卵巢称重计算脏器系数，做病理组织学检查。
二、长期毒性试验●Wistar种大鼠口服苦参总生物碱长期毒性试验
用Wistar种大鼠180只，体重70-90克，雌雄各半，随机分成4组(对照组及三个剂量组)，对照组和大剂量组50只，中剂量组和小剂量组40只，每组雌雄各半。试验用药为苦参提取物。
苦参总生物碱以小(20mg/kg)、中(40mg/kg)、大(80mg/kg)三个剂量分别给Wistar大鼠灌胃(ig)，对照组用等量生理盐水灌胃，每天1次，每周6次，连续26周。除大剂量组的体重和摄食量在给药后期出现降低之外，各给药组的一般情况、摄食量、体重、尿常规分析、血液学指标、血液生化指标、脏器重量、脏器系数、系统尸解及病理组织学检查，与对照组比较均无显著性差异，未见明显毒性反应。停药后4周的恢复期，各项检测指标均未见迟缓毒性，其中大剂量组的体重和摄食量也有明显回升。
结果表明，Wistar种大鼠连续口服苦参总生物碱26周，未见有明显的毒性反应。●Beagle犬口服苦参总生物碱长期毒性试验
Beagle犬口服苦参总生物碱三种剂量10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg，每天1次，每周6次，连续给药26周。与对照组比较苦参总生物碱大剂量组动物的体重在给药18-26周时，有所减低，但中、小剂量组体重未见显著性差异。3个剂量组动物的一般情况、心电图检测、各项血液学及血清生化指标、尿常规分析、系统尸解、脏器系数、病理组织学检查，与对照组比较均无统计学意义，未见明显毒性反应。停药后4周的恢复期，观察以上所有检测指标均未见迟缓毒性。
结果表明，Beagle犬连续口服苦参总生物碱26周，未见有明显的毒性反应。
三、一般药效学试验
1.苦参总生物碱对S180实体瘤的影响：
本试验采用小鼠右腋皮下接种(sc)S180实体瘤细胞悬液，造成S180实体瘤动物模型，观察苦参总生物碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量灌胃给药(ig)对S180实体瘤的影响。
方法如下：取生长良好无溃破的S180实体瘤瘤株，按常规方法在严格无菌条件下，从瘤株腹腔抽取乳白色浓稠癌性腹水混匀，加NS稀释为1∶3的瘤组织悬液(外置冰块)，消毒皮肤，混匀后于小鼠右腋sc0.2ml/只(含瘤细胞2×106)，24h后随机分为模型对照(生理盐水)、威麦宁(200mg/kg)、苦参总碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量组，每组10只动物，共5组。各组ig给药，1次/天，共7天。观察肿瘤生长情况，破溃者剃除，于末次给药后24h颈椎脱臼处死动物，称体重，剥瘤，称瘤重，计算肿瘤抑制率。
结果表明：苦参总生物碱小、中、大三个剂量对S180实体瘤均有显著抑瘤作用，三个剂量组对S180实体瘤的抑制率均在30％以上。
2.苦参总生物碱对H22肝癌实体瘤的影响：
本试验采用小鼠右腋sc H22肝癌实体瘤细胞悬液，造成H22肝癌实体瘤动物模型，观察苦参总生物碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量ig对H22肝癌实体瘤的影响。
方法如下：取8天生长旺盛的H22肝癌瘤株，按常规方法在严格无菌条件下，从2只瘤株腹腔抽取乳白色浓稠癌性腹水混匀，加NS稀释为1∶3的瘤组织悬液(外置冰块)，消毒皮肤，混匀后于小鼠右腋sc 0.2ml/只(含瘤细胞2×106)，24h后随机分为模型对照(生理盐水)、威麦宁(200mg/kg)、苦参总碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三剂量组，共5组，每组10只动物。各组ig给药，1次/天共7天。观察肿瘤生长情况，破溃者剃除，于末次给药后24h颈椎脱臼处死动物，称体重，剥瘤，称瘤重，计算肿瘤抑制率。
结果表明：苦参总生物碱三剂量对H22肝癌实体瘤有明显的抑制作用，三个剂量组的抑瘤率均大于30％。3.苦参总生物碱对艾氏腹水瘤的影响：
本实验采用小鼠腹腔接种艾氏腹水瘤细胞悬液，造成艾氏腹水瘤动物模型，观察苦参总生物碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量ig对艾氏腹水瘤小鼠生存时间的影响。
方法如下：取昆明种小鼠50只，在无菌操作下，从瘤株腹腔取出乳白色浓稠癌性腹水腹水，用生理盐水按1∶3稀释，消毒接种小鼠腹腔0.2ml/只(含瘤细胞1×107)，接种24h后，随机分为模型对照(生理盐水)，威麦宁(200mg/kg)、苦参总碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)和大(40mg/kg)剂量组，共5组，每组10只。各组均ig给药，1次/天，连续7天，观察每组小鼠的平均生存时间，计算生命延长率。
结果表明：苦参总生物碱小、中、大三个剂量组对艾氏腹水瘤小鼠的生存时间明显延长，苦参总生物碱小、中、大三个剂量组对小鼠生命延长率均大于50％，大剂量组大于70％。4.苦参总生物碱对Lewis肺癌的影响：
本实验采用C57BL小鼠右腋sc Lewis肺癌瘤细胞悬液，造成Lewis肺癌动物模型，观察苦参总生物碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量ig对Lewis肺癌的影响。
方法如下：取2只10天生长旺盛无溃破的Lewis肺癌瘤株，按常规方法在严格无菌条件下取瘤，取生长良好无液化、坏死的瘤组织，用玻璃匀浆器制成匀浆，加NS稀释为1∶3的瘤组织悬液(外置冰块)，混匀后sc于C57BL小鼠右腋0.2ml/只(含瘤细胞1×105)，24h后按随机分为模型对照(生理盐水)、Cy(60mg/kg)、苦参小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量组，每组10只动物，共5组。Cy组ip1次，模型对照组、苦参总碱小、中、大三个剂量组ig给药，均1次/天，共12天。观察肿瘤生长情况，破溃者剃除，于末次给药后24h颈椎脱臼处死动物，称体重，剥瘤，称瘤重，计算肿瘤抑制率。
结果表明：苦参总生物碱对Lewis肺癌有明显的抑制作用，三个剂量组抑瘤率均大于30％。5.苦参总生物碱对W256实体瘤抗肿瘤的影响：
本试验采用Wistar大鼠右腋sc W256实体瘤瘤细胞悬液，造成W256实体瘤动物模型，观察苦参总生物碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量组ig对W256实体瘤的抑制作用。
方法如下：取Wistar大鼠50只(第三批60只)，按常规方法在严格无菌条件下，从2只瘤株腹腔抽取乳白色浓稠癌性腹水混匀，加NS稀释为1∶3的瘤组织悬液(外置冰块)，消毒皮肤，混匀后于大鼠右腋sc 0.2ml/只(含瘤细胞2×107)，24h后随机分为模型对照(生理盐水)、威麦宁(200mg/kg)、苦参总碱小(5mg/kg)、中(10mg/kg)、大(20mg/kg)三个剂量组，共5组，每组10只动物。均ig给药，1次/天，连续7天。末次给药后24h处死动物，称体重，剥离肿瘤，称瘤重，计算肿瘤抑制率。
结果表明：苦参总生物碱小、中、大剂量三剂量组对W256实体瘤有明显的抑制作用，三个剂量对W256实体瘤的抑制率均大于30％。6.苦参总生物碱对环磷酰胺(Cy)抗S180的增效作用：
本试验采用小鼠右腋sc S180实体瘤细胞悬液，造成S180实体瘤动物模型，腹腔注射(ip)环磷酰胺20mg/kg 1次，ig苦参总生物碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量，观察苦参总生物碱对环磷酰胺抗S180实体瘤的增效作用。
方法如下：取7d生长良好的S180瘤株，在无菌条件下，用空针抽吸腹水，取乳白色浓稠腹水以NS 1∶3倍稀释，接种于受体动物右腋皮下，0.2ml/只(含瘤细胞2×106)。24小时后按体重分组模型对照(生理盐水)、Cy组(生理盐水)、苦参总碱小剂量(10mg/kg)+Cy、苦参总碱中剂量(20mg/kg)+Cy、苦参总碱大剂量(40mg/kg)+Cy，共5组，每组10只动物。接种24小时后，Cy组ip一次(模型对照ip NS)，各组ig给药，1次/天，连续7天。观察小鼠生长情况，肿瘤破溃者剔除，于末次给药后24小时颈椎脱臼处死称重，剥取肿瘤，称瘤重，计算肿瘤抑制率。
结果表明：苦参总生物碱对环磷酰胺抗S180有增效作用，明显增加环磷酰胺抗S180肿瘤的抑制率。7.苦参总生物碱对环磷酰胺(Cy)的减毒作用：
本试验通过小鼠ip(20mg/kg)环磷酰胺1次/天，连续4天，造成动物损伤模型，同时ig苦参总生物碱小(10mg/kg)、中(20mg/kg)、大(40mg/kg)三个剂量7天，观察苦参总生物碱对环磷酰胺所致的骨髓抑制、免疫功能低下及肝肾功能损害是否有所改善。
方法如下：取昆明种小鼠65只，按血液学WBC指标(小于6×109/L或大于9×109/L者剔除)分为正常对照(生理盐水)、模型对照(Cy20mg/kg)、苦参总碱小(10mg/kg+Cy20mg/kg)、中(20mg/kg+Cy20mg/kg)、大(40mg/kg+Cy20mg/kg)三个剂量组，共5组，每组12只动物。除正常对照组ip生理盐水NS外，其余各组ip Cy20mg/kg，给药体积0.1ml/10g，每天1次，连续4天；各组ig给药0.2ml/10g，每日1次，连续7天。于末次给药后24h摘眼球取血，涂片，用瑞氏—姬姆萨染色法进行WBC计数；取左侧股骨，用5ml 3％醋酸冲洗骨髓进行骨髓有核细胞(BMNC)计数；测定血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)含量。
结果表明：苦参总生物碱能够明显增加白细胞(WBC)、骨髓有核细胞(BMNC)，显著降低谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)水平，结果提示苦参总生物碱对环磷酰胺有减毒作用。8.苦参总生物碱对肿瘤细胞的抑制作用：
本实验用体外细胞培养方法，观察苦参总生物碱对肝癌细胞、胃癌细胞和肠癌细胞的抑制作用。
方法如下：将肿瘤细胞用0.25％胰酶消化，按3000个/ml的细胞浓度接种于96孔培养板中，放入37℃5％CO2培养箱中培养24小时，使细胞贴壁生长后加药。
用培养液将苦参总生物碱溶液倍比稀释成以下各浓度：1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml、0.0625mg/ml，每浓度5孔，并设细胞对照和空白对照。将培养板放入37℃5％CO2培养箱中，培养4d。4d后，用加样器吸去各孔上清液，向每孔加无血清培养液配制的浓度为0.2mg/ml的MTT溶液，再放回37℃5％CO2培养箱中，4小时后，吸去各孔中液体，每孔加DMSO200μl，然后将培养板置微量振荡器上振荡10分钟后，用酶联免疫检测仪在490nm波长下检测。根据OD值，按公式计算细胞生长抑制率和半数毒性浓度(IC50)。
结果表明，苦参总生物碱对肝癌细胞、胃癌细胞和肠癌细胞均有抑制作用，并有一定的量效关系。为苦参总生物碱对肿瘤细胞的抑制作用提供了实验依据。
综上所述，苦参总生物碱对S180实体瘤、H22肝癌实体瘤、艾氏腹水瘤、Lewis肺癌、W256实体瘤、肝癌细胞、胃癌细胞和肠癌细胞均有明显有抑制作用，并增加环磷酰胺抗S180实体瘤的抑制率，对环磷酰胺有减毒作用。
本发明药用组合物具有如下突出特点：1. 高效低毒2. 有效成分明确，质量可控3. 工艺简便，易于产业化4. 植物原料廉价易得5. 适应症广，市场容量大
Claims (10)
1、一种治疗包括S180恶性实体瘤、H22肝癌恶性实体瘤、艾氏腹水瘤、Lewis肺癌、W256恶性实体瘤、肝癌、胃癌和肠癌细胞等恶性实体瘤的中药药物组合物，其为用水作溶剂，从苦参原料药中提取得到的苦参总生物碱提取物，该提取物中苦参碱的含量在15％以上。
2、治疗恶性实体瘤的中药药物，其中的活性成分为权利要求1的组合物，并包括药剂学可接受的辅料组分。
3、权利要求2所述的中药药物组合物，其剂型包括注射针剂和口服制剂。
4、权利要求3所述的药物组合物的口服制剂，其特征在于将组合物单独或与其它药用许可的辅料配合后按现有方法制成片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、口服液等剂型，且所述苦参提取物中的苦参碱的含量在15％以上。
5、权利要求3所述药用组合物的注射制剂的制备方法，其特征在于将组合物单独或与其它药用许可的辅料配合后按现有方法制成注射液(1-500ml任意规格)或粉针(冻干或喷干)。
6、治疗恶性实体瘤的中药药物组合物的制备方法，其包括：以苦参中药为原料，用水提取，并经纯化分离制取苦参总生物碱提取物，该提取物中苦参总碱含量在50％以上，苦参碱含量为15％以上；以该提取物为有效成分按照药剂学方法制备成制剂。
7、权利要求5所述的制备方法，其中，提取苦参碱提取物的方法包括如下步骤：
(1)用8倍体积的水提取粉碎后的苦参原料药3次；
(2)合并提取液，浓缩至相对密度为1.06～1.08；
(3)将上述浓缩后的提取液加盐酸调pH值至3～4，过滤。
(4)上清液过732型阳离子交换树脂柱，用10倍体积水及6倍体积30％乙醇洗去部分杂质。
(5)用1倍柱体积浓氨水碱化步骤(4)中洗过的树脂后，用6倍体积30％乙醇洗脱。
(6)收集洗脱液，经减压浓缩，喷雾干燥，得苦参总生物碱。
8、权利要求6所述的方法，其中，乙醇液洗脱时的洗脱速度为850-1500毫升/分钟。
9、权利要求5所述的制备方法，其中，药物制剂的制备包括按照药剂学方法制备成注射针剂和口服剂。
10、减压回收乙醇，浓缩后喷雾干燥。即得苦参总生物碱。
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