CN1376461A - 基于硫辛酸和聚烯醇脂肪酸的活性组分 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种活性组分,其中含有活性成分如硫辛酸,和至少一种脂肪酸,其选自亚油酸、亚麻酸、油酸,并且当将其配制入药用、食用和美容用组合物时,其适用于预防和治疗某些疾病,如皮肤、心血管的和代谢水平的疾病。

Description

基于硫辛酸和聚烯醇脂肪酸的活性组分
                            所属领域
本发明涉及基于作为活性组分的硫辛酸和聚烯醇脂肪酸的新产品，其中制剂中的该活性组分用于不同皮肤瑕疵和皮肤病的药用治疗和美容护理。
在以下说明书中，该产品也被称为THIOLIN，并且聚烯醇脂肪酸也被称为AGE。
                               背景技术
硫辛酸是天然存在于人体中的辅酶，并能迅速转化成以二氢硫辛酸为代表的还原形式。
硫辛酸在克雷布氏三羧酸循环生化反应中充当辅酶；更具体说，在丙酮酸盐和某些酮酸的脱羧反应中充当辅酶。
硫辛酸也可用于治疗糖尿病，特别是糖尿病性神经病，其特征在于：通过其在亲水和亲油条件下的显著抗氧活性保护脂蛋白、膜、蛋白质结构和DNA，使其免受氧化造成的损伤。
硫辛酸可修复其他抗氧剂，如抗坏血酸和生育酚，增进谷胱甘肽的细胞内水平。AGE(亚油酸、亚麻酸和油酸)属于脂类，其为含有双键的羧酸，因此，它们也被称为多不饱和脂肪酸。AGE中的亚油酸和亚麻酸不能在有机体内合成，而必须从食物中摄取。AGE是存在于液体植物油中的一类物质的集合，其是形成细胞膜所必须的，而它们的缺乏会令离子不能通过细胞膜传输，其能维持细胞膜内的液体，保持动脉壁的弹性，其是甲状腺、肾上腺、粘膜、神经正常功能所必须的，其能滋养皮肤，使皮肤柔软和肤色调和，维持血流，并能调整免疫系统活性。
它们适用于预防心脏病，维持胆甾醇水平不变，预防血压升高，预防支气管性哮喘和类风湿性关节炎。它们存在于菜籽(琉璃苣、向日葵、玉米、橄榄、黑醋栗、藏红花)油中。有机体内缺乏AGE会造成前列腺素产生降低，特别是存在于前列腺、脑、肾、精液和月经中的脂肪酸产生降低。当食物中亚油酸的含量充足时，另外两种必要脂肪酸可由其合成得到。不饱和脂肪酸需求量的增加与所摄取的饱和脂肪酸的含量成正比。基于碳水化合物的饮食也会增加对不饱和脂肪酸的需求量。
                            发明目的和概述
经过申请人的大量研究，发现将硫辛酸和AGE以一种新产品形式联合应用时，其生物学、生理学和药理学活性会增加。
本发明是在对一系列复杂研究进行评估的基础上作出的。
本发明的目的实际上是提供一种新的活性组分，其具有改善的生物学、生理学、生化和药理学功能，其适用于制备外用和内服的药用、食用和美容用产品。
本发明的另一目的是提供适用于预防和治疗某些疾病的药用、食用和美容用产品组合物，这些疾病非限定性地通常为皮肤、心血管和代谢系统疾病。
可通过采用由硫辛酸和聚烯醇脂肪酸混合物构成的活性组分达到这些目的，其中硫辛酸的含量为0.5-90％(重量)，优选5-50％(重量)，并且其中由至少一种选自亚油酸、亚麻酸和油酸的脂肪酸与溶剂、增溶剂和稀释剂构成或仅由该至少一种脂肪酸构成剩余的百分比。
在说明书中，硫辛酸包括其还原成二氢硫辛酸的形式、右旋和左旋形式、外消旋混合物和相应的盐、酯和酰胺。
AGE包括上述的酸、其相应的盐、酯和酰胺，左旋和右旋形式，可为化学纯品形式和存在于提取物、动物油和植物油中。
对于用途和剂型，THIOLIN可配制成适用于美容、药用和食用的外用和内服组合物，其中含有适用于片剂、胶囊、注射用溶液、经皮膏剂、乳剂、软膏剂、糊剂、洗剂、溶液、油浸剂等剂型中的赋形剂、增效剂和其他适用的辅剂。组合物中的活性组分的用量为0.1-90％(重量)，优选3-50％(重量)。在活性组分和含有活性组分的组合物中，硫辛酸在防止自由基在碳水化合物、蛋白质、核苷和脂类结构中造成的氧化损伤方面具有特殊和直接的作用，并且其可抑制AGE的过氧化和降解。
一般说来，将硫辛酸和AGE共用于美容、食用和药用组合物中的作用可通过以下事实证明：不同活性成分的联合作用是强活性的依据，该强活性能增加和强化各化合物单独应用时的药理学、生物学和生理学作用。
基于发明人的评估，THIOLIN对某些疾病的直接作用是可接受的和具有创新性的。作为对THIOLIN功效的证明，下文中报道了涉及THIOLIN脱色作用实验的结果。由所进行的不同实验的对比可知，THIOLIN可提高通过仅采用不同组分的混合物(硫辛酸或AGE)达到的脱色功效。
                        实验评估
近来，对测定皮肤内黑色素含量应用的非损伤性方法的某些研究引起了相当大的关注。为此所提出的不同技术中，色度计法和反射比分光光度计法是最受关注的。皮肤反射比色度计法中，采用可信的简单关联法测出皮肤内的色素沉积，该简单关联是CIE实验室系统的一个或多个色度计参数(L，a，b)与皮肤中黑色素含量之间的关联。另一方面，反射比分光光度计法是基于反射光谱测定出与皮肤中存在的发色基团直接和明确相关的黑色素指标(IM)。实际上黑色素的反射比光谱的特征在于：在UV区域的强吸收性，而在450nm-700nm的可见光区域中吸收性持续降低。此外，血红蛋白(皮肤中另一重要的发色基团)在650nm-700nm的光谱区域中没有吸收峰，而黑色素仍具有显著的吸收性。因此，基于这些证据，并基于皮肤在650nm-700nm区域内的反射比特性，Dawson(8)基于下式提出了黑色素参数(IM)的概念：
IM＝LIR650-LIR700+0.015
其中LIR是采用反射比分光光度计分别在650和700测出的反射比倒数的对数，而0.015是根据装置而定的校正因子。IM值是650-700间形成直线的斜率，并且其可通过非损伤性的和快速的测定获得对皮肤中黑色素的光谱半定量测定值，同时不会受皮肤中存在的血红蛋白发色基团的影响。
该研究的目的是评估：与仅含硫辛酸或AGE中任一种的制剂相比，含THOLIN制剂的脱色作用，其中由经受了表皮色素沉积过程12名志愿者参加，色素沉积过程是通过紫外线照射进行的(采用日光模拟器-日光灯-Helios-Italquarz spa-Mila，Italy-UVA 1095mWat cm2，UVB1525mWat cm2-距离25cm-分别经低于红斑最低剂量(MED)的紫外线剂量照射)。为获得对黑色素生成过程的无偏差和可信的检测，采用非损伤性技术进行评估，如采用上述文献(2-8)中所述的反射比分光光度计法。
此外，为进行对照评估，测定含2％氢醌(HQ 2％)凝胶的脱色能力，其在化妆品领域中被广泛用于皮肤增白制剂中。测定脱色效果的方案
选用12名健康志愿者(属于光照II型和III型)测定脱色效果。在每人前臂的中心区域标记6处皮肤部位(1cm2)。首先测定这些部位的红斑指数值(IM基准值)，然后采用可模拟日光的适用的灯经一周的受控照射方案照射这些部位。对于每一被测者，根据规定的照射时间使皮肤与日光接触，从而造成可观的皮肤色素沉着作用而不会导致红斑反应，该作用是可见的和仪器可测的。
以下是用于受控晒黑过程的日光照射方案：
第1天和第二天：2-4分钟照射(根据被测者实际情况而定)
第三天：停顿
第四天和第五天：4-6分钟照射(根据被测者实际情况而定)
第六天：停顿
第七天和第八天：6-8分钟照射(根据被测者实际情况而定)。
停顿日需要防止会改变黑色素指数测定的红斑反应(和可能的脱皮现象)。
每次经日晒后，迅速在每一被测者的四处被测皮肤部位上涂敷100mg的基于THIOLIN的制剂(涂于两处)、或硫辛酸(涂于另外两处)、或AGE(涂于另外两处)、或HQ2％制剂(涂于另外两处)，另外两处被测部位被用于验证，因此不经处理(验证对照组)。
第一个八天(照射期)过后，被测者继续每日一次在照射皮肤部位上涂敷100mg各制剂(基于THIOLIN的制剂、硫辛酸、AGE和HQ2％制剂)，持续涂敷3周以上。通过与初始基准值相比、测定各部位不同时间的黑色素指数的变化值(ΔIM)来进行对黑色素产生过程的监测。此外，为量化表示该脱色作用，计算ΔIM-时间曲线(AUC)对向的面积(areas subtended)数值；从而可由下式获得对黑色素产生过程的抑制百分比数值(PIP-色素沉着抑制百分比)： PIP = AUCc - AUCt AUCc × 100
其中AUCc是对于验证对照部位(经日光灯照射但未经处理)，其在AIM-时间曲线(AUC)对向的面积数值(监测期：约4周)，而AUCt是对于经日光灯照射然后经被测制剂处理的部位，其在AIM-时间曲线(AUC)对向的面积数值。结果：
被测制剂(基于THIOLIN的制剂、硫辛酸、AGE和HQ2％制剂)可有效抑制健康志愿者经紫外线照射导致的色素沉着过程。
在典型的过程中，对某一被测者可观察到其红斑指数的变化，其为相对于时间的函数。
与未经处理的皮肤部位(验证对照组)相比，经基于THIOLIN的制剂处理、或仅用硫辛酸处理、或仅用AGE处理、或仅用HQ2％凝胶处理的皮肤部位的色素沉着密度和持久性低。
下表1所示的是由不同被测者得到的ΔIM-时间曲线上面积值(AUC)，以及平均AUC值，如前所述，其与色素沉着密度和持续时间成正比。由表1中的数值可知，相应于经HQ2％凝胶处理的AUC与经基于THIOLIN制剂处理得到的数值相比并无明显差异(p＞0.05)，由此表明基于THIOLIN的制剂抑制黑色素产生观察的功效与HQ2％凝胶功效类似，并且高于仅基于硫辛酸或AGE的制剂的功效。通过计算色素沉着抑制百分比值(PIP)来量化表示被测制剂的脱色作用时，得出的HQ2％凝胶和基于THIOLIN的制剂的PIP值分别是68.1和63.4，而仅含硫辛酸或AGE的制剂的值分别是51.7和53.7(表2)。
这些试验所得的结果说明基于THIOLIN的制剂对于皮肤色素沉着过程可产生明显的抑制作用。该脱色作用与采用HQ2％凝胶(广泛用于脱色美容产品中的成分，但其具有较大皮肤毒性)的效果相比并无明显差异，同时其作用高于仅含硫辛酸或AGE的制剂的作用。
根据所得结果，具有THIOLIN的制剂可作为氢醌(有效的脱色物质，但具有高毒性特征)的有效替代用品，并且其作用显然高于单独采用硫辛酸或AGE作为脱色剂时的作用。
表1-在色素沉着过程中，对于某一被测者，分别经THIOLIN、硫辛酸、AGE和HQ2％凝胶处理或未经处理(验证对照组)得到的ΔIM-时间曲线上相应面积的值。
验证对照组 THIOLIN 硫辛酸     AGE   HQ2％
  平均值     1250.6     456.8     641.7     532.3     399.1
    D.S.     194.3     78.6     145.8     113.3     73.9
    P.I.P     ----     63.4     51.7     53.7     68.1
表2-分别由THIOLIN、硫辛酸、AGE和HQ2％凝胶得到的黑色素产生过程抑制百分比数值(PIP)THIOLIN制剂的实例
可采用以下方法制备THIOLIN：
制剂A1
说明 ％(重量)
01 硫辛酸 40
02 亚油酸 40
03 ethylic acid 20
如何制备：在03中稀释01+02
制剂A2
说明 ％(重量)
01 硫辛酸 40
02 亚麻酸 40
03 ethylic acid 20
如何制备：在03中稀释01+02
制剂A3
说明 ％(重量)
01 硫辛酸 40
02 油酸 40
03 ethylic acid 20
如何制备：在03中稀释01+02
制剂A4
说明 ％(重量)
01 硫辛酸 20
02 油酸 40
03 亚麻酸 20
04 亚油酸 20
如何制备：混合02+03+04，并在混合物中稀释01
制剂A5
说明 ％(重量)
01 硫辛酸 40
02 亚油酸乙酯 60
如何制备：在02中稀释01
制剂A6
说明 ％(重量)
01 硫辛酸 20
02 亚油酸乙酯 60
03 油酸乙酯 10
04 亚麻酸乙酯 10
如何制备：混合02+03+04，并在混合物中稀释01
为获得对化学、物理、化学-物理、生物、生理、药理和美容作用的进一步和显著的改善，可将THIOLIN与其他化学成分(增效剂)共用，其可分别依次施用或共用。
可将增效剂直接加入含THIOLIN化合物的制剂中，或以其他药用或美容用制剂的形式应用，该其他制剂可以是内服形式的(片剂、胶囊、糖浆、注射剂等剂型)，或是可外用于皮肤和/或粘膜的形式(乳剂、单相溶液、两相溶液、散剂等)。
以下化学成分可用作增效剂：视黄醇、视黄醛、生育酚、抗坏血酸、生物素、对氨基苯甲酸、芦丁胡、β-萝卜素、硫胺素、核黄素、吡哆辛、吡哆醛、烟碱酸、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛醇、叶酸、卵磷脂、大豆磷脂例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、溶血磷脂酰胆碱、PABA胡莫柳酯、樟脑甲硫酸苯甲烃铵、二苯酮-3、苯基苯并咪唑磺酸、丁基甲氧基苯甲酰甲烷、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、亚苄基樟脑磺酸、氯双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、聚丙烯酰氨基甲基亚苄基、PEG-25 PABA、水杨酸辛酯、二甲基PABA辛酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、二苯酮-4、3-亚苄基樟脑、4-甲基亚苄基樟脑、水杨酸异丙基苄酯、辛基-triazonesia、α-羟基酸和β-羟基酸，单羧酸和二羧酸，例如乙醇酸、乳酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、酒石酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、苹果酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、水杨酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、柠檬酸，这些成分可单用或共用，包括其相应的盐、酯和酰胺，以及相应的D-L-DL形式，以上组分可以百分比0.001-50％(重量)、优选0.05-15％(重量)与THIOLIN共用。
将THIOLIN任选地与增效共用在美容应用方面也是创新性的，如：可采用具有防老化作用的活性成分，它们旨在改善皮肤美观性和防止皮肤老化现象、抗皱、滋润、用于调理皮肤过度色素沉着、雀斑、其他黑色素沉积现象、sideremia导致的皮肤色斑、皮脂溢的美容护理、易于产生痤疮的皮脂溢皮肤的美容护理、秃发的美容护理、蜂窝组织炎的美容护理；并且可将THIOLIN任选地与增效共用于药用领域，以防止和治疗某些病理性症状，如：特应性(athopic)皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、剥脱性皮炎、停滞性皮炎、神经性皮炎、痤疮、红斑痤疮、瘢痕性脱发、希波克拉底氏脱发、女性脱发(femalealopecia)、药物毒性脱发、aerate脱发、假性毛囊炎、牛皮癣、扁平红苔癣、鱼鳞癣、干皮病、角化病、褥疮、营养不良性溃疡、钝痛、血管瘤、haemangioma、毛细管扩张肉芽瘤、脂溢性角化病、纤维组织细胞瘤、硬斑病，治疗肥大性瘢痕、烧伤瘢痕、毛细管扩张，改善循环和微循环、瘀血、血管淤滞(vascular stagnation)、红斑狼疮、伤口瘢痕、因氧化作用导致的疾病、动脉压过高等。
THIOLIN化合物可任选地与上述适用的增效剂共用于外用制剂如油包水型乳剂、水包油型乳剂、单相溶液、两相假性溶液、单相凝胶、两相凝胶、无水软膏、散剂等中，其中采用适用的载体或赋形剂，或用于内服制剂如片剂、胶囊、糖浆、注射剂、栓剂中。
采用以下制剂实施例进一步说明本发明的组合物。
除非特别指出，其中的比例均以占成品的重量百分比计。制剂实施例1：
淡化色斑用产品
成分 重量百分比
硬脂基醚-21 2.000
硬脂酸甘油酯 3.000
环甲基聚硅氧烷 1.000
PPG-15-硬脂基醚 2.000
蜂蜡 2.000
硬脂酸 1.500
葵花籽油 6.000
鲸蜡酸 1.000
石蜡油 4.000
麦草油 1.000
THIOLIN 7.500
成分(B) 重量百分比
防腐剂 适量
香精 适量
水 适量
如何制备：
将成分(A)和(B)分别加热至70℃。然后将成分(B)加入成分(A)中，共同混合得到适于局部应用的乳化体形式的均质混合物。制剂实施例2：
淡化色斑用产品组分THIOLIN                     7.500增溶剂                      适量水                          适量如何制备：采用增溶剂将THIOLIN溶于水中。制剂实施例4：
抗痤疮产品
成分 重量百分比
硬脂基醚-21 2.000
硬脂酸甘油酯 3.000
环甲基聚硅氧烷 1.000
PPG-15-硬脂基醚 2.000
蜂蜡 2.000
硬脂酸 1.500
葵花籽油 6.000
鲸蜡酸 1.000
石蜡油 4.000
麦草油 1.000
THIOLIN 7.500
成分(B) 重量百分比
防腐剂 适量
香精 适量
水 适量
如何制备：
将成分(A)和(B)分别加热至70℃。然后将成分(B)加入成分(A)中，共同混合得到适于局部应用的乳化体形式的均质混合物。制剂实施例4：
特应性皮炎用产品
成分 重量百分比
硬脂基醚-21 2.000
硬脂酸甘油酯 3.000
环甲基聚硅氧烷 1.000
PPG-15-硬脂基醚 2.000
蜂蜡 2.000
硬脂酸 1.500
葵花籽油 6.000
鲸蜡酸 1.000
石蜡油 4.000
麦草油 1.000
THIOLIN 7.500
成分(B) 重量百分比
防腐剂 适量
香精 适量
水 适量
如何制备：
将成分(A)和(B)分别加热至70℃。然后将成分(B)加入成分(A)中，共同混合得到适于局部应用的乳化体形式的均质混合物。

Claims (11)

1.一种活性组分，其特征在于其中含有：作为活性成分硫辛酸，以及至少一种选自亚油酸、亚麻酸、油酸的聚烯醇脂肪酸。
2.权利要求1的活性组分，其中包含0.5-90％(重量)、优选5-50％(重量)的硫辛酸，剩余的百分比由至少一种选自亚油酸、亚麻酸和油酸的脂肪酸与溶剂、增溶剂和稀释剂构成或仅由该至少一种脂肪酸构成。
3.权利要求1和2的活性组分中的任一种，其中硫辛酸包括其还原成二氢硫辛酸的形式、右旋和左旋形式、外消旋混合物和相应的盐、酯和酰胺，聚烯醇脂肪酸包括相应的顺式和反式，盐，酯和酰胺。
4.一种药用、食用和美容用组合物，其中含有权利要求1的活性组分，其与至少一种选自以下的成分共用：视黄醇、视黄醛、生育酚、抗坏血酸、生物素、对氨基苯甲酸、芦丁胡、β-萝卜素、硫胺素、核黄素、吡哆辛、吡哆醛、烟碱酸、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛醇、叶酸、卵磷脂、大豆磷脂例如如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、溶血磷脂酰胆碱、PABA胡莫柳酯、樟脑甲硫酸苯甲烃铵、二苯酮-3、苯基苯并咪唑磺酸、丁基甲氧基苯甲酰甲烷、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、亚苄基樟脑磺酸、氯双苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸辛酯、聚丙烯酰氨基甲基亚苄基、PEG-25 PABA、水杨酸辛酯、二甲基PABA辛酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、二苯酮-4、3-亚苄基樟脑、4-甲基亚苄基樟脑、水杨酸异丙基苄酯、辛基-triazonesia、α-羟基酸和β-羟基酸，单羧酸和二羧酸，例如乙醇酸、乳酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、酒石酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、苹果酸(右旋和左旋形式，以及消旋混合物形式)、水杨酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、柠檬酸，这些成分可单用或共用，包括其相应的盐、酯和酰胺，以及相应的D-L-DL形式。
5.权利要求4的组合物，其中活性组分的用量为0.1-90％(重量)，优选3-50％(重量)，增效剂的用量为0.01-50％(重量)、优选0.05-15％(重量)。
6.权利要求4的组合物的药用用途，其可用于治疗与氧化作用有关的疾病的退化形式。
7.权利要求6的组合物的药用用途，其可用于治疗：特应性皮炎、脂溢性皮炎、钱币状皮炎、剥脱性皮炎、停滞性皮炎、神经性皮炎、痤疮、红斑痤疮、瘢痕性脱发、希波克拉底氏脱发、女性脱发、药物毒性脱发、aerate脱发、假性毛囊炎、牛皮癣、扁平红苔癣、鱼鳞癣、干皮病、角化病、褥疮、营养不良性溃疡、钝痛、血管瘤、haemangioma、毛细管扩张肉芽瘤、脂溢性角化病、纤维组织细胞瘤、硬斑病，治疗肥大性瘢痕、烧伤瘢痕、毛细管扩张，改善循环和微循环、瘀血、血管淤滞、红斑狼疮、硬皮病、伤口结瘢、瘢痕疙瘩、组织不定形成分的变性形式、静脉淤滞、动脉淤滞、风湿性关节炎、骨关节炎、关节病、硬皮病、氧自由基型中毒等。
8.权利要求4的组合物的美容用途，其可用于护理和预防皮肤过度色素沉着。
9.权利要求7的组合物的美容用途，其可用于滋润、抗老化、抗皱、爽肤、抗蜂窝组织炎、秃发的美容护理、面部发红的美容护理、治疗毛细管扩张、couperose、化学性脱皮，以及用于营养作用。
10.权利要求4的组合物的食用用途，其可用于刺激身体代谢从而具有减肥作用。
11.权利要求4的组合物的食用用途，其作用是抑制自由基引发的氧化。
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