CN1374132A - 羟基磷灰石与脂质体的核－壳式纳米复合粒子的制备方法 - Google Patents

羟基磷灰石与脂质体的核－壳式纳米复合粒子的制备方法 Download PDF

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Abstract

羟基磷灰石与脂质体的核－壳式纳米复合粒子的制备方法属于生物医学工程领域。本发明以脂质体内水相为微反应器,以无机化合物为原料,仿生合成具有核－壳式显微结构特点的羟基磷灰石与脂质体的核－壳式纳米复合粒子,并可在复合粒子中装载药物,在复合粒子表面接上具有特异生物功能的化合物以对复合粒子进行表面修饰。本发明具有实质性特点和显著进步,脂质体是一种具有很好应用前景的药物载体,可以改变药物的体内分布特性,而且脂质体膜具有很好的生物相容性,可以通过多种反应机理在体内发生特异性作用,本发明提供的脂质体包埋的羟基磷灰石将会更有效地应用于癌症治疗、药物输送和骨缺损的修复之中。

Description

羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法
技术领域：本发明涉及的是一种纳米复合粒子的制备方法，特别是一种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，属于生物医学工程领域。
背景技术：羟基磷灰石是人和动物骨骼和牙齿中的重要无机成分，是近年来生物材料领域中研究的热点。人工合成的羟基磷灰石是一种理想的骨替换材料，并可以作为生物色谱柱以及作为药物尤其是抗癌药物的载体。当前，更有人提出，羟基磷灰在纳米尺度时对多种癌细胞具有毒杀作用，而且这种奇特功效需要羟基磷灰石具备一定的尺度效应。然而，纳米粒子很不稳定，很容易聚集沉降，而且羟基磷灰石为难溶于水和有机溶剂的无机化合物，若将真正发展纳米羟基磷灰石在医药上的应用，需将纳米技术与生物学知识进行融合，目前常用的制备方法并不完全适合生物医药上应用的要求。经文献检索，尚未发现有与本发明主题相同报道，尤其是对于它的抗癌作用、机理以及给药方法方面的研究还很不充分。
发明内容：本发明针对现有技术的不足，提供一种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，制备一种形貌可控和粒度单分散的稳定的羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子，使纳米复合粒子能更好地应用于肿瘤治疗和骨缺损的修复之中。本发明以脂质体内水相为微反应器，以无机化合物为反应原料，根据生物矿化原理仿生合成具有核-壳式显微结构特点的羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子，并在核-壳式纳米复合粒子表面接上具有特异生物功能的化合物以对复合粒子进行表面修饰。
以脂质体内水相为纳米反应器，合成具有核-壳式显微结构特点的纳米复合粒子，以脂质材料为脂质体膜材自组装成脂质体，以无机化合物为原料合成无机纳米粒子即羟基磷灰石，以脂质体为壳体，以合成的羟基磷灰石纳米粒子为核，形成具有核-壳式显微结构特点的纳米复合粒子。
本发明制备方法为：先制备包埋待反应的一种或多种离子的脂质体混悬液，除去脂质体外未被包埋的待反应的离子，然后加入待反应的另一种或几种离子溶液，调整反应条件，拌以搅拌，即获得羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子。
将包埋待反应的离子的脂质体混悬液进行冷冻融溶，冷冻的温度范围为0℃～-180℃，融溶的温度范围为0℃～100℃，冷冻融溶次数为0～20次，然后除去脂质体外未被包埋的待反应的离子，再加入待反应的另一种或几种离子溶液，拌以搅拌，即获得羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子。
制备羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的pH范围为0～14，温度范围为0℃-100℃，羟基磷灰石中的Ca与P的摩尔比范围为0.5～3，羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子中，钙元素与脂类材料的摩尔比范围为0.001～50000，该纳米复合粒子是以混悬液状态存在，混悬液的连续相为去离子水或蒸馏水或0.9％的生理盐水或缓冲液。
合成羟基磷灰石纳米粒子的无机化合物原料是指：CaHPO4、CaCl2、Ca(NO3)2、Ca3(PO4)2、CaO、Ca4P2O9、NaOH、KOH、NH3·H2O、NH4OH，所说的脂质体为粒度为5纳米到100微米之间的纳米脂质体、亚微米脂质体和微米脂质体。
复合粒子的脂质膜(壳)的构成为磷脂分子、lysolipid分、糖脂(glycolipid)分子、甾醇(sterol)分子、阳离子脂质分子、去垢剂(detergent)分子以及双亲性聚合物等，及其任意组合。
本发明所说的纳米复合粒子是一组装物，其结构为：纳米复合粒子的核是合成的羟基磷灰石纳米粒子，壳体是脂质体，并可以以脂质体膜为基底进行功能性修饰。
在核-壳式复合粒子中还可以装载药物及其他活性物质，药物可在羟基磷灰石合成之前、之中或之后加入。
对核-壳式纳米复合粒子进行表面修饰是指在脂质体制备过程中加入修饰材料，或合成反应结束后加入修饰材料，在核-壳式纳米复合粒子表面进行功能性修饰，修饰方法包括物理吸附和化学反应。
复合粒子表面修饰的功能分子为亲水性聚合物，疏水性聚合物，配体，抗体，细胞因子，多肽，核酸等，及其任意组合，分子量为50-50000 Dalton.它们与表面分子的作用为物理作用，生物作用，或化学键连，表面的修饰度为0-99％摩尔比。
在脂质体膜材成膜时加入表面修饰的功能性分子，或者在已形成了核壳式纳米复合粒子混悬液之后，向该混悬液中加入表面修饰的功能性分子，所说的功能性分子为生物相容性分子，亲水性聚合物分子，结合特异性分子，溶膜性分子等，及其任意组合。
所述的羟基磷灰石-脂质体复合粒子具有稳定、单分散的粒度分布，能够通过特异性结合组合成特定的超粒子结构，具有分子识别功能，靶向作用目标，能够被细胞吞噬，并促进细胞质输运。
本发明仿生合成羟基磷灰石纳米粒子，其过程包括超分子的预组织、界面分子识别和有机基质调制等过程。本发明中，脂质膜材首先在水中自组装成超分子有序体即脂质体，这为无机纳米粒子的合成提供了一种纳米反应器环境。在脂质体形成的同时，磷脂的头部基团以配位键或静电引力识别了溶液中待反应的离子，然后加入待反应的其它离子，使其与脂质体内部离子发生反应。
羟基磷灰石纳米粒子表面包被一层脂质体双分子层膜，对纳米粒子间因高表面活性引起的缔合力起到减弱和屏蔽作用，同时由于脂质体双分子层膜的空间位阻作用，使合成的纳米粒子难以聚集，从而能够获得稳定的纳米粒子，实现了从合成纳米粒子到纳米粒子的表面包覆一步完成的新方案。在合成的核-壳式纳米复合粒子表面再用有特异生物功能的化合物进行修饰，以达到生物学上应用的需要。
本发明具有实质性特点和显著进步，脂质体是一种具有很好应用前景的药物载体，可以改变药物的体内分布特性，以及细胞质输送特性，而且脂质体膜具有很好的生物相容性，可以通过多种反应机理在体内发生特异性作用，在很多疾病尤其在癌症治疗中具有十分明显的优势。
具体实施方式：结合本发明的内容以下提供三个实施例：
实施例1：将精确称取的500mg大豆卵磷脂溶于盛有氯仿的圆底烧瓶中，常温减压下旋转蒸发挥净氯仿成薄膜，然后加入用NH3·H2O调至pH＝10的50mL的浓度为0.5moL·L-1Ca(NO3)2水溶液，浸泡，并将膜洗下成乳白色混悬液。将该脂质体混悬液缓慢流过钠型阳离子交换柱，再在氮气保护下用高压乳匀机对混悬液反复乳匀直至混悬液接近澄清透明。然后依次用φ0.65μm、φ0.4μm、φ0.2μm和φ0.1μm的微孔滤膜挤压，滤液再一次缓慢流过阳离子交换柱，所得脂质体混悬液收集于试管中并保存于2℃的冰箱中备用。
取包埋Ca2+的脂质体混悬液2mL，其中1mL用去离子水稀释100倍，另1mL用4％的Triton X-100水溶液稀释至100倍并超声分散，以使脂质体溶解，释放出其中的Ca2+，然后用ICP分别检测这两种溶液中Ca2+的浓度，获得脂质体外水相和整个脂质体混悬液中的Ca2+浓度。
将包埋Ca2+的脂质体混悬液置于三角烧瓶中，根据测定的Ca2+浓度向其中滴加用NH3·H2O调至pH＝10的(NH4)2HPO4水溶液，使Ca/P＝1.60(mol/mol)，磁力搅拌，滴完后继续搅拌30min，得到羟基磷灰石-脂质体的核-壳式纳米复合粒子混悬液。
实施例2：将精确称取的500mg大豆卵磷脂加入盛有氯仿的圆底烧瓶中，待溶解后，常温减压下旋转蒸发挥尽氯仿成薄膜，然后加入pH＝2并且Ca与P的摩尔比为5∶3的Ca(NO3)2与(NH4)2HPO4的混合水溶液，浸泡，并将膜洗下成乳白色混悬液，将该混悬液缓慢流过阳离子交换柱，以除去脂质体外水相中的Ca2+。然后在氮气保护下用高压乳匀机对混悬液反复乳匀直至混悬液透明，再分别用φ0.4μm、φ0.2μm和φ0.1μm的微孔滤膜过滤，滤液再一次缓慢流过阳离子交换柱，即得包埋Ca2+和HPO4 2-的脂质体混悬液。向包埋Ca2+和HPO4 3-的脂质体混悬液中滴加NH3·H2O，直至混悬液的pH＝10.30，室温下磁力搅拌，即得到羟基磷灰石-脂质体的核-壳式纳米复合粒子混悬液。
实施例3：按实施例1或实施例2制备好羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子混悬液，然后加入DSPE-PEG，搅拌。即得表面被DSPE-PEG修饰的羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子混悬液。
或者在脂质体膜材成膜时加入DSPE-PEG，即将精确称取的500mg大豆卵磷脂和适量DSPE-PEG溶于盛有氯仿的圆底烧瓶中，常温减压下旋转蒸发挥净氯仿成薄膜，再加入Ca(NO3)2水溶液(实施例1)或Ca(NO3)2与(NH4)2HPO4的混合水溶液(实施例2)，然后分别按实施例1或实施例2制备羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子混悬液。

Claims (9)

1、一种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征在于以脂质体内水相为微反应器，以无机化合物为反应原料，根据生物矿化原理仿生合成具有核-壳式显微结构特点的羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子，并在核-壳式纳米复合粒子表面接上具有特异生物功能的化合物以对复合粒子进行表面修饰。
2、根据权利要求1所述的这种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征是制备方法具体为：先制备包埋待反应的一种或多种离子的脂质体混悬液，除去脂质体外未被包埋的待反应的离子，然后加入待反应的另一种或几种离子溶液，调整反应条件，拌以搅拌，即获得羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子；
或先制备包埋待反应的一种或多种离子的脂质体混悬液，将包埋待反应的离子的脂质体混悬液进行冷冻融溶，冷冻的温度范围为0℃～-180℃，融溶的温度范围为0℃～100℃，冷冻融溶次数为0～20次，然后除去脂质体外未被包埋的待反应的离子，再加入待反应的另一种或几种离子溶液，拌以搅拌，即获得羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子；
制备羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的pH范围为0～14，温度范围为0℃-100℃，羟基磷灰石中的Ca与P的摩尔比范围为0.5～3，羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子中，钙元素与脂类材料的摩尔比范围为0.001～50000，该纳米复合粒子是以混悬液状态存在，混悬液的连续相为去离子水或蒸馏水或0.9％的生理盐水或缓冲液。
3、根据权利要求1所述的这种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征是合成羟基磷灰石纳米粒子的无机化合物原料是指：CaHPO4、CaCl2、Ca(NO3)2、Ca3(PO4)2、CaO、Ca4P2O9、NaOH、KOH、NH3·H2O、NH4OH，所说的脂质体为粒度为5纳米到100微米之间的纳米脂质体、亚微米脂质体和微米脂质体。
4、根据权利要求1所述的这种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征是复合粒子的脂质膜(壳)的构成为磷脂分子、lysolipid分子、糖脂(glycolipid)分子、甾醇(sterol)分子、阳离子脂质分子、去垢剂(detergent)分子以及双亲性聚合物等，及其任意组合。
5、根据权利要求1所述这种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征是在复合粒子中可包接一种或多种药物或其它生物活性物质，包接形式包括包埋在脂质体内水相之中、或在羟基磷灰石之中、或镶嵌在脂质体膜中、或与脂质体外表面结合。
6、根据权利要求1所述的这种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征是对核-壳式纳米复合粒子进行表面修饰是指在脂质体制备过程中加入修饰材料，或合成反应结束后加入修饰材料，在核-壳式纳米复合粒子表面进行功能性修饰，修饰方法包括物理吸附和化学反应。
7、根据权利要求1所述的这种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征是复合粒子表面修饰的功能分子为亲水性聚合物，疏水性聚合物，配体，抗体，细胞因子，多肽，核酸等，及其任意组合，分子量为50-50000Dalton.它们与表面分子的作用为物理作用，生物作用，或化学键连，表面的修饰度为0-99％摩尔比。
8、根据权利要求1所述的这种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征是在脂质体膜材成膜时加入表面修饰的功能性分子，或者在已形成了核壳式纳米复合粒子混悬液之后，向该混悬液中加入表面修饰的功能性分子，所说的功能性分子为生物相容性分子，亲水性聚合物分子，结合特异性分子，溶膜性分子等，及其任意组合。
9、根据权利要求1所述的这种羟基磷灰石与脂质体的核-壳式纳米复合粒子的制备方法，其特征是本发明仿生合成羟基磷灰石纳米粒子，其过程包括超分子的预组织、界面分子识别和有机基质调制等过程。
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