CN101340898A - 多层发色结构 - Google Patents

多层发色结构 Download PDF

Info

Publication number
CN101340898A
CN101340898A CNA2006800480125A CN200680048012A CN101340898A CN 101340898 A CN101340898 A CN 101340898A CN A2006800480125 A CNA2006800480125 A CN A2006800480125A CN 200680048012 A CN200680048012 A CN 200680048012A CN 101340898 A CN101340898 A CN 101340898A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chromonic
color development
guest compound
nanoparticles
materials
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800480125A
Other languages
English (en)
Inventor
萨纳特·莫汉蒂
哈桑·萨霍阿尼
克里斯汀·E·莫兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN101340898A publication Critical patent/CN101340898A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2991—Coated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

制备多层发色结构的方法包括如下步骤：(a)制备第一水性混合物，该第一水性混合物包含(i)第一水溶性聚合物连续相和(ii)包含发色材料的第一不连续发色相，以形成发色纳米粒子；(b)将所得的发色纳米粒子与多价阳离子盐非共价交联；(c)在包含发色材料的组合物中分散所得的交联发色纳米粒子以形成发色纳米粒子分散体；和(d)制备第二水性混合物，该第二水性混合物包含(i)包含发色纳米粒子分散体的第二不连续发色相和(ii)第二水溶性聚合物连续相，以包封所述发色纳米粒子；其中至少所述第一不连续发色相和所述第二不连续发色相中的一种还包含客体化合物。

Description

多层发色结构
技术领域
本发明涉及可用于例如包封和受控释放的多层发色结构，并且在另一方面涉及制造该结构的方法。
背景技术
物质或材料的包封和受控释放可通过许多方法实现。通常，聚合物涂层可用于包封物质或用于与物质形成混合物。另一种常见方法采用宏观结构，所述结构具有能够释放物质的开口或膜。已发现包封和受控释放具有广泛的用途，但是尤其可用于受控释放药物递送的领域。
PCT专利公开WO 2005/012488描述了在发色基质中包封客体分子(例如药物)以使得该分子能被随后释放。该发色基质可使药物免受某些环境状况的作用，然后在其它环境条件下可控地释放药物。
发明内容
简而言之，本发明提供了一种制造多层发色结构的方法。所述方法包括如下步骤：(a)制备第一水性混合物，该第一水性混合物包含(i)第一水溶性聚合物连续相和(ii)包含发色材料的第一不连续发色相，以形成发色纳米粒子；(b)将所得的发色纳米粒子与多价阳离子盐非共价交联；(c)在包含发色材料的组合物中分散所得的交联发色纳米粒子以形成发色纳米粒子分散体和(d)制备第二水性混合物，该第二水性混合物包含(i)包含发色纳米粒子分散体的第二不连续发色相和(ii)第二水溶性聚合物连续相，以包封发色纳米粒子。第一不连续发色相和第二不连续发色相中的至少一种还包含客体化合物。
如本文所用，“纳米粒子”是指小于约1,000纳米的粒子。
如本文所用，“发色材料”(或“发色化合物”)是指大的多环分子，其通常通过存在被多种亲水性基团包围的疏水性核来表征(参见，例如，Attwood，T.K.和Lydon，J.E.的“Molec.Crystals Liq.Crystals”108，349(1984))。所述疏水性核可包含芳环和/或非芳性环。当在溶液中时，这些发色材料趋于聚集形成向列排序，其通过长程有序来表征。
如本文所用，“分散体”是指分散或悬浮在液体连续相中的固体发色纳米级微粒，其在使用期间，例如几分钟、几小时、或几天内，不会发生分离。
在另一方面，本发明提供了多层发色结构(例如，在一种或多种类洋葱型的发色壳层中包封的发色纳米粒子)。
本发明提供了例如包含发色纳米粒子的多层发色结构，该发色纳米粒子被包封在发色材料的壳层中，其中至少发色纳米粒子和发色材料壳层中的一种包含客体化合物。
图1(a)、1(b)和1(c)示出本发明多层发色结构的实施例。多层发色结构包含包封在发色材料外壳层14中的发色粒子10。在图1(a)中，客体化合物“A”12包含于发色粒子10中。在图1(b)中，客体化合物“A”12包含于发色材料外壳层14中。在图1(c)中，客体化合物“A”12包含于发色粒子10中且客体化合物“B”16包含于发色材料外壳层14中。客体化合物“B”可与客体化合物“A”为相同类型或不同类型的化合物。
本发明的多层发色结构可选地包含超过一种的发色材料外壳层。例如，图2示出了本发明的一个实施例，其中发色粒子20被包封在类洋葱型的发色材料的第一外壳层24和发色材料的第二外壳层28中。如图所示，客体化合物“A”22被包含于发色材料的第一外壳层24中。
本发明也提供了包含第一发色纳米粒子和第二发色纳米粒子的多层发色结构，该第一发色纳米粒子包含第一客体化合物，该第二发色纳米粒子包含第二客体化合物，其中第一发色纳米粒子和第二发色纳米粒子均被包封在发色材料壳层中。图3，例如，示出了包含两个纳米粒子的多层发色结构。第一发色纳米粒子30包含第一客体化合物“A”32，并且第二发色纳米粒子31包含第二客体化合物“B”36。两个发色纳米粒子30，31均被包封在发色材料外壳层34中。
该多层发色结构可用于许多应用中。它们尤其可用于客体化合物(例如药物)的包封和受控释放。药物可被包封在发色纳米粒子和/或一种或多种包封全部纳米粒子的发色壳层中。该发色物质可使药物免受某些环境状况的作用，然后在其它环境条件下可控地释放药物。本发明提供的多层结构提供了用于药物受控释放的增加的灵活性。
例如，当需要药物立即释放和持续释放的组合时(例如，在剂型提供初始猝然释放以快速缓解特定病症，然后进行持续递送以提供该症状的病症的延续治疗的情况时)，配制外部发色外壳层以提供快速释放，并配制发色纳米粒子以提供持续递送。与仅由在发色纳米粒子中包封提供的保护比较，该发色外壳层也可提供增加的保护以免受环境状况影响。发色外壳层与发色纳米粒子相比，例如，可提供保护以免受不同的环境状况影响，或可提供增加的保护层以免受与发色纳米粒子相同的环境状况影响。
附图说明
图1(a)、1(b)和1(c)为本发明多层发色结构的示意性剖视图。
图2为包含两个发色外壳层的本发明多层发色结构的示意性剖视图。
图3为包含两个发色纳米粒子的本发明多层发色结构的示意性剖视图。
具体实施方式
任何发色材料可用于本发明的方法和结构中。形成发色相的化合物是本领域已知的，并且包括例如黄素(例如，偶氮染料和花青染料)和二萘嵌苯(参见，例如，Kawasaki等人的“Langmuir”16，5409(2000)，或Lydon，J.的“Colloid and Interface Science”8，480(2004))。可用的发色材料的代表性实例包括单碳价有机基(organyl)二钯和单碳价有机基一钯、氨磺酰取代的铜酞菁、以及六芳基苯并菲。
优选的发色材料包括选自以下通式的一种或多种的那些：
Figure A20068004801200101
其中
每个R2独立地选自供电子基团、吸电子基团和电中性基团，并且
R3选自取代和未取代的杂芳环、以及取代和未取代的杂环，所述环通过R3环中的氮原子与三嗪基团连接。
如上所述，发色化合物为中性，但是它可以替代形式存在，诸如两性离子或质子互变异构体(例如，氢原子从一个羧基上脱离，并且与三嗪环中的一个氮原子相连的情况)。所述发色化合物还可以是盐，例如羧酸盐。
上文通用结构表示了取向，其中羧基位于和化合物三嗪主链相连的氨基的对位(化学式I)，以及其中羧基位于和三嗪主链相连的氨基的间位(化学式II)所述羧基还可以为对位和间位取向的组合(未示出)。所述取向优选为对位取向。
每个R2优选为氢，或取代或未取代的烷基。更优选地，R2独立地选自氢、未取代的烷基、羟基或卤化物官能团取代的烷基、以及含有醚、酯或磺酰基的烷基。最优选地，R2为氢。
R3可以是但不限于衍生自吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、杂氧二唑、噻二唑、吡唑、三唑、三嗪、喹啉和异喹啉的杂芳环。R3优选包括衍生自吡啶或咪唑的杂芳环。杂芳环R3的取代基可选自但不限于取代和未取代的烷基、羧基、氨基、烷氧基、硫基、氰基、酰胺、磺酰基、羟基、卤化物、全氟烷基、芳基、醚和酯基。优选地，R3的取代基选自烷基、磺酰基、羧基、卤化物、全氟烷基、芳基、醚，以及羟基、磺酰基、羧基、卤化物、全氟烷基、芳基或醚取代的烷基。当R3为取代的吡啶时，所述取代基优选位于4位。当R3为取代的咪唑时，所述取代基优选位于3位。
R3的代表性实例包括下面所示的4-(二甲基氨基)吡啶鎓-1-基、3-甲基咪唑鎓-1-基、4-(吡咯烷-1-基)吡啶鎓-1-基、4-异丙基吡啶鎓-1-基、4-[(2-羟乙基)甲基氨基]吡啶鎓-1-基、4-(3-羟丙基)吡啶鎓-1-基、4-甲基吡啶鎓-1-基、喹啉鎓-1-基、4-叔丁基吡啶鎓-1-基、和4-(2-磺乙基)吡啶鎓-1-基。
Figure A20068004801200121
R3还可由以下通用结构表示：
Figure A20068004801200122
其中R4为氢、或取代或未取代的烷基。更优选地，R4选自由氢、未取代的烷基，以及羟基、醚、酯、磺酸酯或卤化物官能团取代的烷基。最优选地，R4选自丙磺酸、甲基和油基。
R3还可选自杂环，例如吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
优选用于本发明方法中的发色化合物可由下列化学式中的一种表示：
Figure A20068004801200131
其中X-为抗衡离子。X-优选选自：HSO4 -、Cl-、CH3COO-、和CF3COO-。
化学式III描述了为其两性离子形式的化合物。因此，咪唑氮携带正电荷，并且一个羧基官能团携带负电荷(COO-)。
所述化合物还可以其它互变异构形式存在，诸如其中两个羧基官能团均携带负电荷，并且其中三嗪基团中的一个氮原子和咪唑基团上的氮携带正电荷。
如美国专利No.5,948,487(Sahouani等人)中所述，由化学式I表示的三嗪衍生物可被配制成水溶液。上文化学式I中所示的三嗪分子的典型合成路线涉及两步工艺。用4-氨基苯甲酸处理氰尿酰氯，以获得4-{[4-(4-羧基苯胺基)-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯甲酸。用取代或未取代的含氮杂环处理此中间体。杂环中的氮原子取代三嗪上的氯原子，以形成相应的氯化物盐。两性离子衍生物，例如上文化学式III中所示那些，可如下制备：将所述氯化物盐溶解于氢氧化铵中，使其向下通过阴离子交换柱以用氢氧根离子置换氯离子，然后移除溶剂。可供选择的结构，诸如上文化学式II中所示那些，可通过使用3-氨基苯甲酸而不是4-氨基苯甲酸来获得。
当溶解于水溶液(优选碱性水溶液)中时，发色材料能够形成发色相或组分。发色相或组分是本领域中熟知的(参见，例如，Handbookof Liquid Crystals，第2B卷第XVIII章“Chromonics”，John Lydon，第981-1007页，1998)，并且可由平多环芳族分子叠层构成。所述分子构成了由亲水性基团围绕的疏水性核。所述叠层可采取多种形态，但是通常通过趋于形成由叠层产生的柱来表征。所形成的有序分子叠层随着浓度的增加而生长。
优选将所述发色材料放置于含有一种或多种pH调节化合物和任选含有表面活性剂的水溶液中。加入pH调节化合物化合物，可使所述发色材料能够更易溶于水溶液中。适宜的pH调节化合物包括任何已知的碱，例如氢氧化铵或各种胺。可将表面活性剂加入水溶液中，例如，以促进药物向发色纳米粒子的发色基质中的结合。如本文所用，“发色基质”是指聚集形成向列排序的发色材料。
适宜的表面活性剂包括离子和非离子表面活性剂(优选非离子)。也可加入可选的添加剂，诸如粘度调节剂(例如聚乙二醇)和/或粘结剂(例如，低分子量水解淀粉)。
通常，所述发色材料可在低于约40℃(更通常在室温下)的温度下溶解于水溶液中，并且通过加入碱被中和至pH 6至8。然后将中和的发色材料与水溶性聚合物溶液混合。然而，本领域的技术人员将认识到，所得纳米粒子的几何形状和大小可在一些程度上通过改变温度来控制。
包含发色材料的水性组合物可与包含水溶性聚合物的连续相混合以形成第一水性混合物。
所述水溶性聚合物优选具有小于约20,000的分子量。可用的水溶性聚合物包括例如乙烯醇聚合物、天冬氨酸聚合物、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酰胺聚合物、乙烯基吡咯烷酮聚合物、聚(烯化氧)、乙烯基甲基醚聚合物、磺化聚酯、络合碳水化合物、瓜耳胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、松胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、琼脂、藻酸盐、红藻胶、果胶、纤维素和纤维素衍生物、淀粉和改性淀粉、以及它们的组合。共聚物，例如嵌段或无规共聚物也是可用的。优选的水溶性聚合物包括例如纤维质、淀粉(包括改性的淀粉，诸如膦酸化或磺化淀粉)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(乙烯乙二醇)-共-(丙二醇)、以及它们的混合物。
具体的水溶性聚合物可以改变影响纳米粒子的形状。在大多数情况下，获得球形纳米粒子。在另一个实施例中，由于使用改性的淀粉，可获得针状(类似于针的)金属纳米粒子。纳米粒子的纵横比典型地在1∶4至1∶10的范围内，并具有为约300纳米至约10微米的主要尺寸。在本发明的又一个实施例中，可获得椭球形或环形。
第一水性混合物中每种组分的相对浓度将随所得纳米粒子的期望大小以及它们的预期应用而变化。然而一般来讲，所述发色材料加入到水溶性聚合物溶液中的量将足以使得所述发色相是不连续的，而所述水溶性聚合物相是连续的。通常选择水溶性聚合物和发色材料的量可使以干重为基准，所述比率为至少约5∶1且小于约99∶1，并且优选为3∶1至15∶1。一般来讲，所述水溶性聚合物包含约15重量％至约25重量％的所述水性混合物。一般来讲，所述发色材料的浓度为约0.25重量％至约7重量％的第一水性混合物。
可选地，可加入增加表面张力或促进涂布的表面活性剂和其它添加剂(例如，短链醇诸如乙醇)。
从第一水性混合物中形成的发色纳米粒子由多价阳离子非共价交联。该交联使得纳米粒子不溶于水。非共价是指交联不涉及永久形成的共价(或化学)键。也就是说，交联不由致使形成较大新分子的化学反应产生，而是由阳离子与主体分子的静电和/或配位缔合产生，所述缔合足够强以能够不经历化学反应而将它们结合在一起。这些交互作用通常是离子性的，并且可由主体分子上的形式负电荷与多价阳离子的形式正电荷交互作用而产生。由于所述多价阳离子具有至少两个正电荷，因此其能够与两个或更多个发色分子形成离子键。也就是说，在两个或更多个发色分子间形成交联。优选二价和/或三价阳离子。更优选大多数多价阳离子为二价。适宜的阳离子包括任何二价或三价阳离子，尤其优选钡、钙、镁、锌、铝和铁离子。
一般来讲，在形成包含水溶性聚合物连续相和发色材料不连续相的分散体之后，发色材料被交连。通常，将所述分散体加入到含过量多价阳离子盐的溶液中。
非共价交联后，所述纳米粒子表面可由表面改性剂改性，以使得所述粒子更加亲水、疏水、生物相容或具有更大的生物活性。所述表面基团在粒子表面上的含量足以形成表面改性的发色纳米粒子，所述粒子随后能够分散于连续相中而不会聚集。优选在发色纳米粒子表面上含有足量的表面基团以形成单层，优选连续单层。一般来讲，首先将交联的发色纳米粒子从水溶性聚合物分散体中分离出来，然后再悬浮于表面改性剂溶液中。
表面改性基团可衍生自表面改性剂。表面改性剂可示意性地由化学式A-B表示，其中A基团能够与发色纳米粒子表面连接，而B基团为赋予所期望亲水性、疏水性或生物相容性的增容基团。可选择增容基团，以使得粒子相对极性增强、相对极性减弱、或相对非极性。
适宜的表面改性剂类别包括碳、硫和磷的有机含氧酸，例如，烷基羧酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐和烷基膦酸盐、配醣膦酸酯、以及它们的组合。也可使用以商品名TweensTM和SpansTM获得的表面改性剂。
具有羧酸官能团的极性表面改性剂的代表性实例包括酸或盐形式的具有化学结构CH3O(CH2CH2O)nCH2COOH(n＝2至50)的聚(乙烯乙二醇)一羧酸，和具有化学结构CH3OCH2CH2OCH2COOH的2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸。
具有羧酸官能团的非极性表面改性剂的代表性实例包括酸或盐形式的辛酸、十二酸和油酸。对于包含烯属不饱和度的羧酸诸如油酸而言，碳-碳双键可以Z或E立体异构体形式存在，或者为它们的混合物。
适宜的含磷酸的实例包括以酸或盐形式的烷基膦酸，包括例如辛基膦酸、癸基膦酸、十二烷基膦酸、十八烷基膦酸、油基膦酸和具有化学结构CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2PO3H2(n＝2至50)的聚(乙二醇)一膦酸。对于包含烯属不饱和度的膦酸诸如油基膦酸而言，碳-碳双键可以Z或E立体异构体形式存在，或者为它们的混合物。
适宜的含磷酸的其它实例还包括烷基磷酸酯，诸如磷酸一酯和二酯，包括例如磷酸辛酯、磷酸十二烷酯、磷酸油酯、磷酸二油酯、磷酸油基甲酯、和具有化学结构CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2OPO3H2(n＝2-50)的聚(乙烯乙二醇)一磷酸。
在一些改性形式中，表面改性剂A-B中的B基团还可包含额外的特定官能团，以进一步调节发色纳米粒子的亲水性、疏水性或生物相容性。适宜的官能团包括但不限于羟基、羰基、酯、酰胺、醚、氨基和季铵官能团。
其它适宜的表面改性剂为聚合物特性的表面活性剂。
果需要生物相容性，则该发色纳米粒子可用配醣膦酸酯例如膦酸的葡糖苷、甘露糖苷和半乳糖苷来表面改性。
在一些实施例中，第一水性组合物可与贵金属盐溶液混合以形成金属发色纳米粒子。随后，可使该混合物与多价阳离子盐接触以非共价交联发色材料，并掺入贵金属盐。
优选的贵金属盐包括银盐(例如，硝酸银、乙酸银等)、金盐(例如硫代苹果酸钠金、氯化金等)、铂盐(例如硝酸铂、氯化铂等)、以及它们的混合物。也可使用其它过度金属。具体地讲，可使用一价过渡金属阳离子的盐。
可还原金属盐以形成元素性贵金属纳米粒子的悬浮液，该元素性贵金属纳米粒子包含在交联的发色纳米粒子中。这可通过本领域熟知的还原方法实现。例如，通过使用还原剂(例如，三(二甲基氨基)硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化铵)、电子束(电子束)处理、或紫外(UV)光来实施还原。
该金属纳米粒子可用作，例如，标签。它们可用于众多应用中，诸如医学影像、光学开关装置、光学通讯系统、红外光检测器、红外隐形装置、化学传感器、无源太阳辐射积聚或偏转装置等。
从第一水性混合物中形成的交联发色纳米粒子可分散于包含发色材料的组合物中。然后可制备包含分散体和水溶性聚合物连续相的第二水性混合物。
上述的任何发色材料可用于包含发色材料的组合物中。在包含发色材料的组合物中使用的发色材料可以和在第一水性混合物中使用的发色材料为相同的发色材料或不同的发色材料。例如，在一些应用中，使用在低pH条件下具有不同吸收性或不同稳定性的两种不同发色材料是有利的。
如上描述的任何水溶性聚合物可用于第二水性混合物的水溶性聚合物连续相中。在第二水性混合物中使用的水溶性聚合物可以和在第一水性混合物中使用的水溶性聚合物为相同的水溶性聚合物或不同的水溶性聚合物。
除了组分的浓度将改变以外，可使用与所述的制备第一水性混合物基本相同的工序制备第二水性混合物。
对于第二水性混合物，该发色材料可溶解于水溶液中。一般来讲，将该发色材料加至溶液中以获得浓度在约0.1重量％至约30重量％(优选约2重量％至约20重量％)范围内的溶液。可将交联的发色纳米粒子分散于包含发色材料的水溶液中。然后可将该分散体与第二水溶性聚合物连续相混合以配制第二水性混合物。通常选择水溶性聚合物和发色材料的量，以使得以干重为基准，所述比率为至少约1∶1且小于约10∶1。
可选地，如上所述可使用pH调节化合物、表面活性剂和/或贵金属盐。
发色纳米粒子将被包封在第二不连续发色相的发色材料中。围绕发色纳米粒子的发色材料的“外壳”或层的厚度将典型地为约几分子厚(例如，单层)至约200纳米。
可选地，该发色外壳层可由多价阳离子非共价交联。一般来讲，在第二水分散体形成后该发色材料为交联的。通常，将所述分散体加入到含过量多价阳离子盐的溶液中。
在非共价交联之后，该第二不连续发色相可与表面改性剂接触，如上所述，使得围绕发色纳米粒子的发色材料外壳层更加亲水、疏水、生物相容或具有更大的生物活性。
如果需要一种或多种的发色材料附加外壳层，可重复上述工序。
本发明可用于一种或多种客体化合物的包封和受控释放。本发明提供了包封在一种或多种发色材料壳层中的发色纳米粒子。客体化合物可被包封在发色纳米粒子和/或发色壳层中。当客体化合物在发色纳米粒子和发色外壳层两者中包封时，它们可为相同的客体化合物或相异的客体化合物。多于一种类型的客体化合物也可被包封在发色纳米粒子和/或发色壳层中。此外，包含不同客体化合物的发色纳米粒子可被包封在发色壳层中(即，包含第一包封客体化合物的发色纳米粒子和包含第二包封客体化合物的发色纳米粒子可被包含于同样的发色外壳中)。
例如，由于客体分子在水不溶性发色纳米粒子或发色壳层中被包封，则可阻止一般溶于水的客体分子被溶于水中。同样，该发色纳米粒子或发色外壳层可有效地分离客体分子，该客体分子在酸存在下不稳定。因此，当它们被包封在纳米粒子或壳层中时不会降解。该发色纳米粒子或外壳层还可用于分离反应物以阻止它们反应。
可用的客体化合物的实例包括染料、化妆试剂、芳香剂、调味剂和生物活性化合物，诸如药物、除草剂、杀虫剂、信息激素，和抗微生物剂(例如抗菌剂、杀真菌剂等等)。本文中的生物活性化合物定义为旨在用于疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防，或旨在用于影响生物活体结构或功能的化合物。旨在对生物体具有治疗功效的药物(即药物活性成分)为尤其有用的客体化合物。作为另外一种选择，除草剂和杀虫剂是旨在对生物活体诸如植物或害虫具有不利功效的生物活性化合物实例。虽然任何类型的药物均可用于本发明，但是尤其适宜的药物包括当配制成固体剂型时较不稳定的那些，受胃的低pH环境不利影响的那些，受胃肠道中酶作用不利影响的那些，以及适于经由持续或受控释放供给患者的那些。
发色外壳层和发色纳米粒子将选择性地保护药物免受某些环境状况的作用，然后在其它环境条件下可控地释放药物。例如，当向动物给药时，发色材料在胃的酸性环境中是稳定的，而在进入肠的非酸性环境时溶解，即pH变化的结果。发色材料也可保护药物免于酶的降解。
本发明还可用于有效地分离粒子中的药物分子，以避免组合剂型中不同药物间的不宜交互作用(例如化学反应)、单独药物组分的不宜变化(例如奥斯特瓦尔德熟化或粒子增长，晶形的变化)、和/或药物与一种或多种赋形剂间的不宜交互作用。例如，通过在发色纳米粒子中包封两种药物，或在发色纳米粒子中包封一种药物并在发色壳层中包封另一种药物，本发明允许将两种在彼此存在时通常为不稳定的药物(或化学反应物)配制在稳定剂型中。
通过将客体化合物加入至发色材料的第一水溶液中，客体化合物可被包含或加入发色纳米粒子中。作为另外一种选择，在与发色材料或多价阳离子溶液混合之前，客体化合物可被分散或溶解在另一种赋形剂或媒介物，诸如油或推进剂中。纳米粒子可通过例如过滤、喷雾、或其它方法来收集，并且干燥以除去含水载体。
在引入发色材料之前，客体化合物，例如药物，可被溶解于含水性分散剂的溶液中。适宜的分散剂包括烷基磷酸盐、膦酸盐、磺酸盐、硫酸盐或羧酸盐，包括长链饱和脂肪酸或醇以及单或多不饱和脂肪酸或醇。油基膦酸是适宜分散剂的实例。虽然不受任何具体理论的束缚，但是据认为，所述分散剂有助于分散客体化合物以使得它被更好地包封。
在引入发色材料之前，可将一种碱性化合物加入至客体化合物溶液中。作为另外一种选择，在客体化合物与发色材料溶液混合之前，可将碱性化合物加入到发色材料溶液中。适宜碱性化合物的实例包括乙醇胺、氢氧化纳或氢氧化锂、或胺(诸如一胺、二胺、三胺、或多胺)。虽然不受理论的束缚，但是据认为，碱性化合物有助于溶解主体化合物，尤其是当主体化合物为三嗪化合物时，诸如上文化学式I和II所描述的那些。
虽然可制备大粒子(例如，直径大约为若干毫米)，但是本发明粒子的质量中值直径尺寸通常小于1000纳米，通常小于500纳米，并且在一些情况下小于100纳米。在某些实例中，期望粒子具有大于1μm的尺寸。具体地讲，这些粒度适用于口腔递送由于某些酶的存在而在肠中不稳定的药物。上述药物的实例包括蛋白、肽、抗体，以及其它对主体的酶作用尤其敏感的生物分子。在上述情况下，这些小粒子可被直接吸收到肠壁中，以使得粒子在通过肠道屏障后基本溶解，以致最大程度地降低了与肠内环境作用的敏感药物的量。
通过将客体化合物加入至发色材料的第二水溶液，或者如果该不连续发色相为非共价交联的，通过在沉淀前将客体化合物加入多价阳离子溶液，客体化合物可被包含或加入至发色壳层中。如上所述，在发色材料或多价阳离子溶液混合之前，可将客体化合物分散或溶解在另一种赋形剂或媒介物，诸如油或推进剂中。
该发色纳米粒子和发色外壳层可溶解于一价阳离子或其它非离子化合物诸如表面活性剂的水溶液中。代表性的一价阳离子包括钠和钾。需要溶解发色纳米粒子和发色外壳层的一价阳离子浓度将取决于纳米粒子和壳层中发色分子的类型和数量。因此，可选择用于纳米粒子和外壳层的不同发色材料，使得它们在不同的浓度下溶解。然而，一般来讲，由于完全溶解，一价阳离子的摩尔数量至少应等于基质中羧基的摩尔数量。如此，每个羧基至少有一个一价阳离子缔合。
通过调整用于交联的多价阳离子的类型和数量，可调整在发色纳米粒子或发色壳层中溶解的速率。需要在最外的发色壳层中快速释放客体化合物的情况下，连续发色相不可为被交联的。
虽然二价阳离子将足够交联该发色纳米粒子和发色外壳层，但是更高化合价的阳离子将会提供附加的交联并导致更慢的溶解速率。除了化合价以外，溶解速率还取决于具体的阳离子类型。因此，可选择用于纳米粒子和外壳层的不同化合价和/或阳离子类型，使得它们在不同的浓度速率下溶解。例如，与强配位二价阳离子诸如钙或锌相比，弱配位二价阳离子诸如镁通常将致使溶解更快，所述配位的二价阳离子具有能够与自由电子对形成配位键的空电子轨道。
可将不同的阳离子类型混合，以获得非整数的平均阳离子化合价。具体地讲，二价和三价阳离子的混合物通常导致比其中所有阳离子均为二价的更慢的溶解速率。在一个方面，所有的客体化合物将随时间而被释放，但是在某些应用中，期望仅使得部分客体化合物被释放。例如，可调节发色材料和多价阳离子的类型或量，以使得被释放的客体化合物总量变化取决于它们被放置的环境。在一个实施例中，发色纳米粒子(或发色外壳层)将不溶于酸性溶液，从而保护酸敏感的客体化合物免于降解。在另一个实施例中，慢性纳米粒子(或发色外壳层)将不溶于包含一价阳离子的酸性溶液，从而保护酸敏感的客体化合物免于降解。
在客体化合物为药物的特定情况下，所期望的两种普通类型的常见释放特征形式是立即释放或持续释放。使用立即释放，通常期望大部分药物在小于约4小时、通常小于约1小时、通常小于约30分钟、以及在一些情况下小于约10分钟的期间内释放。在某些情况下，期望药物释放几乎是瞬时的，也就是说在大约几秒内发生。使用持续(或可控)释放，通常期望大部分药物在大于或等于约4小时的期间内释放。在例如各种可植入应用中，可能需要一个月或更长的周期。口服持续释放剂型通常在约4小时至约14天，有时约12小时至约7天的期间内，释放大部分药物。在一个方面，期望在约24至约48小时的期间内，释放大部分药物。
例如在剂型提供初始猝然释放以快速缓解特定病症，随后持续释放以提供病症的延续治疗的情况时，立即释放和持续释放的组合也是期望的。在这种情况下，可配制发色外壳层以提供快速释放，和配制发色纳米粒子以提供持续释放。
在一些情况下，可理想地具有脉动式或多峰式的药物释放，以使得释放速率随时间变化，例如增加或降低，以匹配生物体生理节奏的节律。同样，可理想地提供药物延迟释放，以使得在便利时进行剂型给药，诸如在即将睡觉之前，却又可阻止药物释放，直至稍后其更为有效的时期，诸如即将醒来之前。一种实现脉动式、多峰式或延迟释放特征的方法是：混合两种或更多种具有不同药物释放特征的纳米粒子。作为另外一种选择，该粒子和发色外壳层可被形成具有不同药物释放特征。
本发明尤其可用于包封在口服剂量递送中使用的药物。代表性口服剂型包括固体剂型，诸如片剂和胶囊，但是还可包括其它口服给药的剂型，诸如液态悬浮液和糖浆。当向动物给药时，本发明的发色外壳层和/或发色纳米粒子在胃的酸性环境中是稳定的，而在进入肠的非酸性环境时溶解。当所述发色外壳层和/或纳米粒子在酸性溶液中稳定时，所述粒子通常可稳定的时段超过1小时，有时超过12小时，并且当存在于pH小于7.0(例如小于约5.0)，并且在某些情况下小于约3.0的酸性环境中时，可甚至稳定超过24小时。
实例
以下的实例对本发明的目的和优点作了更进一步的说明，但这些实例中列举的特定物质和用量以及其它条件和细节不应当理解为对本发明不适当的限制。
发色混合物的制备
将在纯化水中的包含化学式IV发色化合物(30重量％)的混合物，在烧瓶中磁力搅拌大约45分钟以制备白色糊剂。将新制的氢氧化钠溶液(在纯化水中50重量％)逐滴加入至含白色糊剂的烧瓶中，直至其外观变为乳脂状液体结晶溶液。通过控制氢氧化钠溶液的添加，再添加过程中，将该混合物的PH值保持在为或小于7.5。按需要使用所得的乳脂状液体结晶溶液。
荧光牛血清白蛋白溶液(fBSA)的制备
将纯化水(5ml)加入至荧光异硫氰酸酯共轭白蛋白(fBSA，250m)中，然后磁力搅拌15分钟以制备50mg fBSA/ml溶液。按需要使用该溶液。
胰岛素溶液的制备
将人工胰岛素(300mg)添加至纯化水(3ml)中并磁力搅拌以制备混浊的白色溶液。在磁力搅拌下将盐酸(1N)逐滴加入，直至溶液变清。将油膦酸(10滴，1％的纯化水溶液)加入至该溶液中，至其稍微混浊。当保证溶液的pH值保持在低于8时，将氢氧化钠的纯化水溶液(5重量％)缓慢逐滴加入并磁力搅拌至该胰岛素溶液变清。然后按需要使用该胰岛素溶液。
包含fBSA(发色混合物-fBSA)的发色混合物的制备
通过将fBSA(3ml)与发色混合物(10ml)混合15分钟制备所述溶液以提供含约23％发色混合物和50mg fBSA/g化学式IV发色化合物的发色混合物-fBSA(13ml)溶液。按需要使用该溶液。
包含胰岛素(发色混合物-胰岛素)的发色混合物的制备
通过将胰岛素溶液(3ml)与发色混合物(10ml)混合15分钟制备所述溶液以提供含约23％发色混合物和100mg胰岛素/g化学式IV发色化合物的发色混合物-胰岛素(13ml)溶液。按需要使用该溶液。
磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)的制备
通过使用磁力搅拌器将储备溶液A(200ml)与储备溶液B(60ml)混合15分钟，并按需要使用储备溶液B将pH值调节至7.5以制备所述溶液。储备溶液A包含磷酸氢二钠(1g)和氯化钠(1.7g)的纯化水(200ml)溶液。储备溶液B包含磷酸氢二钠(0.56g)和氯化钠(1.7g)的纯化水(200ml)溶液。
人工胃液(SGF)的制备
将氯化钠(2.0g)溶解在盐酸(7.0ml；37％)中并用纯化水稀释以制备1000ml的SGF溶液。
人工肠液(SIF)的制备
向磷酸二氢钾(6.8g)的纯化水(250ml)溶液中加入氢氧化钠(77ml；0.2N)和附加的水(500ml)，然后混合15分钟。然后用氢氧化钠(0.2N)或盐酸(0.2N)调节所得溶液的pH值为6.8±0.1。然后用水稀释所述溶液以提供1000ml的SIF溶液。
实例1
通过在室温下搅拌30分钟，将部分发色混合物-fBSA分散在含羟丙基甲基纤维素的溶液(HPMC，在纯化水中为25％；按重量计发色混合物与HMPC溶液的比率为1∶20)中。
然后将所述乳液(0.6g)加入至含氯化钙和氯化锌(各5％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。当在光学显微镜下观察和用动态光散射技术测量时，所得发绿色荧光的残余物的样品表明其包含在500nm范围内的粒子。
然后将部分残余物(0.6g)分散在发色混合物(1g)的纯化水(1ml)溶液中。然后通过超声处理30秒将所述混合物混合，随后再搅拌20分钟。通过在室温下搅拌30分钟，将所述溶液分散在HPMC(25％的纯化水溶液；按重量计发色混合物与HMPC溶液的比率为1∶5)中。然后将所述乳液(0.6g)加入至含氯化钙和氯化锌(各5％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。当在光学显微镜下观察和用动态光散射技术测量时，所得的残余物样品不显示由fBSA所显示的黄色荧光，这表明其包含在1.2至1.5μm范围内的粒子。此外，在任何留下的洗涤溶液中不会检测到fBSA，如缺乏黄色荧光所示。
实例2
通过用胰蛋白酶(5％的纯化水溶液)稀释发色混合物制备20％的发色混合物样品。然后通过在室温下搅拌30分钟，将样品分散在含羟丙基甲基纤维素的溶液(HPMC，25％的纯化水溶液；按重量计发色混合物与HMPC溶液的比率为1∶15)中。
然后将所述乳液(0.5g)加入至含氯化钙和氯化锌(各5％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。当在光学显微镜下观察和用动态光散射技术测量时，所得发蓝色荧光的残余物的样品表明其包含在700nm范围内的粒子。在上清液或洗涤溶液中无足够量的胰蛋白酶被检测到，如在加入苯甲酰精氨酰萘酰胺(BANA，2重量％)后缺乏黄色所示。
然后将经洗涤步骤后的分离的残余样品(0.6g)加入至BANA(2％)的发色混合物(2ml)溶液中，并将该内容物再混合10分钟。当在光学显微镜下观察时所得的乳液粒子发蓝色荧光并且没有观察到黄色。
然后通过在室温下搅拌30分钟，将具有蓝色荧光粒子的发色混合物分散在HPMC(25％的纯化水溶液；按重量计发色混合物与HMPC溶液的比率为1∶4)中。然后将所述乳液(0.5g)加入至含氯化钙和氯化锌(各5％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。使用动态光散射技术测量方法表明其含大于2.5μm的粒子。
将含大于2.5μm粒子的留下的残余物在磷酸盐缓冲盐水溶液(10ml；PBS)中放置20小时。通过如实例1所述的离心法分离残余物，并使用动态光散射技术测量方法表明其含大于在900nm范围内的粒子。上层清液保持澄清。当该残余物在PBS中保持48小时后，残余物中粒子的尺寸显示为约400nm且PBS溶液已经变黄，这表明在PBS溶液中存在胰蛋白酶。
实例3
通过在室温下搅拌30分钟，将部分发色混合物-fBSA分散在含淀粉(10％的纯化水溶液；按重量计发色混合物与淀粉溶液的比率为1∶10)的溶液中。
然后将所述乳液(0.5g)加入至含氯化钙和氯化锌(各5％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。当在光学显微镜下观察和用动态光散射技术测量时，所得发绿色荧光的残余物的样品表明其包含在300nm范围内的粒子。
将经洗涤步骤后分离的残余样品(0.6g)加入至1ml发色混合物和1ml纯化水中，并且通过超声处理30秒然后再搅拌30分钟将该内容物混合。当在光学显微镜下观察时所得的残余样品发蓝色荧光。
然后通过在室温下搅拌30分钟，将具有剩余样品的发色混合物分散在HPMC(25％的纯化水溶液；按重量计发色混合物与HMPC溶液的比率为1∶5)中。然后将所述乳液(0.6g)加入至含氯化钙和氯化锌(各5％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。当在光学显微镜下观察和用动态光散射技术测量时，所得残余物的样品不发蓝色荧光，这表明其包含大于1μm的粒子。相关的上层清液和洗涤溶液保持澄清。
比较例1
通过在室温下搅拌30分钟，将部分发色混合物-胰岛素分散在含羟丙基甲基纤维素的溶液(HPMC，25％的纯化水溶液；按重量计发色混合物与HMPC溶液的比率为1∶20)中。
然后将所述乳液(0.6g)加入至含氯化钙和氯化锌(各5重量％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。当在光学显微镜下观察和用动态光散射技术测量时，所得发蓝色荧光的残余物的样品表明其包含在500nm范围内的粒子。
比较例2
通过在室温下搅拌30分钟，将部分发色混合物-胰岛素分散在含羟丙基甲基纤维素的溶液(HPMC，25％的纯化水溶液；按重量计发色混合物与HMPC溶液的比率为1∶20)中。
然后将所述乳液(0.6g)加入至含氯化锌(10％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。当在光学显微镜下观察和用动态光散射技术测量时，所得发蓝色荧光的残余物的样品表明其包含在500nm范围内的粒子。
实例4
将比较例2中的部分所得残余物(0.6g)分散在纯化水(1ml)的发色混合物(1g)中。然后通过超声处理30秒将所述混合物混合，随后再搅拌20分钟。然后通过在室温下搅拌20分钟，将样品加入至HPMC中(25％的纯化水溶液；按重量计发色混合物与HMPC溶液的比率为1∶5)中。然后将所述乳液(0.6g)加入至含氯化钙和氯化锌(各5％)的水溶液(10mL)中。在室温下将所述溶液摇动30分钟并在3500rpm下离心20分钟。然后除去所得的上清液。将留下的残余物用纯化水(10ml)洗涤并再在3500rpm下离心20分钟。使用动态光散射技术测量方法，可表明其包含在1.2至1.5μm范围内的粒子。
比较例1至2和实例4的模拟测试
将包含从实例4，5，和6中所得样品的胰岛素(各0.5g)放至如所述制备的人工胃液以及人工肠液中，并允许缓慢晃动一个小时。然后将该流体样品离心，且用包含柱ProntoSIL C-18(150mm×2.0mm3μm
Figure A20068004801200301
)的HPLC(可得自Palo Alto，CA的Agilent Technologies的Agilent 1100 HPLC)进行一定量胰岛素的上清液分析。洗脱液为水(含有0.1％三氟乙酸)和乙腈(含有0.1％三氟乙酸)，其在20％乙腈(含0.1％三氟乙酸)并在10分钟内跃升至50％的梯度条件下流动。使用在210nm和280nm的UV检测。结果如表1所示。
表1
Figure A20068004801200311
在不偏离本发明的范围和精神的前提下，对本发明的各种改进和改变对于本领域技术人员将是显而易见的。应该理解，本发明不限于以上提供的示例性实施例和实例，上述实例和实施例仅以举例的方式提出，而且本发明的范围仅受以下所附的权利要求书的限制。

Claims (27)

1.一种制备多层发色结构的方法，包括：
(a)制备第一水性混合物，其包含(i)第一水溶性聚合物连续相和(ii)第一不连续发色相，所述第一不连续发色相包含发色材料，以形成发色纳米粒子；
(b)使所得的发色纳米粒子与多价阳离子盐非共价交联；
(c)在含发色材料的组合物中分散所得的交联发色纳米粒子以形成发色纳米粒子分散体；和
(d)制备第二水性混合物，其包含(i)含有所述发色纳米粒子分散体的第二不连续发色相和(ii)第二水溶性聚合物连续相，以包封所述发色纳米粒子；
其中所述第一不连续发色相和所述第二不连续发色相中的至少一种还包含客体化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述客体化合物为生物活性化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述生物活性化合物选自由药物、除草剂、杀虫剂、信息激素和抗微生物剂组成的组。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述生物活性化合物为药物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一不连续发色相和所述第二不连续发色相各自包含独立选择的客体化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一不连续发色相客体化合物与所述第二不连续发色相客体化合物反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其中至少一种所述客体化合物为生物活性化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中至少一种所述客体化合物选自由药物、除草剂、杀虫剂、信息激素和抗微生物剂组成的组。
9.根据权利要求8所述的方法，其中至少一种所述客体化合物为药物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一不连续发色相包含客体化合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二不连续发色相包含客体化合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括非共价交联所得的包封纳米粒子。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括在包含发色材料的第二组合物中分散所得的交联包封纳米粒子以形成第二发色纳米粒子分散体；并且制备第三水性混合物，其包含：(i)第三水溶性聚合物不连续相和(ii)包含所述第二发色纳米粒子分散体的第三连续发色相。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述第三连续发色相还包含客体化合物。
15.根据权利要求1所述方法，还包括：制备第三水性混合物，其包含(i)第三水溶性聚合物连续相和(ii)第三不连续发色相，所述不连续发色相包含发色材料和第三客体化合物，以形成包含所述第三客体化合物的发色纳米粒子；
将所得的包含所述第三客体化合物的纳米粒子与多价阳离子盐非共价交联；和
在包含步骤(c)的发色材料的组合物中分散包含所述第三客体化合物的所得交联发色纳米粒子。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述多价阳离子盐中的多价阳离子选自由Ba2+、Ca2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Mg2+和Al3+组成的组。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一水性混合物的水溶性聚合物和所述第二水性混合物的水溶性聚合物独立地选自由以下物质组成的组：乙烯醇聚合物、天冬氨酸聚合物、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酰胺聚合物、乙烯基吡咯烷酮聚合物、聚(烯化氧)、乙烯基甲基醚聚合物、磺化聚酯、络合碳水化合物、瓜耳胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、松胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、琼脂、海藻酸盐、红藻胶、果胶、纤维素和纤维素衍生物、淀粉和改性淀粉、以及它们的组合。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一水性混合物的发色材料和包含所述发色材料组合物的发色材料独立地选自以下通式的一种或多种：
Figure A2006800480120004C1
其中
每个R2独立地选自供电子基团、吸电子基团和电中性基团，并且
R3选自由以下组成的组：取代和未取代的杂芳环、以及取代和未取代的杂环，所述环通过R3环中的氮原子与三嗪基团连接，
及其两性离子、质子互变异构体和盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一水性混合物的发色材料和包含所述发色材料组合物的发色材料独立地选自以下通式的一种或多种：
Figure A2006800480120005C1
其中X-为抗衡离子。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一水性组合物还包含贵金属盐。
21.根据权利要求20所述的方法，还包括还原所述贵金属盐以制备包含在所述交联的发色纳米粒子中的元素性贵金属纳米粒子的悬浮液。
22.一种多层发色结构，包括：包封在发色材料壳层中的发色纳米粒子，其中发色纳米粒子和发色纳米材料的壳层中的至少一种包含客体化合物。
23.根据权利要求22所述的多层发色结构，其中所述发色纳米粒子和所述发色材料壳层各自包含独立选择的客体化合物。
24.根据权利要求22所述的多层发色结构，其中所述发色纳米粒子包含客体化合物。
25.根据权利要求22所述的多层发色结构，其中所述发色材料壳层包含客体化合物。
26.根据权利要求22所述的多层发色结构，其中所述多层发色结构还包含发色材料的第二壳层。
27.一种多层发色结构，包含：含有第一客体化合物的第一发色纳米粒子和包含第二客体化合物的第二发色纳米粒子，其中所述第一发色纳米粒子和所述第二发色纳米粒子均被包封在发色材料的壳层中。
CNA2006800480125A 2005-12-19 2006-11-29 多层发色结构 Pending CN101340898A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/275,202 2005-12-19
US11/275,202 US7601769B2 (en) 2005-12-19 2005-12-19 Multilayered chromonic structures

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101340898A true CN101340898A (zh) 2009-01-07

Family

ID=38173950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800480125A Pending CN101340898A (zh) 2005-12-19 2006-11-29 多层发色结构

Country Status (5)

Country Link
US (2) US7601769B2 (zh)
EP (1) EP1962812A1 (zh)
JP (1) JP2009520102A (zh)
CN (1) CN101340898A (zh)
WO (1) WO2007075252A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109370615A (zh) * 2018-11-26 2019-02-22 深圳市国华光电科技有限公司 两性离子掺杂剂在制备基于动态散射模式的液晶材料中的应用

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7687115B2 (en) * 2004-11-24 2010-03-30 3M Innovative Properties Company Method for making nanostructured surfaces
US7582330B2 (en) * 2004-11-24 2009-09-01 3M Innovative Properties Counsel Method for making metallic nanostructures
US20060110540A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 3M Innovative Properties Company Method for making nanostructured surfaces
US7718716B2 (en) * 2005-10-14 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds
US7629027B2 (en) * 2005-10-14 2009-12-08 3M Innovative Properties Company Method for making chromonic nanoparticles
US20070128291A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Tokie Jeffrey H Method and Apparatus for Forming Chromonic Nanoparticles
US7807661B2 (en) 2005-12-08 2010-10-05 3M Innovative Properties Company Silver ion releasing articles and methods of manufacture
US7601769B2 (en) * 2005-12-19 2009-10-13 3M Innovative Peroperties Company Multilayered chromonic structures
US8092710B2 (en) * 2005-12-19 2012-01-10 3M Innovative Properties Company Hierarchical chromonic structures
US7824732B2 (en) * 2005-12-28 2010-11-02 3M Innovative Properties Company Encapsulated chromonic particles
US8647661B1 (en) 2010-11-05 2014-02-11 Florida A&M University Surface modified multilayered nanostructures for dermal delivery
US20170233601A1 (en) * 2014-10-15 2017-08-17 Honeywell International Inc. Anti-fog coatings and methods

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3279999D1 (en) 1981-09-30 1989-11-30 Nat Res Dev Compositions comprising encapsulated particles
US5215757A (en) * 1991-03-22 1993-06-01 The Procter & Gamble Company Encapsulated materials
US5827531A (en) * 1994-12-02 1998-10-27 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Microcapsules and methods for making
GB9703920D0 (en) 1997-02-25 1997-04-16 Univ Southampton Method of preparing a porous metal
US6248364B1 (en) 1997-04-07 2001-06-19 3M Innovative Properties Company Encapsulation process and encapsulated products
US5948487A (en) 1997-09-05 1999-09-07 3M Innovative Properties Company Anisotropic retardation layers for display devices
ES2252865T3 (es) 1997-09-26 2006-05-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composiciones bioadhesivas y metodos para la administracion topica de agentes activos.
US6214499B1 (en) 1998-09-11 2001-04-10 Eastman Kodak Company Liquid crystalline filter dyes for imaging elements
US6180295B1 (en) 1998-09-11 2001-01-30 Eastman Kodak Company Liquid crystalline filter dyes for imaging elements
US6245399B1 (en) 1998-10-14 2001-06-12 3M Innovative Properties Company Guest-host polarizers
US6538714B1 (en) 1999-10-25 2003-03-25 3M Innovative Properties Company Dual color guest-host polarizers and devices containing guest-host polarizers
US6574044B1 (en) 1999-10-25 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Polarizer constructions and display devices exhibiting unique color effects
EP1232414B1 (en) 1999-11-12 2004-02-04 3M Innovative Properties Company Liquid crystal alignment structures, method of making the same, and optical devices containing the same
WO2001037038A1 (en) 1999-11-12 2001-05-25 3M Innovative Properties Company Liquid crystal alignment structure and display devices containing same
AU7323001A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Av Topchiev Inst Petrochemical Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US6488866B1 (en) 2000-11-08 2002-12-03 3M Innovative Properties Company Liquid crystal materials and alignment structures and optical devices containing same
US6699533B2 (en) 2000-12-01 2004-03-02 3M Innovative Properties Company Stabilized liquid crystal alignment structure with pre-tilt angle and display devices containing the same
US6696113B2 (en) * 2001-03-30 2004-02-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Lyotropic liquid crystal composition
US6411354B1 (en) 2001-05-11 2002-06-25 Kent State University Bulk alignment of lyotropic chromonic liquid crystals
US6673398B2 (en) 2001-05-14 2004-01-06 Kent State University Alignment of lyotropic chromonic liquid crystals at surfaces as monolayers and multilayered stacks
US6777036B2 (en) 2001-06-06 2004-08-17 Simon Fraser University Method for the deposition of materials from mesomorphous films
US6645444B2 (en) 2001-06-29 2003-11-11 Nanospin Solutions Metal nanocrystals and synthesis thereof
US6696077B2 (en) 2001-07-26 2004-02-24 George H. Scherr Silver alginate foam compositions
FR2827767B1 (fr) * 2001-07-27 2005-08-19 Oreal Nanocapsules contenant un steroide et composition, notamment cosmetique, les comprenant
KR100489197B1 (ko) 2001-07-27 2005-05-17 주식회사 태평양 생리활성 성분을 결합한 양친성 고분자와 그 제조방법 및이를 이용한 서방성 제제
US6575044B1 (en) * 2002-05-06 2003-06-10 Murray F. Feller Transit-time flow sensor combining high resolution and wide dynamic range
RU2002114926A (ru) 2002-06-07 2003-12-10 ООО "Оптива-Технологи " Сульфопроизводные индантрона, лиотропная жидкокристаллическая система и анизотропная пленка на их основе
RU2002117253A (ru) 2002-06-28 2003-12-20 ООО "Оптива-Технологи " Сульфопроизводные 1,8-нафтоилен-1',2'-бензимидазола, лиотропная жидкокристаллическая система и анизотропная пленка на их основе
KR20050043973A (ko) 2002-09-18 2005-05-11 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 금속 및 자기 물질의 펩티드 매개 합성
CA2534042A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
SE0401358L (sv) 2004-05-26 2005-02-22 Kvaerner Pulping Tech Förfarande och anordning för rengöring av filter
US7687115B2 (en) 2004-11-24 2010-03-30 3M Innovative Properties Company Method for making nanostructured surfaces
US7247723B2 (en) 2004-11-24 2007-07-24 3M Innovative Properties Company Metallic chromonic compounds
US7582330B2 (en) 2004-11-24 2009-09-01 3M Innovative Properties Counsel Method for making metallic nanostructures
US20060110540A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 3M Innovative Properties Company Method for making nanostructured surfaces
US7629027B2 (en) * 2005-10-14 2009-12-08 3M Innovative Properties Company Method for making chromonic nanoparticles
US7718716B2 (en) * 2005-10-14 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds
US20070128291A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Tokie Jeffrey H Method and Apparatus for Forming Chromonic Nanoparticles
US7807661B2 (en) 2005-12-08 2010-10-05 3M Innovative Properties Company Silver ion releasing articles and methods of manufacture
US7601769B2 (en) 2005-12-19 2009-10-13 3M Innovative Peroperties Company Multilayered chromonic structures
US8092710B2 (en) * 2005-12-19 2012-01-10 3M Innovative Properties Company Hierarchical chromonic structures
US7824732B2 (en) 2005-12-28 2010-11-02 3M Innovative Properties Company Encapsulated chromonic particles

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109370615A (zh) * 2018-11-26 2019-02-22 深圳市国华光电科技有限公司 两性离子掺杂剂在制备基于动态散射模式的液晶材料中的应用
CN109370615B (zh) * 2018-11-26 2020-09-15 深圳市国华光电科技有限公司 两性离子掺杂剂在制备基于动态散射模式的液晶材料中的应用
US11505745B2 (en) 2018-11-26 2022-11-22 Shenzhen Guohua Optoelectronics Co., Ltd. Use of zwitterion dopant in preparation of dynamic-scattering-mode-based liquid crystal material

Also Published As

Publication number Publication date
US20070141351A1 (en) 2007-06-21
US20090324955A1 (en) 2009-12-31
WO2007075252A1 (en) 2007-07-05
US7601769B2 (en) 2009-10-13
US7993748B2 (en) 2011-08-09
JP2009520102A (ja) 2009-05-21
EP1962812A1 (en) 2008-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101340984B (zh) 分级的发色结构
CN101340898A (zh) 多层发色结构
CN101351197A (zh) 封装的发色粒子
CN101287674B (zh) 制备有色纳米粒子的方法
US20110229580A1 (en) Compositions and methods for nano-in-micro particles
US7718716B2 (en) Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds
CN104053497B (zh) 多重体：包封的微滴网络
Li et al. Sonochemical synthesis of hydrophilic drug loaded multifunctional bovine serum albumin nanocapsules
HU225069B1 (en) Coated particles, methods of making and using
Runser et al. Zwitterionic stealth dye-loaded polymer nanoparticles for intracellular imaging
CN1297318C (zh) 羟基磷灰石与脂质体的核－壳式纳米复合粒子的制备方法
Cai et al. A liposome preparation based on β-CD-LPC molecule and its application as drug-delivery system
Khopade et al. Ultrathin antibiotic walled microcapsules
CN102476037A (zh) 一种形貌可控和粒度单分散的纳米复合粒子
CN108014092A (zh) 一种磁性氧化石墨烯-鱼精蛋白/羧甲基纤维素钠复合物的制备方法及应用
CN101410325A (zh) 形成交联的发色纳米粒子的方法和设备
CN115243724A (zh) 可用于治疗癌症的经调配和/或共调配的含有TFGβ拮抗剂前药的脂质体组合物和其方法
US20130090237A1 (en) Pteredin pentanedioic derivative based nanoparticles
CN1380132A (zh) 脂质体与无机材料的核－壳式纳米复合粒子及其制备方法和应用
CN101454239A (zh) 制备有序纳米结构化层的方法
Gilevskaya et al. Preparation and properties of protamine/pectin-Ag biopolymer microcapsules containing a 2-arylaminopyrimidine derivative
WO2008091228A2 (en) Reverse phase layer-by-layer encapsulation of highly water soluble materials
Mahajan et al. A SYSTEMATIC REVIEW ON NANOCAPSULE
Jha et al. Role of Nanostructured Biomaterials in the Treatment and Diagnosis of Biological Disorder
Marques Efeito de nanopartículas com base em biopolímeros no aumento da permeabilidade de insulina através do epitélio intestinal

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090107